專(zhuān)利名稱(chēng)：抗腫瘤的人參皂苷c-k注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的稀有人參皂苷注射劑及其制備方法，進(jìn)一步涉及人參皂苷C-K注射液、凍干粉、輸液制劑。
背景技術(shù)：
人參具有的抗腫瘤作用早已有報(bào)道，隨著對(duì)人參的深入研究，對(duì)人參成分逐漸的明確，發(fā)現(xiàn)一些人參皂苷，如人參皂苷C-K具有非常好的抗腫瘤作用。
人參皂苷制劑在臨床上既可用作直接殺傷癌細(xì)胞，也可配合化療、放療，以提高殺傷癌細(xì)胞的作用，并減輕其對(duì)機(jī)體的損害作用。人參皂苷還用于腫瘤術(shù)后機(jī)體的恢復(fù)，用于晚期癌癥患者減輕癥狀，改善病人的一般狀態(tài)和延長(zhǎng)生命的作用。
目前，臨床應(yīng)用抗腫瘤的稀有人參皂苷都多為口服給藥制劑，由于稀有人參皂苷在人參中的含量比較低，而且有的稀有人參皂苷是通過(guò)對(duì)現(xiàn)有人參皂苷進(jìn)人工方法分離制備得到的，而口服給藥生物利用度非常低，造成極大的資源浪費(fèi)；現(xiàn)有的專(zhuān)利文獻(xiàn)中披露了一些稀有人參皂苷的注射劑，如，CN1182433，人參皂苷的人腸道細(xì)菌代謝物及其抗癌制劑，但是沒(méi)有一篇文獻(xiàn)具體披露其靜脈注射用制劑的技術(shù)方案。
稀有人參皂苷的注射劑尤其是靜脈注射制劑，藥液直接注入人體組織或血管，具有吸收快、起效迅速、作用可靠，生物利用度高的特點(diǎn)，而人參皂苷隨著糖配基個(gè)數(shù)的降低，人參皂苷的水溶性越來(lái)越差；由于稀有人參皂苷非常難溶，且在溶液中不穩(wěn)定，因此將稀有人參皂苷做成注射劑，尤其是靜脈注射劑，其難溶性成了難以跨越的技術(shù)屏障。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)上述技術(shù)缺陷提供一種抗腫瘤的人參皂苷C-K靜脈注射劑。
本發(fā)明人參皂苷C-K注射劑含有人參皂苷C-K、注射溶劑和附加劑，人參皂苷C-K可以為采用現(xiàn)有專(zhuān)利和非專(zhuān)利文獻(xiàn)披露的常規(guī)技術(shù)從人參植物中提取的，或是通過(guò)人工方法合成的，如化學(xué)合成法、細(xì)菌代謝法等，其中本發(fā)明中人參皂苷C-K為20(R)-人參皂苷C-K、20(S)-人參皂苷C-K或20(R，S)-人參皂苷C-K；其人參皂苷C-K在注射劑含量為0.1-50％(w/v)，其優(yōu)選含量為0.2-20％(w/v)，其中本發(fā)明優(yōu)選的人參皂苷C-K單體可采用現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)披露的提取方法或人工合成及細(xì)菌代謝方法獲得。
本發(fā)明中注射溶劑為注射用水、乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇、異丁醇和聚乙二醇中的一種、兩種或兩種以上的組合；附加劑為pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、等滲調(diào)節(jié)劑和支撐劑中的一種、兩種或兩種以上的組合。其中注射溶劑優(yōu)選為占注射劑0.5％～99.9％(體積比)的注射用水、乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇、異丁醇、聚乙二醇的兩種或兩種以上組合，本發(fā)明中注射溶劑進(jìn)一步優(yōu)選為注射用水、乙醇、甘油和聚乙二醇中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明中附加劑為pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、等滲調(diào)節(jié)劑、支撐劑中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明中附加劑中的pH調(diào)節(jié)劑可以是如下物質(zhì)中的一種或幾種磷酸及其鹽、氫氧化鈉、鹽酸、有機(jī)胺、氫氧化鉀、氫氧化鈣、酒石酸及其鹽、碳酸及其鹽、硼酸鹽類(lèi)、枸櫞酸及其鹽、乳酸及其鹽；穩(wěn)定劑可以是如下物質(zhì)中的一種或幾種亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、EDTA及其鹽、甘氨酸、半胱氨酸、枸櫞酸及其鹽、酒石酸及其鹽、蛋氨酸；等滲調(diào)節(jié)劑可以是如下物質(zhì)中的一種或幾種山梨醇、果糖、氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、硫酸銨、葡萄糖、硝酸鈉、硝酸鉀、硼砂、硼酸、甘油；支撐劑為甘氨酸、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、右旋糖苷、蔗糖或氯化鈉。
本發(fā)明人參皂苷C-K注射劑還可以含有增溶劑、其中增溶劑為聚乙二醇硬脂酸酯、吐溫類(lèi)、泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油，進(jìn)一步優(yōu)選為聚氧乙烯蓖麻油或泊洛沙姆(poloxamer)，其中增溶劑的含量為占注射劑體積的0.1～30％(w/v)。
本發(fā)明的有效活性成分溶解可以采用注射用水加增溶劑的方法；也可以采用復(fù)合注射溶劑方法或采用復(fù)合注射溶劑加增溶劑的方法進(jìn)行溶解。
本發(fā)明中人參皂苷C-K注射劑為注射液時(shí)。
本發(fā)明注射液含人參皂苷C-K、注射溶劑和PH調(diào)節(jié)劑，其中人參皂苷C-K為20(R)-人參皂苷C-K、20(S)-人參皂苷C-K或20(R，S)-人參皂苷C-K；本發(fā)明注射溶劑為注射用水、乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇中的一種、兩種或兩種以上組合；優(yōu)選為為PEG-乙醇-水、PEG-水或甘油-乙醇-水、乙醇-水的復(fù)合溶劑；進(jìn)一步優(yōu)選為PEG占復(fù)合溶劑體積的20-50％(體積)，乙醇占復(fù)合溶劑體積的20-50％(體積)，其余為注射用水的PEG-乙醇-水復(fù)合溶劑；PH調(diào)節(jié)劑為磷酸及其鹽緩沖溶液磷酸鹽、酒石酸鹽、硼酸鹽或稀氫氧化鈉，優(yōu)選為磷酸及其鹽緩沖溶液。
本發(fā)明注射溶液的pH范圍是4～9，優(yōu)選PH范圍是6-8。本發(fā)明中人參皂苷C-K注射溶液還可以含有增溶劑，其中增溶劑為聚氧乙烯蓖麻油或泊洛沙姆(poloxamer)。
本發(fā)明中人參皂苷C-K注射液，還可以進(jìn)一步還可以含有穩(wěn)定劑，其中穩(wěn)定劑為EDTA-2Na、酒石酸或亞硫酸氫鈉；最佳為EDTA-2Na，其中穩(wěn)定劑的含量為占注射劑總量的0.002～0.02％(w/v)。
本發(fā)明中人參皂苷C-K注射液制備方法可以采用的本領(lǐng)域常規(guī)注射液的制備方法制備。本發(fā)明中，人參皂苷C-K注射劑可以為注射凍干粉針。當(dāng)為注射凍干粉針時(shí)，其含有人參皂苷C-K、注射溶劑和支撐劑，其中人參皂苷C-K為20(R)-人參皂苷C-K、20(S)-人參皂苷C-K或20(R，S)-人參皂苷C-K；注射溶劑為水、乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇、異丁醇和聚乙二醇任一種、兩種或兩種以上的組合；注射用水、乙醇、甘油、聚乙二醇的一種、兩種或兩種以上組合；支撐劑為甘氨酸、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、右旋糖苷、蔗糖或氯化鈉，進(jìn)一步優(yōu)選為甘露醇或甘氨酸。
本發(fā)明注射用凍干粉針劑還可以含有增溶劑和pH調(diào)節(jié)劑，其中增溶劑為聚氧乙烯蓖麻油或泊洛沙姆(poloxamer)，pH調(diào)節(jié)劑為磷酸及其鹽。
本發(fā)明注射用凍干粉針制備方法可以采用常規(guī)的制備方法制備，但優(yōu)選本發(fā)明凍干粉針劑的制備方法為取人參皂苷C-K，加入注射溶劑溶解，根據(jù)需要可加入增溶劑，然后加入支撐劑、活性炭吸附、過(guò)濾、分裝，采用常規(guī)凍干工藝凍干即得，其中當(dāng)采用的注射溶劑中含有低沸點(diǎn)溶劑時(shí)，應(yīng)在凍干前蒸去此低沸點(diǎn)溶劑。
本發(fā)明中人參皂苷C-K注射劑為輸液，本發(fā)明輸液含有人參皂苷C-K、注射溶劑、等滲調(diào)節(jié)，其中人參皂苷C-K為20(R)-人參皂苷C-K、20(S)-人參皂苷C-K或20(R，S)-人參皂苷C-K；注射溶劑為水、乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇、異丁醇和聚乙二醇中的一種、兩種或兩種以上的組合；等滲調(diào)節(jié)劑為如下物質(zhì)中的一種或幾種山梨醇、果糖、氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、硫酸銨、葡萄糖、硝酸鈉、硝酸鉀、硼砂、硼酸，優(yōu)選的等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或葡萄糖，其中等滲調(diào)節(jié)劑加入量可以根據(jù)具體情況適量加入。
本發(fā)明輸液液還可以含有增溶劑、其中增溶劑為聚氧乙烯蓖麻油或泊洛沙姆。
本發(fā)明人參皂苷C-K注射劑，具有療效好、生物利用度高、質(zhì)量穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱(chēng)取0.50g 20(R)-人參皂苷C-K，加入50g PEG-400，使皂苷溶解；配制50g pH5.5的磷酸鹽緩沖液，稱(chēng)取0.20g鹽酸普魯卡因、0.02g亞硫酸氫鈉加入到上述磷酸鹽緩沖液中；將緩沖液加入到皂苷的PEG溶液中，混合均勻，加入0.01％針用活性炭100℃保溫30分鐘，G3垂熔玻璃漏斗過(guò)濾、0.22um的微孔濾膜過(guò)濾，過(guò)濾后的藥液分裝成2ml/支的針劑50支，分裝好的注射劑可以直接壓塞、壓鋁蓋成針劑。
實(shí)施例2稱(chēng)取0.50g 20(S)-人參皂苷C-K，加入50g PEG-400，使皂苷溶解。配制50g PH5.5的磷酸鹽緩沖液，稱(chēng)取0.20g鹽酸普魯卡因、0.02g亞硫酸氫鈉加入到上述磷酸鹽緩沖液中；將緩沖液加入到皂苷的PEG溶液中，混合均勻，加入0.01％針用活性炭100℃保溫30分鐘，G3垂熔玻璃漏斗過(guò)濾、0.22um的微孔濾膜過(guò)濾；過(guò)濾后的藥液分裝成2ml/支的西林瓶中，經(jīng)凍干機(jī)凍干制成凍干粉針。
實(shí)施例3稱(chēng)取1.00g 20(R，S)-人參皂苷C-K，加入20ml乙醇使皂苷完全融解，再加入40ml甘油混合均勻，將0.20g鹽酸丁卡因、0.02g的EDTA-2Na加入到40ml注射用水中，使輔料完全溶解，并將上述水溶液加入到藥物溶液中，混合均勻，以0.01mol/L的氫氧化鈉和稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為5.5±1.0，加入0.1％的針用活性炭85℃保溫15分鐘，G3垂熔玻璃漏斗過(guò)濾，0.22um的微孔濾膜過(guò)濾，濾液分裝于7ml西林瓶中，每支裝量2ml。
實(shí)施例4稱(chēng)取1.50g 20(R)-人參皂苷C-K，加入20ml乙醇攪拌，使皂苷完全溶解，向上述醇溶液中加入15.00g泊洛沙姆，加熱至50℃使泊洛沙姆融解，再加入0.10g苯甲醇，攪拌使溶解；以酒石酸及其鹽配制pH5.5的0.9％的氯化鈉溶液80ml，向氯化鈉溶液中加入0.02g抗壞血酸，攪拌使完全溶解；將氯化鈉溶液加入到皂苷溶液中，使混合均勻，加入0.05％針用活性炭80℃保溫15分鐘，用垂熔玻璃漏斗和0.22um的微孔濾膜依次過(guò)濾，濾液裝100ml輸液瓶制成人參皂苷-Rh2輸液。
實(shí)施例5稱(chēng)取1.50g 20(S)-人參皂苷C-K，加入20ml乙醇攪拌，使皂苷完全溶解，向上述醇溶液中加入15.00g泊洛沙姆，加熱至50℃使泊洛沙姆融解，再加入0.10g苯甲醇，攪拌使溶解，以酒石酸及其鹽配制pH5.5的水溶液80ml，向氯化鈉溶液中加入0.02g抗壞血酸，攪拌使完全溶解，將氯化鈉溶液加入到皂苷溶液中，使混合均勻，加入0.05％針用活性炭80℃保溫15分鐘，用垂熔玻璃漏斗和0.22um的微孔濾膜依次過(guò)濾，濾液分裝至7ml西林瓶中，可制成注射液。
實(shí)施例6稱(chēng)取1.00g 20(R，S)-人參皂苷C-K，用適量無(wú)水乙醇溶解，加入5.00g聚氧乙烯蓖麻油酸酯，使完全溶解，加葡萄糖注射液稀釋至100ml，加入0.02g蛋氨酸溶解；加入0.05％針用活性炭80℃保溫15分鐘，用垂熔玻璃漏斗和0.22um的微孔濾膜依次過(guò)濾，濾液裝100ml輸液瓶制成人參皂苷-Rh2輸液。
實(shí)施例7稱(chēng)取1.00g20(R)-人參皂苷C-K，用適量無(wú)水乙醇溶解，加入5.00g聚氧乙烯蓖麻油酸酯，使完全溶解；60度減壓干燥除去乙醇，加葡萄糖注射液稀釋至100ml，加入0.02g蛋氨酸溶解、4％甘露醇、之后加入0.05％針用活性炭80℃保溫15分鐘，用垂熔玻璃漏斗和0.22um的微孔濾膜依次過(guò)濾；分裝，凍干制成凍干粉針。
實(shí)施例8稱(chēng)取1.00g20(S)-人參皂苷C-K，用適量無(wú)水乙醇溶解，加入8.00g聚乙二醇1000單月硅酸酯，使完全溶解，加入0.9％氯化鈉注射液并稀釋至100ml，加入0.02g苷氨酸溶解，加入0.05％針用活性炭80℃保溫15分鐘，用垂熔玻璃漏斗和0.22um的微孔濾膜依次過(guò)濾，濾液裝100ml輸液瓶制成人參皂苷-Re輸液；濾液也可以分裝至7ml西林瓶中，制成2ml/支的針劑。
實(shí)施例9稱(chēng)取1.00g人參皂苷C-K，用適量無(wú)水乙醇溶解，加入8.00g聚乙二醇1000單月硅酸酯，使完全溶解，60度減壓干燥除去乙醇，加入0.9％氯化鈉注射液并稀釋至100ml，加入0.02g苷氨酸溶解、加入4％甘露醇，加入0.05％針用活性炭80℃保溫15分鐘，用垂熔玻璃漏斗和0.22um的微孔濾膜依次過(guò)濾，濾液、分裝、凍干制成含有人參皂苷Re 20mg/支的凍干粉針。
實(shí)施例10稱(chēng)取0.80g 20(R)-人參皂苷C-K，加入30ml乙醇使皂苷完全融解，再加入30ml異丙醇混合均勻，將0.10g鹽酸甲派卡因，0.02g的焦亞硫酸鈉加入到40ml注射用水中，使完全溶解，并將上述水溶液加入到藥物溶液中，混合均勻，以10％的三乙醇胺和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值為5.5±1.0，加入0.1％的針用活性炭85度保溫15分鐘，G3垂熔玻璃漏斗過(guò)濾，0.22um的微孔濾膜過(guò)濾，濾液分裝于7ml西林瓶中，每支裝量2ml。
實(shí)施例11稱(chēng)取1.00g 20(S)-人參皂苷C-K，加入20ml正丁醇和30ml的丙二醇使皂苷完全融解，將0.15g鹽酸丁卡因、0.02g的枸櫞酸加入到40ml注射用水中，使完全溶解，并將上述水溶液加入到藥物溶液中，混合均勻；以硼砂和硼酸調(diào)節(jié)pH值為5.5±1.0；加入0.1％的針用活性炭85℃保溫30分鐘，G3垂熔玻璃漏斗過(guò)濾，0.22um的微孔濾膜過(guò)濾；濾液分裝于7ml西林瓶中，每支裝量2ml。
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤的注射劑，其特征為含人參皂苷C-K、注射溶劑和附加劑，其中注射溶劑為注射用水、乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇、異丁醇、聚乙二醇中的一種、兩種或兩種以上組合；附加劑為pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、等滲調(diào)節(jié)劑和支撐劑中的一種、兩種或兩種以上的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射劑，其特征在于人參皂苷C-K為在注射劑中的含量為0.1-50％(w/v)的20(R)-人參皂苷C-K、20(S)-人參皂苷C-K或20(R，S)-人參皂苷C-K。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射劑，特征為還含有增溶劑、其中增溶劑為注射劑體積的0.1～30％的聚乙二醇硬脂酸酯、吐溫(Tween)、泊洛沙姆(Poloxamer)或聚氧乙烯蓖麻油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述注射劑，其特征在于其中pH調(diào)節(jié)劑可以是如下物質(zhì)中的一種或幾種磷酸及其鹽、氫氧化鈉、鹽酸、有機(jī)胺、氫氧化鉀、氫氧化鈣、酒石酸及其鹽、碳酸及其鹽、硼酸鹽類(lèi)、枸櫞酸及其鹽、乳酸及其鹽；穩(wěn)定劑可以是下列物質(zhì)中的一種或幾種亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、EDTA、甘氨酸、半胱氨酸、枸櫞酸及其鹽、酒石酸及其鹽、蛋氨酸；等滲調(diào)節(jié)劑可以是如下物質(zhì)中的一種或幾種山梨醇、甘油、果糖、氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、硫酸銨、葡萄糖、硝酸鈉、硝酸鉀、硼砂、硼酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的注射劑，其特征為注射液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射劑，其特征為上述注射液含人參皂苷C-K、注射溶劑和PH調(diào)節(jié)劑，其中注射溶劑為注射用水、乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇中的兩種或兩種以上組合；pH調(diào)節(jié)劑為磷酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硼酸鹽或稀氫氧化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射劑，其特征在于注射溶劑為PEG-水、乙醇-水、PEG-乙醇-水或甘油-乙醇-水的復(fù)合溶劑；PH調(diào)節(jié)劑為磷酸及其鹽緩沖溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的注射劑，其特征在于注射溶劑為PEG占復(fù)合溶劑體積的20-50％，乙醇占復(fù)合溶劑體積的20-50％，其余為注射用水的PEG-乙醇-水復(fù)合溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射劑，其特征為還含增溶劑、其中增溶劑為聚氧乙烯蓖麻油或泊洛沙姆(Poloxamer)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或9所述的注射劑，其特征為上述注射液還含有穩(wěn)定劑，其中穩(wěn)定劑為EDTA-2Na、酒石酸或亞硫酸氫鈉。
11.據(jù)權(quán)利要求10所述的注射劑，其特征為穩(wěn)定劑為占注射劑總量的0.002～0.02％(w/v)的EDTA-2Na。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一所述的注射劑，其特征為注射凍干粉針。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的注射劑，其特征為上述注射凍干粉針含有人參皂苷C-K、注射溶劑和支撐劑，其中注射溶劑為水、乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇、異丁醇和聚乙二醇中一種、兩種或兩種以上的組合；支撐劑為甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、氯化鈉或右旋糖苷。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的注射劑，其特征為上述注射凍干粉針還含有增溶劑和PH調(diào)節(jié)劑，其中增溶劑為聚氧乙烯蓖麻油或泊洛沙姆(poloxamer)；PH調(diào)節(jié)劑為磷酸及其鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的注射劑，其特征為輸液。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的注射劑，其特征為上述輸液含有人參皂苷C-K、注射溶劑和等滲調(diào)節(jié)劑，其中注射溶劑為水、乙醇、丙二醇、甘油、異丙醇、異丁醇和聚乙二醇中的一種、兩種或兩種以上的組合；等滲調(diào)節(jié)劑為山梨醇、果糖、氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、硫酸銨、葡萄糖、硝酸鈉、硝酸鉀、硼砂、硼酸或甘油。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的注射劑，其特征在于等滲調(diào)節(jié)劑為葡萄糖。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的注射劑，其特征為上述輸液還含有增溶劑、其中增溶劑為聚氧乙烯蓖麻油或泊洛沙姆(poloxamer)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗腫瘤的人參皂苷C－K注射劑及其制備方法，該注射劑含有稀有人參皂苷、注射溶劑和附加劑，具有療效好、生物利用度高、質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1526404SQ200410002110
公開(kāi)日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2004年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月6日
發(fā)明者林東海, 張雪梅, 劉萬(wàn)卉, 劉志峰, 傅風(fēng)華, 李桂生, 陳繼永, 劉珂 申請(qǐng)人:山東綠葉天然藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司