專利名稱：具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，除特別適用于以硝基咪唑類抗生素作為有效藥物成分的結(jié)腸定位釋藥，也可適用于含有其它有效藥物成分的結(jié)腸定位釋藥。
背景技術(shù)：
甲硝唑(Metronidazole)、替硝唑(Tinidazole)、奧硝唑(Ornidazole)、塞克硝唑(Secnidazole)等硝基咪唑類抗生素衍生物，通過分子中的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由基的形成，與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡，可具有良好的抗厭氧菌和抗原生質(zhì)(如滴蟲等)感染作用，抗菌譜較廣，已廣泛用于治療由厭氧菌、阿米巴原蟲、賈滴蟲、毛滴蟲等感染引起的各種疾病，尤其結(jié)腸炎、手術(shù)前預(yù)防感染和手術(shù)后厭氧菌的治療。常用的口服制劑有片劑、膠囊劑、顆粒劑等，規(guī)格多為0.25g。由于其易經(jīng)胃腸道吸收，服藥期間患者會(huì)出現(xiàn)胃部不適、惡心、頭痛、嗜睡等癥狀；同時(shí)在進(jìn)行結(jié)腸部位疾病治療時(shí)，由于到達(dá)結(jié)腸部位藥物量很少，導(dǎo)致治療效果不佳，且全身毒副作用較大。
在用于治療結(jié)腸部位的局部疾病，為降低甚至避免藥物因口服吸收而引起的全身毒副作用，或是為降低甚至避免藥物在胃腸道的降解，提高生物利用度，可以采用已有報(bào)道和使用的口服結(jié)腸定位釋藥技術(shù)。根據(jù)胃腸道和結(jié)腸的生理病理特征，目前的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)主要可分為三類(1)利用時(shí)滯效應(yīng)設(shè)計(jì)的釋藥系統(tǒng)口服藥物經(jīng)胃、小腸到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間約6小時(shí)，即所謂的時(shí)滯，利用適當(dāng)?shù)陌录夹g(shù)控制藥物包衣層在時(shí)滯時(shí)間范圍內(nèi)不會(huì)完全溶解，到達(dá)結(jié)腸后衣層溶解完畢，藥物開始釋放，該釋藥系統(tǒng)為時(shí)滯型釋藥系統(tǒng)。由于小腸的排空時(shí)間較為恒定，有研究報(bào)道約為(3±1)h；但由于胃的排空時(shí)間受食物、年齡、個(gè)人生理病理特征等因素影響明顯，個(gè)體差異大，因此采用時(shí)滯型釋藥系統(tǒng)需進(jìn)行個(gè)體化給藥，難以為工業(yè)化生產(chǎn)所用。
(2)利用胃腸道pH值差異設(shè)計(jì)的pH依賴釋藥系統(tǒng)根據(jù)胃腸道pH值變化的生理特征，即通常胃的pH值為0.9～1.5，小腸為6.0～6.8，結(jié)腸為6.5～7.5，采用在結(jié)腸pH環(huán)境下溶解的高分子材料經(jīng)包衣技術(shù)而成。該釋藥系統(tǒng)的結(jié)腸定位釋藥可靠性較高。如公開號(hào)為CN1364462A和CN1398587A的中國(guó)專利文獻(xiàn)分別提供了替硝唑結(jié)腸定位腸溶片和甲硝唑結(jié)腸定位緩釋制劑。但由于結(jié)腸炎，尤其潰瘍性結(jié)腸炎患者，其結(jié)腸處的pH值可能較正常時(shí)降低1-2個(gè)pH單位，因此采用pH依賴型結(jié)腸定位釋藥治療結(jié)腸炎時(shí)，其釋藥性能不穩(wěn)定，甚至可能出現(xiàn)不釋藥而導(dǎo)致治療失敗。
(3)利用結(jié)腸菌群產(chǎn)生的特異酶設(shè)計(jì)的觸發(fā)釋藥系統(tǒng)利用結(jié)腸菌群產(chǎn)生的特異偶氮還原酶、多糖酶、各種糖苷酶等，作用于包衣材料或阻滯劑，使高分子材料降解而釋放藥物。由于硝基咪唑類抗生素抗菌譜廣，一旦進(jìn)入結(jié)腸釋藥，將作用于菌群，酶產(chǎn)生減少，致使釋藥不完全。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述情況，為進(jìn)一步提高其結(jié)腸定位的可靠性，使藥物到達(dá)病灶部位迅速釋放，發(fā)揮治療作用，以提高療效、減小毒副作用，本發(fā)明將提供一種綜合利用時(shí)滯效應(yīng)和胃腸道pH值差異的結(jié)腸定位釋藥型藥物。
本發(fā)明所說結(jié)腸定位釋藥型藥物中的有效藥物成分，除特別適用于上述的包括甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑在內(nèi)的硝基咪唑類衍生物抗生素外，也適用于其他或還含有其他類型有效藥物成分的結(jié)腸定位釋藥型藥物。
本發(fā)明具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，是以有效藥物成分與藥物中允許接受的輔助成分共同組成藥芯，其外包覆有由親水凝膠或吸水膨脹型高分子材料中的至少一種構(gòu)成的內(nèi)包衣層，最外層包覆有腸溶型高分子材料的外包衣層。
在上述的具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物中，所說藥芯中使用的藥物中允許接受的輔助成分至少包含有崩解劑和填充劑，其他輔助性成分還可以有粘合劑、潤(rùn)滑劑等。例如其中的崩解劑可以為羥丙基的摩爾取代度(molar substitution，MS)為0.2-0.4的低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、干淀粉、微晶纖維素中的至少一種；其中以低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉為優(yōu)選。崩解劑的量一般可以為藥芯重量的1％～15％，優(yōu)選為4％～8％。
所說的填充劑可以為乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、糖粉、部分預(yù)膠化淀粉、聚乙二醇、磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種；其中可優(yōu)選乳糖、微晶纖維素、部分預(yù)膠化淀粉和淀粉等。填充劑的用量一般可為藥物藥芯量的10％～80％，優(yōu)選25％～50％。
還可以使用的其他輔助成分中，所說的粘合劑可以為淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、糖漿、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素等中的至少一種；其中可優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。粘合劑用量的一般濃度可為5％～10％，優(yōu)選為5％。
所說的潤(rùn)滑劑可以為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油(如氫化花生油、氫化棉子油、氫化椰子油等)、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠等中的至少一種；其中可優(yōu)選硬脂酸鎂。潤(rùn)滑劑的用量一般可以為藥芯重量的0.1％～3％，優(yōu)選為0.3％～1.0％。
在上述具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物中，所說的內(nèi)包衣層親水凝膠或吸水膨脹型高分子材料，可以采用目前已有報(bào)道和使用的甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、天然或合成橡膠、多糖及如殼聚糖．海藻酸鹽等其衍生物中的至少一種；其中可優(yōu)選羥丙甲纖維素、卡波普。該包衣層成分的用量可控制在包衣液總量的1.0％-50.0％，其中優(yōu)選為2％-20％。
所說的最外層腸溶型高分子材料包衣層，可以選用如甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚體類成分、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HMCP)、琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)中的至少一種。其中所說的甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚體類成分可以包括如甲基丙烯酸/丙烯酸丁酯(35/65)共聚物(商品名聚丙烯酸樹脂I號(hào))、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(50/50)共聚物(商品名聚丙烯酸樹脂II號(hào))、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(35/65)共聚物(商品名聚丙烯酸樹脂III號(hào))、Rohm公司Eudragit藥用樹脂系列的如Eudragit L、Eudragit S等中的至少一種，其中可優(yōu)選甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚體(I號(hào)、II號(hào)丙烯酸樹脂)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP)、琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)。腸溶型高分子材料的用量一般可為包衣液總重量的1.0％-50.0％，其中優(yōu)選為2％-20％。
此外，在上述的包衣層材料中，還可以按常規(guī)方式使用包括主要用于內(nèi)包衣層的致孔劑、以及主要在外層腸溶包衣層中使用的增塑劑、潤(rùn)滑劑、遮光劑等在內(nèi)的其他輔料成分。例如，所說的致孔劑可以為包括蔗糖、山梨醇、甘露糖醇的多糖類成分，包括明膠等聚合氨基酸類成分、聚乙烯醇類、聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、包括羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素等水溶性成膜材料在內(nèi)的水溶性成膜材料中的至少一種。其中可優(yōu)選聚乙二醇類和/或水溶性成膜材料。致孔劑的用量一般可為包衣液重量的0％-30％，優(yōu)選為0％-10％。對(duì)聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等類成分一般情況下無需有過多的限制性要求。
所說的增塑劑一般可以選擇甘油、丙二醇、聚乙二醇類、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯、乙?；蹤此崛阴ァ⒁阴；蹤此崛□ァ⑷视痛姿狨?、蓖麻油等成分中的至少一種。其中可優(yōu)選鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇類、枸櫞酸三乙酯等。增塑劑的用量一般可為包衣液總重量的0％-30％，其中優(yōu)選為0％-20％。
所說的潤(rùn)滑劑可以為常用的滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠等成分中的至少一種。可優(yōu)選滑石粉、硬脂酸鎂等。潤(rùn)滑劑的用量一般可為包衣液總重量的0％-30％，優(yōu)選為0％-20％。
所說的遮光劑可采用最為常用二氧化鈦(鈦白粉)，用量一般可為包衣液總重量的2％-30％，優(yōu)選為2.5％-15％。
制備包衣所用的溶媒可以按常規(guī)方式，選擇如水、乙醇、丙酮、異丙醇、醋酸乙酯等常用溶媒中的至少一種，其中可優(yōu)選乙醇-水混合溶液。包衣制備工藝可采用包括噴霧包衣、鍋包衣、各種自動(dòng)化包衣、或壓制包衣等常規(guī)方式。
本發(fā)明的上述具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，由以有效藥物成分與藥物中允許接受的輔助成分共同組成藥芯、包覆于其外的由親水凝膠或吸水膨脹型高分子材料中的至少一種構(gòu)成的內(nèi)包衣層、以及包覆于最外層的腸溶型高分子材料的外包衣層所組成。由前述的定位釋藥機(jī)理和過程可知，根據(jù)所希望的釋藥部位，可以適當(dāng)調(diào)整本發(fā)明上述藥物中的包衣層厚度，以達(dá)到滿意和最佳的釋藥效果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，其中以采用使所說的內(nèi)包衣層的重量為藥芯重量的2.0％～50.0％，優(yōu)選可以為2％～25％；和/或最外包衣層的重量為藥芯重量的1.0％～50.0％，優(yōu)選可以為2％～25％時(shí)，能具有最為理想的結(jié)腸定位快速釋藥功能。
本發(fā)明的上述藥物，是根據(jù)綜合利用時(shí)滯效應(yīng)和胃腸道pH值的差異而設(shè)計(jì)的。其結(jié)腸定位釋藥物系統(tǒng)的獨(dú)特性在于，先將如硝基咪唑類抗生素等有效藥物成分與適當(dāng)?shù)妮o料成分制備成在結(jié)腸介質(zhì)中可快速釋藥的如片芯(素片)、丸芯、顆粒、膠囊等藥芯，再選擇親水凝膠或吸水膨脹型成膜高分子材料或二者混合組成的包衣膜，以確保藥物到達(dá)作用部位釋放；繼之再采用腸溶成膜高分子材料進(jìn)行包衣，以確保藥物在胃中不釋藥。該藥物經(jīng)口服后，在胃內(nèi)pH環(huán)境下不會(huì)崩解和釋藥；在進(jìn)入小腸在腸道pH環(huán)境下，腸溶衣膜逐漸溶解，通過調(diào)節(jié)親水凝膠層或膨脹材料形成的膨脹層的厚度，使凝膠層在小腸段能始終包裹片芯(素片)、丸芯、顆粒、膠囊，使藥物不在小腸釋放；進(jìn)入結(jié)腸后，凝膠層溶蝕完畢，片芯(素片)、丸芯、顆?；蚰z囊中藥物快速釋放，濃集于結(jié)腸部位發(fā)揮作用，以提高治療效果，并降低如硝基咪唑類抗生素等可對(duì)胃產(chǎn)生的刺激性和/或全身的毒副作用，避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。與單一pH依賴型結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)相比，該系統(tǒng)結(jié)腸定位或靶向性更高，可選擇的包衣材料更多，適用性更廣。對(duì)本發(fā)明上述結(jié)腸定位釋藥藥物的體外釋放度測(cè)定的試驗(yàn)結(jié)果顯示，在0.1mol/L鹽酸溶液中不崩解、不釋藥；在pH6.0磷酸鹽緩沖液中2～4小時(shí)外層腸溶衣膜逐漸溶解，中層吸水形成凝膠層，不釋藥；之后在1小時(shí)內(nèi)釋藥完全。
本發(fā)明的上述結(jié)腸定位釋藥物可以適用的劑型包括有常用的片劑、小片、小丸、顆粒、軟膠囊和硬膠囊等。以包括甲硝唑、替硝唑、奧硝唑或塞克硝唑等硝基咪唑類抗生素為有效藥物成分的本發(fā)明結(jié)腸定位釋藥物為例，其單位片芯、丸芯、顆粒、膠囊內(nèi)容物中的有效成分含量一般可以為10mg～1000mg，其中以100mg～500mg為優(yōu)選。
以下結(jié)合由附圖所示的具體實(shí)施方式
作為實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。各例藥物均為可主要用于結(jié)腸炎癥、結(jié)腸手術(shù)前預(yù)防感染和手術(shù)后厭氧菌感染的治療而以硝基咪唑類衍生物抗生素作為有效藥物成分的結(jié)腸定位釋藥物。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。


圖1是本發(fā)明的奧硝唑結(jié)腸定位釋藥片的體外釋放曲線。
圖2是本發(fā)明的甲硝唑結(jié)腸定位釋藥小丸體外釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1硝基咪唑類抗生素結(jié)腸定位釋藥片片芯由250mg的有效成分、乳糖、部分預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂，經(jīng)濕法制粒或直接壓片而成片芯。溶出度試驗(yàn)，該片芯在水、pH6.0或pH7.5磷酸鹽緩沖液中1h內(nèi)藥物均可完全溶解。
選用低粘度羥丙甲纖維素為水凝膠包衣高分子材料，PEG6000為致孔劑，配制成含羥丙甲纖維素2％的溶液，進(jìn)行包衣，增重為片芯的5.0％；再選擇I號(hào)腸溶丙烯酸樹脂為腸溶高分子材料、檸檬酸三乙酯為增塑劑、鈦白粉為遮光劑等配制成含I號(hào)腸溶丙烯酸樹脂為7％的溶液，進(jìn)行包衣，增重為片芯的10.0％。
體外釋放度測(cè)定結(jié)果顯示，按此方法制備的甲硝唑、替硝唑、奧硝唑和塞克硝唑結(jié)腸定位釋藥片在pH等于1的介質(zhì)中2小時(shí)以上均不釋藥，在pH5.0、6.0、6.5、6.8磷酸鹽緩沖液中4小時(shí)不釋藥，在第5小時(shí)內(nèi)藥物釋放完全。其中奧硝唑結(jié)腸定位釋藥片的體外釋放度測(cè)定結(jié)果分別如表1和圖1所示。
表1奧硝唑結(jié)腸定位釋藥片的體外釋放度測(cè)定結(jié)果釋藥量(％)介質(zhì) 時(shí)間1 2 3 4 5 6 Mean±SD0.1mol/L鹽酸溶液 ＞2h 衣膜完好，片芯不崩解PH6.8的磷酸鹽緩沖液 2h～4h 腸溶衣膜逐漸溶解，親水凝膠吸水形成凝膠層，片芯不崩解pH6.8磷酸鹽緩沖液4h 15min 10.2 16.5 11.5 8.5 18.7 13.713.2±3.9后30min 40.8 43.5 38.7 39.6 46.5 48.242.9±3.845min 79.78283.6 78.4 74.2 80.679.8±3.360min 96.5 95.4 97.5 98.6 95.4 97.896.9±1.3實(shí)施例2 硝基咪唑類抗生素結(jié)腸定位釋藥小片片芯的成型輔料包括乳糖、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂等，經(jīng)制粒、壓片工藝制成直徑約3mm的小片。溶出度試驗(yàn)，該片芯在水、pH6.0或pH7.5磷酸鹽緩沖液中1h內(nèi)藥物均可完全溶解。
采用實(shí)施例1的包衣高分子材料進(jìn)行包衣，當(dāng)親水凝膠層增重為7.0％，腸溶包衣層增重為14.0％時(shí)，體外釋放曲線同實(shí)施例1。
實(shí)施例3 硝基咪唑類抗生素結(jié)腸定位釋藥小丸或顆粒丸芯由有效成分、部分預(yù)膠化淀粉、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮，經(jīng)擠出機(jī)(轉(zhuǎn)速為20r/min，篩孔為0.8～1.2mm)擠出，將擠出物置轉(zhuǎn)速為950r/min的滾圓機(jī)內(nèi)滾5min，成球濕丸于50℃干燥4h，得丸芯，每袋含有效成分500mg。丸芯溶出度試驗(yàn)，該丸芯在水、pH6.0或pH7.5磷酸鹽緩沖液中1h內(nèi)藥物均可完全溶解。
選用甲基纖維素和卡波普為水凝膠包衣高分子材料，羥丙基纖維素為致孔劑，配制成含卡波普5.0％的溶液，進(jìn)行包衣，增重為丸芯的10.0％；再選擇鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP)為腸溶高分子材料、檸檬酸三乙酯為增塑劑、鈦白粉為遮光劑等配制成含鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(HPMCP)為5.0％的溶液，進(jìn)行包衣，增重為丸芯的18.0％。
體外釋放度測(cè)定結(jié)果顯示，按此方法制備的甲硝唑、替硝唑、奧硝唑和塞克硝唑結(jié)腸定位釋藥小丸在pH等于1的介質(zhì)中2小時(shí)以上均不釋藥，在pH5.0、6.0、6.5、6.8磷酸鹽緩沖液中4小時(shí)不釋藥，在第5小時(shí)內(nèi)藥物釋放完全。甲硝唑結(jié)腸定位釋藥片的體外釋放度測(cè)定結(jié)果分別如表2和圖2所示。
表2 甲硝唑結(jié)腸定位釋藥小丸體外釋放度測(cè)定結(jié)果釋藥量/％介質(zhì)時(shí)間1 2 3 4 5 6Mean±SD0.1mol/L鹽酸溶液 2h 衣膜完好，不釋藥PH6.8的磷酸鹽緩沖液 4h 腸溶衣膜逐漸溶解，親水凝膠吸水形成凝膠層，不釋藥PH6.8磷酸鹽緩沖液4h后 15min 15.4 17.5 14.8 13.6 18.7 14.5 15.8±1.930min 45.7 48.6 46.2 44.6 49.8 45.5 46.7±2.045min 80.8 84.5 83.6 87.4 89.2 83.7 84.9±3.060min 98.5 99.4 100.4 97.5 98.5 97.4 98.6±1.1實(shí)施例4 硝基咪唑類抗生素結(jié)腸定位釋藥膠囊將有效成分200mg與微晶纖維素、乳糖等輔料，經(jīng)濕法制粒后填入硬膠囊中；或?qū)⒂行С煞峙cPEG等輔料作用，制備成軟膠囊。該膠囊殼由明膠組成。該普通膠囊溶出度試驗(yàn)，在水、pH6.0或pH7.5磷酸鹽緩沖液中1h內(nèi)藥物均可完全溶解。
在膠囊殼外選用Eudragit L為腸溶包衣材料、蓖麻油為增塑劑、配制成8％的溶液，進(jìn)行包衣，當(dāng)包衣增重為12.0％時(shí)得到結(jié)腸定位釋藥膠囊，體外釋藥與實(shí)施例1的釋藥模式相同。
由上述表1和表2，以及圖1和圖2的試驗(yàn)結(jié)果可見，按本發(fā)明方式制備的包括片劑、小片、小丸、顆?；蚰z囊在內(nèi)的多種制劑形式的口服藥物，均可以達(dá)到滿意的結(jié)腸定位快速釋藥目的，提高了其結(jié)腸定位的可靠性，使藥物到達(dá)病灶部位后能迅速釋放，發(fā)揮治療作用，有利于提高療效和/或減小毒副作用的產(chǎn)生。
權(quán)利要求
1.具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，其特征是以有效藥物成分與藥物中允許接受的輔助成分共同組成藥芯，其外包覆有由親水凝膠或吸水膨脹型高分子材料中的至少一種構(gòu)成的內(nèi)包衣層，最外層包覆有腸溶型高分子材料的外包衣層。
2.如權(quán)利要求1所述的具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，其特征是所說藥芯中使用的藥物中允許接受的輔助成分至少包含有崩解劑和填充劑。
3.如權(quán)利要求2所述的具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，其特征是所說的崩解劑為摩爾取代度為0.2-0.4的羥丙基取代纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、干淀粉、微晶纖維素中的至少一種；所說的填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、糖粉、部分預(yù)膠化淀粉、聚乙二醇、磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。
4.如權(quán)利要求1所述的具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，其特征是所說的內(nèi)包衣層親水凝膠或吸水膨脹型高分子材料為甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、天然或合成橡膠、多糖及其衍生物中的至少一種。
5.如權(quán)利要求1所述的具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，其特征是所說的最外層腸溶型高分子材料包衣層為甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚體類成分、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲纖維素、醋酸纖維素酞酸酯中的至少一種。
6.如權(quán)利要求5所述的具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，其特征是所說的最外層腸溶型高分子材料包衣層中的甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚體類成分為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸/和甲基丙烯酸甲酯共聚物、Eudragit藥用樹脂系列中的至少一種。如權(quán)利要求1所述的具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，其特征是所說的包衣層材料中還包括有致孔劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、遮光劑。
7.如權(quán)利要求1至8之一所述的具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，其特征是所說的內(nèi)包衣層的重量為藥芯重量的2.0％～50.0％。
8.如權(quán)利要求1至8之一所述的具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，其特征是所說的最外包衣層的重量為藥芯重量的1.0％～50.0％。
9.如權(quán)利要求1至8之一所述的具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，其特征是所說的有效藥物成分為包括甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑在內(nèi)的硝基咪唑類衍生物。
全文摘要
具有結(jié)腸定位釋藥功能的口服藥物，以有效藥物成分與藥物中允許接受的輔助成分共同組成藥芯，其外包覆有由親水凝膠或吸水膨脹型高分子材料中的至少一種構(gòu)成的內(nèi)包衣層，最外層包覆有腸溶型高分子材料的外包衣層。本發(fā)明藥物可制成包括片劑、小片、小丸、顆粒、軟膠囊和硬膠囊等多種常用的口服型藥物制劑。通過綜合利用時(shí)滯效應(yīng)和胃腸道pH值的差異，能實(shí)現(xiàn)滿意的結(jié)腸定位快速釋藥目的，提高了其結(jié)腸定位的可靠性，使藥物到達(dá)病灶部位后能迅速釋放，發(fā)揮治療作用，提高療效，減小毒副作用的產(chǎn)生。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1596878SQ20041004025
公開日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2004年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日
發(fā)明者熊素彬, 畢岳琦, 張永紅, 廖小君, 梁隆, 程志鵬 申請(qǐng)人:四川珍珠制藥有限公司