一種人參皂苷Rg3的軟膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種人參皂苷Rg3的自微乳軟膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的人參皂苷Rg3的自微乳軟膠囊，其內(nèi)容物由人參皂苷Rg3和藥用輔料組成；其中，人參皂苷Rg3與藥用輔料的質(zhì)量比為：人參皂苷Rg3：藥用輔料=1:5?1:20；藥用輔料包括油相、乳化劑和助乳化劑，油相為Miglyol oil 和Labrafil M 1944 CS、乳化劑為L(zhǎng)abrasol和RH40、助乳化劑為Tween?80，其質(zhì)量比為：油相：乳化劑：助乳化劑=1?3:3?9:2?4。本發(fā)明自微乳軟膠囊制備方法：將人參皂苷Rg3與藥用輔料混勻后使其均勻分散后充入軟膠囊，即得。本發(fā)明人參皂苷Rg3的自微乳軟膠囊，可以提高人參皂苷Rg3的口服生物利用度。
【專利說(shuō)明】
-種人參皂昔Rg3的軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種中藥活性成分制劑及其制備方法，具體設(shè)及一種用具有P-gp和腸 道代謝酶抑制活性的藥用輔料制備的人參皂巧Rg3自微乳膠囊制劑及其制備方法，屬于藥 物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 人參為五加科植物人參(Panax ginseng C.A.Mey)的干燥根，現(xiàn)代藥理學(xué)證明其 具有廣泛的藥理作用（如復(fù)脈固脫、大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺、生津等）。在現(xiàn)在已闡明的人參化 學(xué)成分中皂巧作為人參中最為重要的一類生理活性物質(zhì)，其中人參皂巧Rg3是一種微量皂 巧，紅參中提取率僅為0.003%。人參皂巧Rg3為一個(gè)具有潛在市場(chǎng)的中藥制劑，藥效學(xué)結(jié)果 顯示其可W通過(guò)抑制腫瘤新血管生成來(lái)起到對(duì)腫瘤的抑制作用，最適合預(yù)防腫瘤的發(fā)生和 腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，且無(wú)其他抗腫瘤藥物的常見副作用。但因其口服后可能會(huì)被腸道的P- gp外排或代謝酶代謝導(dǎo)致人參皂巧Rg3的口服生物度較低（大鼠口服絕對(duì)生物利用度僅 0.80%)，如何有效的提高此類藥物的口服生物利用度已成為科研人員的研究課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種人參皂巧Rg3的自微乳軟膠囊，運(yùn)種自微乳軟膠囊可 W通過(guò)藥用輔料抑制腸道P-甜和代謝酶活性來(lái)提高人參皂巧R的的口服生物利用度。
[0004] 為達(dá)到上述目的本發(fā)明采用了 W下技術(shù)手段： 一種人參皂巧R的的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述自微乳軟膠囊的內(nèi)容物由人參皂 巧R的和藥用輔料組成； 其中，所述的人參皂巧R的與藥用輔料的質(zhì)量比為:人參皂巧Rg3:藥用輔料=1:5-1:20; 所述的藥用輔料包括油相、乳化劑和助乳化劑，其質(zhì)量比為：油相:乳化劑:助乳化劑=1-3: 3-9:2-4〇
[0005] 在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的油相、乳化劑和助乳化劑分別為Miglyol oil和 Labrafil Μ 1944 CS、Labrasol和畑40、Tween-80。
[0006] 在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的油相、乳化劑和助乳化劑的質(zhì)量比為2:6:2。
[0007] 在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的混合油相Miglyol oil和Labrafil Μ 1944 CS的質(zhì)量 比為1: 3、混合乳化劑Labrasol和RH40的質(zhì)量比為2:1。
[000引在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的藥用輔料均為P-gp或腸道代謝酶抑制劑。
[0009] 在本發(fā)明中，優(yōu)選的，每粒600mg所述的自微乳軟膠囊中含有5-lOOmg的人參皂巧 1?的。
[0010] 本發(fā)明還提供了一種制備所述的自微乳軟膠囊的方法，其特征在于，將人參皂巧 R的與藥用輔料混勻后使其均勻分散后裝入軟膠囊，即得。
[0011] 本發(fā)明人參皂巧R的的自微乳軟膠囊，其含有具有P-gp或腸道代謝酶抑制活性的 藥用輔料，可W提高人參皂巧R的的口服生物利用度。
【附圖說(shuō)明】
[0012] 圖1為大鼠口服人參皂巧R的原藥和自微乳膠囊的藥時(shí)曲線(n=10)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)將會(huì)隨著描述而 更為清楚。但運(yùn)些實(shí)施例僅是范例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人 員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可W對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進(jìn) 行修改或替換，但運(yùn)些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0014] 本發(fā)明的人參皂巧Rg3購(gòu)自中檢所;Labrasol、LabrafilM 1944 CS、Tween-80、 Miglyol oil、RH40購(gòu)自上海嘉法師公司。
[001引實(shí)施例1 軟膠囊內(nèi)容物由人參皂巧Rg3 1kg與藥用輔料（5kg)混合制成，藥用輔料組成為 Miglyol oiULabrafil Μ 1944 CS、1^日6腳301、畑40、1'訊6611-80，質(zhì)量比為0.5:1.5:4:2:2， 使軟膠囊內(nèi)容物均勻分散后充入軟膠囊，得人參皂巧R的的自微乳軟膠囊，每個(gè)自微乳軟膠 囊(600mg)含人參皂巧Rg3 lOOmg。
[0016] 實(shí)施例2 軟膠囊內(nèi)容物由人參皂巧Rg3 1kg與藥用輔料（29kg)混合制成，藥用輔料組成為 Miglyol oil、Labrafil Μ 1944 CS、Labrasol、RH40、Tween-80,質(zhì)量比為0.2:0.8:3:1.5: 4.5，使軟膠囊內(nèi)容物均勻分散后充入軟膠囊，得人參皂巧R的的自微乳軟膠囊，每個(gè)自微乳 軟膠囊(600mg)含人參皂巧Rg3 20mg 試驗(yàn)例 1實(shí)驗(yàn)材料與方法 1.1受試藥物 實(shí)驗(yàn)組(SMm)DS):采用本發(fā)明實(shí)施例1制備的人參皂巧R的自微乳軟膠囊，其中所用的 藥用輔料均有P-gp或腸道代謝酶抑制活性。
[0017] 對(duì)照組(Free化ug):人參皂巧R的的0.5%CMC-fe混懸液。
[0018] 靜脈給藥組:用20% solutol對(duì)人參皂巧R的進(jìn)行助溶。
[0019] 1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康雄性SD大鼠，體重(200 ± 10) g，10周齡，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限 公司。實(shí)驗(yàn)前在SPF動(dòng)物房適應(yīng)性飼養(yǎng)7天。所有動(dòng)物均保持在控制溫度(22 ± 2攝氏度）， 12 h光照/黑暗周期，并自由飲食和飲水。
[0020] 1.3實(shí)驗(yàn)過(guò)程 實(shí)驗(yàn)前大鼠禁食不禁水至少12h，隨機(jī)分組(每組10只）標(biāo)號(hào)后灌胃給予實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組 共2組(給藥劑量2111旨/4旨），給藥后分別在0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、12、2地時(shí)間點(diǎn)從頸靜 脈置留管中取全血〇.2mL放于含有抗凝劑肝素鋼的化管中，7500轉(zhuǎn)/ min離屯、5分鐘收集血 漿待測(cè)。
[0021] 靜脈給藥（給藥劑量0.2mg/kg)后取血時(shí)間點(diǎn)為0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、3、 5min，取血ο. 2mL放于含有抗凝劑肝素鋼的化管中，5000轉(zhuǎn)/ min離屯、5分鐘收集血漿待測(cè)。 [002^ 1.4 ii 定方法 取0.1血血漿于1.5ml離屯、管中，加入內(nèi)標(biāo)地高辛巧Ong/mL) 1化L，加入二氯甲燒1. OmL， 滿旋震蕩15min，12000轉(zhuǎn)/min離屯、5min(4°C)，小屯、吸取溶液，高純氮?dú)獯蹈蓳]發(fā)掉有機(jī)溶 劑，殘?jiān)尤?00μΙ 75%甲醇復(fù)溶，滿旋震蕩lmin，12000轉(zhuǎn)/min離屯、5min(4°C)，取上清巧Ομ L)進(jìn)樣UPLC-MS/MS分析檢測(cè)。
[0023] 2實(shí)驗(yàn)結(jié)果 從圖1的人參皂巧R的的藥時(shí)曲線結(jié)果看出，原藥組血液中12小時(shí)即檢測(cè)不到，含有抑 審IJ活性藥用輔料制備的自微乳軟膠囊實(shí)驗(yàn)組顯著性地提高了 Rg3 口服生物利用度，且明顯 延長(zhǎng)了在體內(nèi)的半衰期。
[0024] 表1大鼠 R的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（口服劑量2mg/kg，靜脈0.2mg/kg，n=10)
* P< 0.05,林 P < 0.01, compared to free 化ug.?？s寫:AUC,濃度-時(shí)間曲線下面 積；Cmax，最大血藥濃度；F，絕對(duì)生物利用度(AUCpo/AUCiv). 從表1看出，含有P-gp和腸道代謝酶抑制活性藥用輔料制備的自微乳軟膠囊(SMEDDS) 可W將Rg3的口服生物利用度從0.80%極顯著性地（P<0.01)提高到9.09%，Cmax從8.80 ± 3.25ng/mL 極顯著性地(P<0.01)增加到 45.86 ± 4.21ng/mL。
[0025] 因此，實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明中含有P-gp和腸道代謝酶抑制活性藥用輔料制備的人參 皂巧R的自微乳軟膠囊可W有效的提高人參皂巧R的的口服生物利用度。
[0026] W上實(shí)施例并不是本發(fā)明的窮盡，在本發(fā)明所述的參數(shù)范圍之內(nèi)，均可W實(shí)現(xiàn)發(fā) 明所述效果。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種人參皂苷Rg3的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述自微乳軟膠囊的內(nèi)容物由人參 皂苷Rg3和藥用輔料組成； 其中，所述的人參皂苷Rg3與藥用輔料的質(zhì)量比為:人參皂苷Rg3:藥用輔料=1: 5-1: 20; 所述的藥用輔料包括油相、乳化劑和助乳化劑，其質(zhì)量比為：油相:乳化劑:助乳化劑=1-3: 3-9:2-4〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述的油相為混合油相分別為 Miglyol oil和Labrafil M 1944 CS、乳化劑為混合乳化劑分別為L(zhǎng)abrasol和RH40、助乳化 劑為 Tween-80。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述的混合油相中Miglyol oil 和Labrafil M 1944 CS的質(zhì)量比為1-2:3-5，混合乳化劑中Labrasol和RH40的質(zhì)量比為2-5:卜2〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述的藥用輔料均為P-gp和腸道代謝酶抑制劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的自微乳軟膠囊，其特征在于，每粒600mg所述的自微乳軟膠囊 中含有5-100mg的人參皂苷Rg3。6. -種制備權(quán)利要求1所述的自微乳軟膠囊的方法，其特征在于，將人參皂苷Rg3與藥 用輔料混勻后使其均勻分散后裝入軟膠囊，即得。
【文檔編號(hào)】A61K47/26GK105878206SQ201610196162
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年3月31日
【發(fā)明人】張庭
【申請(qǐng)人】北京萬(wàn)全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司