專利名稱：甲型、乙型肝炎聯(lián)合疫苗及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲型、乙型肝炎聯(lián)合疫苗，屬于醫(yī)學(xué)生物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的以肝臟損害為主的全身性急性或持續(xù)性傳染病，在世界各地均有流行。我國(guó)大部分地區(qū)屬于甲肝高流行區(qū)，每年疫情報(bào)告超過百萬(wàn)例，絕大多數(shù)為學(xué)齡前兒童。隨著近年來經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和衛(wèi)生條件的改善，甲肝流行出現(xiàn)了發(fā)病年齡上移，病情嚴(yán)重，病死率增加的特點(diǎn)。乙肝是世界性的公共衛(wèi)生問題，我國(guó)屬于乙肝高流行區(qū)，人群攜帶率高，有1.2億乙型肝炎表面抗原攜帶者，每年新發(fā)病人多達(dá)900萬(wàn)。疫苗的使用，有效地降低了甲、乙肝的發(fā)生率。1991，WHO將乙肝疫苗接種納入擴(kuò)大免疫計(jì)劃，對(duì)嬰兒和成人實(shí)施普遍的免疫接種。我國(guó)于1992年將乙肝疫苗的免疫接種納入國(guó)家計(jì)劃免疫項(xiàng)目，并取得了良好的效果。但隨著疫苗種類的不斷增加，嬰幼兒接種次數(shù)也隨之增多。目前的美國(guó)疫苗接種程序要求兒童從出生到16歲共接種43劑疫苗抗原，需要注射次數(shù)從1988年的8次增加到1998年的14-20次。我國(guó)兒童一歲內(nèi)需接種10劑疫苗抗原7次。兒童免疫負(fù)擔(dān)之重可想而知，不僅如此，接種疫苗也增加了交叉感染的機(jī)會(huì)，且在生產(chǎn)上增加生產(chǎn)成本及運(yùn)輸、貯存、使用等多種費(fèi)用，尤其在人口眾多的我國(guó)，醫(yī)務(wù)人員的工作量以及造成的經(jīng)濟(jì)損失都是極為罕見的。因此，有必要研制更加科學(xué)、合理、經(jīng)濟(jì)的疫苗。甲乙肝聯(lián)合疫苗具有甲、乙型肝炎雙重特異性保護(hù)性能，同時(shí)預(yù)防這兩種疾病，它符合當(dāng)今世界疫苗研究的發(fā)展方向——制備多價(jià)聯(lián)合疫苗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能同時(shí)預(yù)防甲肝與乙肝這兩種疾病的聯(lián)合疫苗，降低生產(chǎn)成本以及運(yùn)輸、貯存、使用等環(huán)節(jié)的多種費(fèi)用，減輕患者尤其是嬰幼兒的免疫負(fù)擔(dān)與痛苦，減少醫(yī)務(wù)人員的工作量，減少交叉感染的機(jī)會(huì)。
本發(fā)明通過下列技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種甲型、乙型肝炎聯(lián)合疫苗，其特征在于它由下列成分組成呂-8株HAV抗原 320～1280ELU/mlHBs抗原 5～10ug/ml氫氧化鋁 0.5～1.5mg/ml2-苯氧基乙醇 4.0～6.0mg/ml吐溫-20 0.04～0.06mg/ml甘氨酸2.0～4.0mg/ml氯化鈉0.8～0.9mg/ml。
本發(fā)明提供的甲型、乙型肝炎聯(lián)合疫苗由下列工藝方法制得A、將甲肝病毒毒種HAV呂-8株的P26代毒種經(jīng)凍融超聲后，按1∶5～50的體積比接種于人胚肺二倍體細(xì)胞(KMB17)上，在35℃培養(yǎng)12～16天收獲病毒液；B、將上述病毒液經(jīng)凍融、超聲破碎、核酸酶消化、氯仿抽提、PEG濃縮、DEAE Sepharose FF層析，用1∶4000的甲醛37℃滅活12～15天獲得甲型肝炎純化抗原；C、在上述甲肝純化抗原中加入0.5～1.0mg/ml的Al(OH)3振搖吸附1～4小時(shí)，調(diào)整離子強(qiáng)度氯化鈉含量0.8～0.9mg/ml和溶液酸堿度的pH值7.0～8.0，制成含量為640～2560EU/ml的吸附甲肝滅活抗原，待用；D、將重組酵母表達(dá)的含量為20～30ug/ml的吸附乙肝表面抗原和C步驟所得的吸附甲肝滅活抗原以及疫苗用輔料按上述配比混合后，在20～40℃振搖1～4小時(shí)，即得甲肝抗原含量為320～1280EU/ml，乙肝抗原含量為5～20ug/ml的聯(lián)合疫苗。
所述重組酵母表達(dá)抗原來自深圳康泰生物制品有限公司，菌種號(hào)為2150-2-3 PHBS56-GAP347/33。
本發(fā)明提供的聯(lián)合疫苗具有下列優(yōu)點(diǎn)1)吸附完全，理化性質(zhì)穩(wěn)定，未發(fā)生相互干擾作用。用現(xiàn)有方法在上清中未檢出甲肝抗原和乙肝表面抗原，pH值、鋁含量、游離甲醛含量穩(wěn)定。結(jié)果見表1。
2)良好的安全性。依據(jù)生物制品異常毒性試驗(yàn)規(guī)程接種小鼠和豚鼠，符合規(guī)程要求，在7天的觀察期內(nèi)，小鼠和豚鼠全部健存，到期體重增加，結(jié)果見表2、表3。甲乙肝聯(lián)合疫苗006批(HAAg 640EU/ml，HBsAg10ug/ml)接種恒河猴，以甲肝疫苗、乙肝疫苗、史克甲乙肝聯(lián)合疫苗作為對(duì)照，3天內(nèi)，所有動(dòng)物的注射局部均無(wú)腫脹、硬結(jié)，亦未見厭食、嘔吐及活動(dòng)異常等全身反應(yīng)；接種疫苗后2-32周丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)無(wú)異常升高；接種前，接種后4、8、24、28周肝臟穿刺，取活組織進(jìn)行病理檢測(cè)，無(wú)組織病理學(xué)改變，見表4。
3)良好的免疫原性。小鼠效力結(jié)果表明二者混合后，不影響其效力，達(dá)到了單價(jià)疫苗的免疫效果，達(dá)到或超過了國(guó)外甲乙肝聯(lián)合疫苗的免疫效果，結(jié)果見表5。
4)良好的穩(wěn)定性。37℃放置27天后，上清未檢出抗原，理化性質(zhì)穩(wěn)定，小鼠效力未見顯著改變。長(zhǎng)期穩(wěn)定性良好，4℃放置6、12、18、24、30月后，理化性質(zhì)穩(wěn)定，小鼠效力未見顯著改變。說明其有效期達(dá)到2年以上。結(jié)果見表6、7。
表1甲乙肝聯(lián)合疫苗理化檢測(cè)結(jié)果疫苗批號(hào)甲肝:乙肝 pH值 鋁含量游離甲醛(EU:ug)(mg/ml) (ug/ml)甲乙聯(lián)苗001 320:10 6.95 0.66 0.181甲乙聯(lián)苗002 640:10 6.93 0.76 0.184甲乙聯(lián)苗003 1280:10 6.41 0.66 0.181甲乙聯(lián)苗004 2560:10 6.57 0.86 0.189甲乙聯(lián)苗005 1280:5 6.68 0.74 0.188甲肝疫苗 640 6.76 0.70 0.190乙肝疫苗10 6.54 1.37 0.186表2 甲乙肝聯(lián)合疫苗豚鼠安全實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀察天數(shù) 體重(g)疫苗批號(hào) 甲肝:乙肝 動(dòng)物 1 2 3 4 5 6 7 注射 到期 結(jié)果(EU:ug) 號(hào) 前甲乙聯(lián)苗 640:101 - - - - - - - 242.5 248.5 健存006-1 2 - - - - - - - 275.5 284.5 健存甲乙聯(lián)苗 640:101 - - - - - - - 266.5 280.0 健存006-2 2 - - - - - - - 227.5 239.5 健存甲乙聯(lián)苗 320:101 - - - - - - - 301.0 315.0 健存007-1 2 - - - - - - - 188.5 197.5 健存甲乙聯(lián)苗 320:101 - - - - - - - 278.5 285.5 健存007-2 2 - - - - - - - 178.5 199.0 健存對(duì)照1 - - - - - - - 297.5 302.0 健存2 - - - - - - - 277.5 287.5 健存注“-”表示無(wú)異常，“+”表示異常表3甲乙肝聯(lián)合疫苗小鼠安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

注“-”表示無(wú)異常，“+”表示異常表4甲乙肝聯(lián)合疫苗恒河猴安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果疫苗 檢測(cè)項(xiàng)目時(shí)間(周)0 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32甲乙聯(lián)苗 ALT/GPT(U/L)10.5 19.0 20.8 20.0 20.3 19.024.325.316 31.529.5AST/GOT(U/L)27.3 24.5 30.3 25.0 22.3 17.526.821.023.825 21.5P.C - - - - -史克甲乙聯(lián)苗 ALT/GPT(U/L)26.0 30.0 25.5 15.3 19.3 35.521.523.033.525.823.3AST/GOT(U/L)37.0 36.0 34.8 30.8 31.3 30.532.537.330.531.024.0P.C - - -甲肝疫苗 ALT/GPT(U/L)22.0 23.5 22.0 26.0 38.0 26.039.526.019.532.013.0AST/GOT(U/L)37.0 36.5 38.5 32.5 38.0 27.530 33.524.526.532.5P.C - - - - -乙肝疫苗 ALT/GPT(U/L)15.0 24.5 14.5 18.0 20.5 15.512.014.016 21.541.0AST/GOT(U/L)30.5 25.5 28.0 30.5 32.5 27.026.528.531.534.027.5P.C - - - - -“-”表示肝組織無(wú)病理改變表5甲乙肝聯(lián)合疫苗效力實(shí)驗(yàn)結(jié)果分組 甲肝ED50乙肝ED50(EU:ug)稀釋倍數(shù) EU稀釋倍數(shù) ug甲乙聯(lián)苗(1280:10) 23.6 54.2 10.7 0.94甲乙聯(lián)苗(640:10) 18.0 35.6 18.0 0.56甲乙聯(lián)苗(320:10) 7.9 40.5 13.0 0.77甲肝疫苗(1280) 21.5 59.5甲肝疫苗(640) 14.83 43.16史克甲乙聯(lián)苗(720:20) 9.8 73.5 22.3 0.90乙肝疫苗(10) 19.3 0.52Al(OH)3對(duì)照表6甲乙聯(lián)苗37℃加速穩(wěn)定性ED50檢測(cè)結(jié)果疫苗批號(hào) 37℃放置時(shí) 甲肝ED50乙肝ED50間(天) 稀釋倍數(shù)EU 稀釋倍數(shù) ug甲乙聯(lián)苗 11 31.62 20.24 27.630.36成人裝量 15 7.9480.61 31.620.32006-1 19 31.62 20.24 45.200.2227 19.81 32.31 35.350.28甲乙聯(lián)苗 11 29.28 21.86 31.620.32兒童裝量 15 11.79 54.28 10.770.93006-2 19 ＞6456.090.1827 26.48 24.17 11.850.84表7甲乙聯(lián)苗長(zhǎng)期穩(wěn)定性ED50檢測(cè)結(jié)果疫苗批號(hào) 4℃放置時(shí)間 甲肝ED50 乙肝ED50(月) 稀釋倍數(shù) EU 稀釋倍數(shù)ug甲乙聯(lián)苗 6 50.79 12.60 45.80 0.22成人裝量 1248.33 13.24 25.08 0.40006-1 1838.31 16.71 49.17 0.202420.35 31.45 ＞64308.83 72.48 43.07 0.23甲乙聯(lián)苗 6 39.42 16.24 32 0.31兒童裝量 1230.20 21.19 12.70 0.78006-2 1820.43 31.32 19.46 0.512414.32 44.69 49.75 0.20307.89 81.12 16 0.635)因二者共同吸附于Al(OH)3上，可使接種者注射的Al(OH)3總含量減少一半，總體上減輕了接種者因鋁佐劑所致的局部反應(yīng)，增加了含鋁疫苗接種的可接受性。
6)本疫苗采用2-苯氧乙醇作為防腐劑，避免了硫柳汞對(duì)嬰兒具有的低度神經(jīng)發(fā)育毒性的潛在危險(xiǎn)性。
7)本方法制備工藝簡(jiǎn)單，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
綜上所述，本發(fā)明提供的甲乙肝聯(lián)合疫苗具有甲、乙型肝炎雙重特異性保護(hù)性能，是同時(shí)預(yù)防這甲、乙肝炎兩種疾病的聯(lián)合疫苗。接種本疫苗時(shí)，減少了接種針次，簡(jiǎn)化了免疫程序，提高了接種率，給醫(yī)務(wù)工作者和接種者都帶來了極大的方便。接種本疫苗后，二者互為佐劑，免疫原性得到增強(qiáng)，全程免疫達(dá)到或超過單價(jià)疫苗的免疫效果。本發(fā)明提供的制備方法穩(wěn)定可行，用該法制備的多批甲乙肝聯(lián)合疫苗具有良好的安全性、免疫原性和穩(wěn)定性，完全達(dá)到國(guó)家生物制品的要求。
本發(fā)明接種小鼠和恒河猴進(jìn)行免疫原性的進(jìn)一步研究，結(jié)果表明1、小鼠接種后抗體產(chǎn)生早，抗體水平高于單價(jià)疫苗。接種后2周甲乙聯(lián)苗為100％陽(yáng)轉(zhuǎn)，乙肝單價(jià)疫苗僅有60％陽(yáng)轉(zhuǎn)。聯(lián)合疫苗所誘導(dǎo)的抗體水平均高于單價(jià)對(duì)照如

圖1、2所示。
2、合疫苗接種恒河猴2周后，甲肝抗體和乙肝抗體均100％陽(yáng)轉(zhuǎn)；接種史克聯(lián)合疫苗后，第2周，甲肝抗體和乙肝抗體均只有75％陽(yáng)轉(zhuǎn)，4周后甲肝抗體100％陽(yáng)轉(zhuǎn)，6周即加強(qiáng)免疫一次后乙肝抗體聯(lián)100％陽(yáng)轉(zhuǎn)；接種甲肝疫苗后，第二周甲肝抗體未陽(yáng)轉(zhuǎn)，第4周完全陽(yáng)轉(zhuǎn)；接種乙肝疫苗后，2周陽(yáng)轉(zhuǎn)率為0，4周為50％，6周即加強(qiáng)免疫一次后完全陽(yáng)轉(zhuǎn)。聯(lián)合疫苗免疫恒河猴后所誘導(dǎo)的甲肝抗體產(chǎn)生水平與國(guó)外同種疫苗對(duì)照和甲肝對(duì)照相當(dāng)；所誘導(dǎo)的乙肝抗體水平高于單價(jià)乙肝疫苗，和國(guó)外同種疫苗對(duì)照相當(dāng)，見表8、表9。
表8恒河猴免疫后甲肝抗體產(chǎn)生情況時(shí)間抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率(％) 甲肝抗體GMT(周)甲乙 史克甲 甲肝甲乙聯(lián)苗史克甲乙聯(lián)苗 甲肝疫苗聯(lián)苗 乙聯(lián)苗 疫苗2 100 75 0 14 100 100 100 1:32.00 1:32 1:32.006 100 100 100 1:362.041:512 1:512.008 100 100 100 1:608.871:430.54 1:256.0012 100 100 100 1:256.001:304.44 1:512.0016 100 100 100 1:107.631:90.51 1:128.0020 100 100 100 1:64.00 1:64.00 1:45.2524 100 100 100 1:53.82 1:53.82 1:64.0028 100 100 100 1:1024.00 1:2896.31 1:2048.0032 100 100 100 1:1024.00 1:1448.15 1:1448.1536 100 100 100 1:512.001:861.08 1:512.00
表9恒河猴免疫后乙肝抗體產(chǎn)生情況時(shí)間 抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率(％) 乙肝抗體GMT(周) 甲乙 史克甲 乙肝疫 甲乙聯(lián)苗 史克甲乙聯(lián)乙肝疫苗聯(lián)苗 乙聯(lián)苗 苗苗2 100 75 0 14 100 75 50 1:22.63 1:1.411:6.736 100 100 100 1:724.08 1:512.00 1:215.278 100 100 100 1:430.54 1:362.04 1:107.6312100 100 100 1:608.87 1:256.00 1:430.5416100 100 100 1:128.00 1:90.51 1:256.0020100 100 100 1:128.00 1:22.63 1:181.0224100 100 100 1:107.63 1:22.63 1:128.0028100 100 100 1:1024.00 1:512.00 1:1439.5932100 100 100 1:427.99 1:181.02 1:512.0036100 100 100 1:362.04 1:128.00 1:430.具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述。
實(shí)施例1按下列工藝方法制備甲型、乙型肝炎聯(lián)合疫苗A、先將人胚肺二倍體細(xì)胞株(KMB17)種子批細(xì)胞接種轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)，至細(xì)胞長(zhǎng)成單層，再將甲肝病毒毒種HAV呂-8株的P26代工作種子批毒種經(jīng)凍融超聲后，按1∶5的體積比接種于人胚肺二倍體細(xì)胞(KMB17)上，在35℃培養(yǎng)16天收獲病毒液，其抗原滴度1∶1024，感染性滴度7.73CID50/ml；B、將上述病毒液經(jīng)凍融、超聲破碎、核酸酶消化、氯仿抽提、PEG濃縮、DEAE Sepharose FF層析，用1∶4000的甲醛37℃滅活12天獲得甲型肝炎純化抗原，其滴度為1∶512～1∶1024；C、在上述甲肝純化抗原中加入0.5mg/ml的Al(OH)3振搖吸附2小時(shí)，調(diào)整離子強(qiáng)度氯化鈉含量0.8mg/ml和溶液酸堿度的pH值7.0，制成含量為640～2560EU/ml的吸附甲肝滅活抗原，待用；D、將重組酵母表達(dá)的含量為20～30ug/ml的吸附乙肝表面抗原和C步驟所得的吸附甲肝滅活抗原以及疫苗用輔料按下列配比混合后，在20℃振搖2小時(shí)，即得甲肝抗原含量為320EU/ml，乙肝抗原含量為10ug/ml的聯(lián)合疫苗呂8株HAV抗原 320EU/mlHBs抗原 10ug/ml氫氧化鋁 0.5mg/ml2-苯氧基乙醇 4.0mg/ml吐溫-20 0.04mg/ml甘氨酸 2.0mg/ml氯化鈉 0.8mg/ml。
實(shí)施例2按下列工藝方法制備甲型、乙型肝炎聯(lián)合疫苗A、先將人胚肺二倍體細(xì)胞株(KMB17)種子批細(xì)胞接種轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)，至細(xì)胞長(zhǎng)成單層，再將甲肝病毒毒種HAV呂-8株的P26代毒種經(jīng)凍融超聲后，按1∶10的體積比接種于人胚肺二倍體細(xì)胞(KMB17)上，在35℃培養(yǎng)16天收獲病毒液，其抗原滴度1∶1024，感染性滴度7.73CID50/ml；B、將上述病毒液經(jīng)凍融、超聲破碎、核酸酶消化、氯仿抽提、PEG濃縮、DEAE Sepharose FF層析，用1∶4000的醛37℃滅活12天獲得甲型肝炎純化抗原，其滴度為1∶512～1∶1024；C、在上述甲肝純化抗原中加入1.0mg/ml的Al(OH)3振搖吸附4小時(shí)，調(diào)整離子強(qiáng)度氯化鈉含量0.85mg/ml和溶液酸堿度的pH值7.5，制成含量為640～2560EU/ml的吸附甲肝滅活抗原，待用；D、將市售的含量為20～30ug/ml的吸附乙肝表面抗原和C步驟所得的吸附甲肝滅活抗原以及疫苗用輔料按下列配比混合后，在40℃振搖4小時(shí)，即得甲肝抗原含量為1280EU/ml，乙肝抗原含量為5ug/ml的聯(lián)合疫苗呂8株HAV抗原 1280EU/mlHBs抗原 5ug/ml氫氧化鋁1.5mg/ml2-苯氧基乙醇6.0mg/ml吐溫-200.06mg/ml甘氨酸 4.0mg/ml氯化鈉 0.85mg/ml。
實(shí)施例3制備方法同實(shí)例1，按下列配比混合后，在20～40℃振搖1小時(shí)，即得甲肝抗原含量為640EU/ml，乙肝抗原含量為10ug/ml的聯(lián)合疫苗呂8株HAV抗原 640EU/mlHBs抗原 10ug/ml氫氧化鋁 1.0mg/ml2-苯氧基乙醇 5.0mg/ml吐溫-20 0.05mg/ml甘氨酸3.0mg/ml氯化鈉0.9mg/ml。
權(quán)利要求
1.一種甲型、乙型肝炎聯(lián)合疫苗，其特征在于它由下列成分組成呂-8株HAV抗原 320～1280ELU/mlHBs抗原 5～10ug/ml氫氧化鋁 0.5～1.5mg/ml2-苯氧基乙醇 4.0～6.0mg/ml吐溫-20 0.04～0.06mg/ml甘氨酸2.0～4.0mg/ml氯化鈉0.8～0.9mg/ml。
2.一種制備甲型、乙型肝炎聯(lián)合疫苗的工藝方法，其特征在于采用下列工藝步驟制得A、將甲肝病毒毒種HAV呂-8株的P26代毒種經(jīng)凍融超聲后，按1∶5～50的體積比接種于人胚肺二倍體細(xì)胞(KMB17)上，在35℃培養(yǎng)12～16天收獲病毒液；B、將上述病毒液經(jīng)凍融、超聲破碎、核酸酶消化、氯仿抽提、PEG濃縮、DEAE Sepharose FF層析，用1∶4000的甲醛37℃滅活12～15天獲得甲型肝炎純化抗原；C、在上述甲肝純化抗原中加入0.5～1.0mg/ml的Al(OH)3振搖吸附1～4小時(shí)，調(diào)整離子強(qiáng)度氯化鈉含量0.8～0.9mg/ml和溶液酸堿度的pH值7.0～8.0，制成含量為640～2560EU/ml的吸附甲肝滅活抗原，待用；D、將重組酵母表達(dá)的含量為20～30ug/ml的吸附乙肝表面抗原和C步驟所得的吸附甲肝滅活抗原以及疫苗用輔料按上述配比混合后，在20～40℃振搖1～4小時(shí)，即得甲肝抗原含量為320～1280EU/ml，乙肝抗原含量為5～20ug/ml的聯(lián)合疫苗。
全文摘要
本發(fā)明提供一種甲型、乙型肝炎聯(lián)合疫苗，它具有甲、乙型肝炎雙重特異性保護(hù)性能，是同時(shí)預(yù)防這甲、乙肝炎兩種疾病的聯(lián)合疫苗。接種本疫苗時(shí)，減少了接種針次，簡(jiǎn)化了免疫程序，提高了接種率，給醫(yī)務(wù)工作者和接種者都帶來了極大的方便。接種本疫苗后，二者互為佐劑，免疫原性得到增強(qiáng)，全程免疫達(dá)到或超過單價(jià)疫苗的免疫效果。本發(fā)明提供的制備方法穩(wěn)定可行，用該法制備的多批甲乙肝聯(lián)合疫苗具有良好的安全性、免疫原性和穩(wěn)定性，完全達(dá)到國(guó)家生物制品的要求。
文檔編號(hào)A61K39/295GK1596978SQ200410040308
公開日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2004年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者褚嘉祐, 張華遠(yuǎn), 陳統(tǒng)球, 汪恩浩, 史荔, 毛群穎, 黃小琴 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所