專利名稱：用作纖溶酶原激活物抑制劑－1(pai－1)的抑制劑的芳基、芳氧基和烷氧基取代的1h－吲 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基、芳氧基和烷氧基取代的吲哚-3-基乙醛酸衍生物，其用作纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的抑制劑以及用作治療組合物，用于治療由于溶血纖紊亂導(dǎo)致的病癥，如深靜脈血栓形成、冠狀動脈心臟病和肺纖維化。
背景技術(shù)：
纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)是纖溶酶原-纖維蛋白溶酶系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)成分。PAI-1是組織型纖溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)最重要的生理抑制劑。動物試驗(yàn)(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reily，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigations，92，2756(1993))和臨床研究(Rocha，F(xiàn)ibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))證實(shí)升高的PAI-1血漿水平與血栓形成有關(guān)。PAI-1活性的抗體中和作用導(dǎo)致內(nèi)源性血栓溶解和再灌注的啟動(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation85，305，(1992)。升高的PAI-1水平也會導(dǎo)致婦科疾病例如多囊性卵巢綜合癥(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和由于雌激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)流失(Daci，Journal of Bone and MineralResearch，15，8，1510(2000))。因此，抑制PAI-1的藥物可以用來治療由于溶血纖紊亂引起的疾病，如深靜脈血栓形成、冠狀動脈心臟病、肺纖維化、阿爾茨海默氏病、多囊性卵巢綜合癥等。
WO 99/43654和WO 99/43651公開了用于防止炎癥疾病的磷脂酶抑制劑的式i吲哚衍生物。

WO 96/32379公開了式ii的PDE-抑制劑化合物 其中R1是氫、鹵素、硝基、羧基、被保護(hù)的羧基、酰基、氰基、羥基亞氨基、低級鏈烯基，任選用氧或低級烷基取代，任選用被保護(hù)的羧基、羧基或氫取代，R2是氫、鹵素、羧基、低級鏈烯基或酰基或任選被保護(hù)的羧基、羧基、低級烷氧基或羥基取代的低級烷基，R3是低級鏈烯基或低級鏈烯基，兩者均可任選被選自氧、?；碗s環(huán)基中的一個或多個取代基取代，和R4是羧基、被保護(hù)的羧基、或?；⑶杌?、鹵素、雜環(huán)基、氨基或低級烷基。
EP 0655439涉及對應(yīng)于式iii的作為血小板聚集抑制劑的5，6稠環(huán)雙環(huán)化合物。
該專利描述了5，6-稠合雙環(huán)化合物，該化合物具有通過連接基團(tuán)連接到五元環(huán)上的酸性基團(tuán)“A”和通過連接基團(tuán)連接到六元環(huán)上的堿性基團(tuán)“B”。
WO 9748697涉及用于治療由于服用腫瘤壞死因子抑制劑的改善病癥的式(iv)取代氮雜二環(huán)化合物，該化合物包括吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚和苯并咪唑。
其中
A是五元氮雜環(huán)；B是六元氮雜環(huán)或被任意取代的苯環(huán)；Z是化學(xué)鍵、O、S、NH；A1是化學(xué)鍵、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；R1是鹵素或任選被OH或一個或者多個鹵素取代的C1-C4烷基；和R3是羧酰胺、酰基、取代鏈烯基、取代烷基、酰胺基、肟基、炔基、酮甲基、氨基烷基、磺酰甲基、亞硫酰甲基、CF2OR、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、亞硫?；?、酰氧基、磺?；?、OCF2R、偶氮基、氨基磺酰基、磺酰氨基或氨基草酰基。
DE 4338770涉及用作磷脂酶A2抑制劑的式(v)吲哚羧酸或四唑衍生物。
其中Q是CO、CH2或CHNHCOR，R1是XH、Ar或XAr；X、Y、Z是任選被一個O原子取代的1-19個碳的烷基、2-19個碳的鏈烯基、2-19個碳的炔基；R2是COOH、YCOOH、四唑基或Y-四唑基；和R3是H、ZH、Ar、ZAr、ZOR、ZSR、ZNHR。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及式I化合物 其中
R1是a)部分 或b)C1-C8烷基、苯并[1，3]二噁-5-基甲基、C4-C15環(huán)烷基烷基、C10-C17雜芳基烷基、C7-C14-芳基烷基，優(yōu)選選自芐基、CH2-1-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、環(huán)烷基、雜芳基、苯基、芐基和萘基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R4是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2；X是O、S或NH；R5是C1-C8烷基、C1-C3全氟烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、-CH2-雜芳基、苯基或C7-C18芳基烷基，其中環(huán)烷基、雜芳基、苯基和芳基的環(huán)可任選被1-5個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R2是氫、C1-C6烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C1-C3全氟烷基，其中烷基和環(huán)烷基可任選被鹵素、-CN、C1-C6烷氧基、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2取代；R3是(a)氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基或苯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和苯基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；或(b)部分X-R6；R6是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、苯基、C7-C18芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、苯基和萘基可任選被1-3個選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-OCF3)、-S-C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-SCF3)、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R7是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C7-C18芳基-烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式(II)和(III)的化合物 其中R1是C1-C8烷基、苯并[1，3]二噁-5-基甲基、C4-C15環(huán)烷基烷基、C10-C17雜芳基烷基、C7-C14芳基烷基，優(yōu)選選自芐基、CH2-1-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、環(huán)烷基、雜芳基和芳基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R4是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2；R5是C1-C8烷基、C1-C3全氟烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-雜芳基或C7-C18芳基-烷基，其中環(huán)烷基、雜芳基和芳基的環(huán)可任選被1-5個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R2是氫、C1-C6烷基或C1-C3全氟烷基，其中烷基可任選被鹵素、-CN、C1-C6烷氧基、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2取代；R3是氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基或苯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和苯基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-OCF3)、-S-C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-SCF3)、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R6是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、苯基、C1-C8芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、苯基和萘基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-OCF3)、-S-C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-SCF3)、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R7是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C7-C18芳基-烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的特定實(shí)例包括；(1-{4-[(4-氰基芐基)氧]苯基}-1-H-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；{1-{4-(3-甲氧基芐氧基)-苯基}-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；{1-(4-(3-氯芐氧基)-苯基)1-H-吲哚-3-基}-氧代乙酸；{1-{4-(4-氰基芐氧基)-苯基}-5-氟-1H-吲哚-3-基}-氧代乙酸；{1-{4-(3，5-二甲氧基芐氧基)-苯基}-5-氟-1H-吲哚-3-基}-氧代乙酸；{1-[4-(3-氯芐氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{1-[4-(4-叔丁基芐氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{1-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{5-氯-1-[3-(4-氰基芐氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；
{5-氯-1-[3-(3，5-二甲氧基芐氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{1-[4-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基芐氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代-乙酸；{1-[4-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基芐氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{1-[4-(2，6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；5-[4-(5-氟-3-羧基(氧代)甲基-1H-吲哚-1-基)苯氧基甲基]-呋喃-2-羧酸乙基酯；{1-[4-(2，6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{5-氯-1-[3-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-氧代乙酸；5-[3-(5-氯-3-羧基(氧代)甲基-1H-吲哚-1-基)苯氧基甲基]呋喃-2-羧酸乙基酯；{5-氯-1-[3-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基芐氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{5-氯-1-[3-(2，6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；[1，5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；{1-(4-氟芐基)-5-{2-(4-氟苯基)乙氧基}-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；(1-芐基-5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；{1-芐基-5-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1H-吲哚-3基}(氧代)乙酸；(5-烯丙氧基-1-環(huán)丁基甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-苯乙基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-苯并[1，3]二噁-5-基甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-(2-萘基-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-[2-(4-溴苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
本文中化合物的優(yōu)選的鹽形式非限定性包括鈉鹽和鉀鹽。這些化合物的其他有用的鹽形式包括與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)堿形成的鹽。使用無機(jī)堿制得的鹽形式包括治療上可接受的堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鎂、鈣等的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括胺，例如芐胺、單-、二-和三烷基胺，優(yōu)選具有1-6個碳原子、更優(yōu)選具有1-3個碳原子的烷基的胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、單-、二-和三乙醇胺。也可使用最多含6個碳原子的烷基二胺，例如己二胺；最多含有6個碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和的堿，包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪和它們的N-烷基和N-羥基烷基衍生物，例如N-甲基-嗎啉和N-(2-羥乙基)-哌啶或吡啶。也可形成季銨鹽例如四烷基形式(如四甲基形式)、烷基-鏈烷醇形式(如甲基-三乙醇或三甲基-單乙醇形式)，以及環(huán)狀銨鹽形式，如N-甲基吡啶鎓、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉鎓、N，N-二-甲基-嗎啉鎓、N-甲基-N-(2-羥乙基)-嗎啉鎓或N，N-二甲基-哌啶鎓鹽形式。這些鹽形式可以使用式I的酸性化合物和本領(lǐng)域已知的方法制備。
本發(fā)明化合物的酯形式包括具有1-6個碳原子的直鏈烷基酯或含有3或6個碳原子的支鏈烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯。本發(fā)明所使用的其它酯包括式-COOR9的酯，其中R9選自下式 其中R10、R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、1-10個碳原子的烷基、6-12個碳原子的芳基、6-12個碳原子的芳基烷基；雜芳基或烷基雜芳基，其中所述雜芳環(huán)通過1-6個碳原子的烷基鏈連接。
本文化合物優(yōu)選酯的形式非限定性包括C1-C6烷基酯、C3-C6支鏈烷基酯、芐基酯等。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基部分，優(yōu)選具有1-8個碳原子。術(shù)語“鏈烯基”是指含有一個雙鍵并包括具有2-7個碳原子的直鏈和支鏈部分的脂肪烴基。所述鏈烯基部分可存在E或Z構(gòu)型；本發(fā)明的化合物包括所有兩種構(gòu)型。術(shù)語“炔基”包括具有至少一個三鍵，并含有2-7個碳原子的直鏈和支鏈部分。術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3-12個碳原子的環(huán)烴基，非限定性包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降莰烷基或金剛烷基。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“芳基”被定義為芳香烴部分，可被取代或未取代。芳基非限定性選自以下基團(tuán)苯基、α-萘基、β-萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基、苊基、亞苊基或亞菲基。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“雜芳基”被定義為芳香雜環(huán)體系(單環(huán)或雙環(huán))，其中雜環(huán)部分是包含1-4個選自S、N和O的雜原子的五或六元環(huán)，非限定性包括(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、噁唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、N-甲基-咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹啉唑、喹啉、吡咯烷基；(2)雙環(huán)芳香雜環(huán)，其中苯基、吡啶、嘧啶或噠嗪環(huán)(i)與具有一個氮原子的6-元芳香(不飽和)雜環(huán)相稠合；(ii)與具有兩個氮原子的5-或6-元芳香(不飽和)雜環(huán)相稠合；(iii)與具有一個氮原子和一個氧原子或一個硫原子的5-元芳香(不飽和)雜環(huán)相稠合；或者(iv)與具有一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5-元芳香(不飽和)雜環(huán)相稠合。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“烷氧基”被定義為C1-C6烷基-O；其中烷基如上所定義。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“芳基烷基”被定義為芳基-C1-C6烷基；芳基烷基部分包括芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“環(huán)烷基烷基”表示如上所定義的烷基部分進(jìn)一步被如上所定義的環(huán)烷基所取代。
本發(fā)明的化合物是絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1的抑制劑，因此用于在哺乳動物、優(yōu)選人體中治療、抑制、防止或預(yù)防那些涉及PAI-1的產(chǎn)生和/或作用的過程。因此，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防非胰島素依賴型糖尿病和由所述病癥引起的心血管疾病，預(yù)防與冠狀動脈和腦血管疾病有關(guān)的血栓形成性疾病。這些化合物也用于抑制涉及血栓形成和血栓形成前狀況的疾病進(jìn)程，非限定性地包括，動脈粥狀硬化斑塊形成、靜脈和動脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維性顫動、深靜脈血栓形成、凝血綜合癥、肺纖維化、大腦血栓形成、外科手術(shù)(例如關(guān)節(jié)置換術(shù))的血栓栓塞并發(fā)癥以及末梢動脈閉塞。這些化合物可用于治療與心房纖維性顫動有關(guān)或由心房纖維性顫動引起的中風(fēng)。
本發(fā)明的化合物也用于治療與細(xì)胞外基質(zhì)蓄積有關(guān)的疾病，非限定性包括，腎纖維變性、慢性堵塞性肺疾病、多囊性卵巢綜合癥、再狹窄、腎血管疾病以及器官移植排斥。
本發(fā)明化合物還可用于治療惡性腫瘤以及與新血管生成有關(guān)的疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病)。
本發(fā)明化合物也可以在涉及血管開放，包括血管手術(shù)、血管移植和斯滕特(stent)固定模開放、器官、組織和細(xì)胞植入法和移植術(shù)的過程或方法的同時和以后使用。
本發(fā)明化合物也可以用于治療炎癥性疾病、敗血癥休克以及與感染有關(guān)的血管損害。
本發(fā)明化合物也可以用于處理在透析、血液貯藏過程中，在液相、特別是在活體外血小板聚集中所使用的血液和血液制品。本發(fā)明化合物還可在手術(shù)的血液化學(xué)分析過程中被加入到人血漿中以測定其溶血纖溶解能力。
本發(fā)明化合物也可以與促凝血酶原激酶原劑、纖溶劑和抗凝劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物也可以用于治療癌癥，非限定性包括乳腺和卵巢癌，并作為轉(zhuǎn)移癌癥鑒定的造影劑。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療阿爾茨海默氏病。所述方法以采用PAI-1抑制遭受或罹患阿爾茨海默氏病的哺乳動物、特別是人體內(nèi)的纖溶酶原激活物為特征。所述方法也以使遭受或罹患阿爾茨海默氏病的哺乳動物、特別是人體內(nèi)纖溶酶濃度的水平提高或正常的方法為特征。
本發(fā)明的化合物也可用于通過控制基質(zhì)細(xì)胞增生和增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白治療伴有骨髓外化生的骨髓纖維變性。
本發(fā)明的化合物也可以與含有蛋白酶抑制劑的高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)相結(jié)合，用于治療接受此治療的感染HIV-1病人的溶血纖溶解損害和血凝過快的疾病。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療糖尿病性腎病和與腎病有關(guān)的腎透析。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療癌癥、敗血癥、肥胖癥、抗胰島素性、增生性疾病例如牛皮癬、增強(qiáng)凝血自身穩(wěn)定、腦血管疾病、微血管疾病、高血壓、癡呆、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、哮喘、心力衰竭、心律失常、心絞痛；以及作為激素替代劑，治療、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少的進(jìn)程；減少炎癥表現(xiàn)、減少C-反應(yīng)蛋白；或者預(yù)防或治療低級血管炎癥、中風(fēng)、癡呆、冠心病、心肌梗死的初期和繼發(fā)性的預(yù)防、穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動脈疾病的早期預(yù)防，心血管疾病、末梢血管疾病、末梢動脈疾病、急性血管綜合癥的繼發(fā)性預(yù)防；減少以下危險(xiǎn)經(jīng)受心肌換血管術(shù)手術(shù)、患有微血管疾病例如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病以及腎病綜合癥、高血壓、1型和2型糖尿病和有關(guān)的疾病、高血糖、血胰島素過多、惡性損害、早期惡性損害、胃腸道惡性腫瘤、脂肉瘤和上皮瘤、增生性疾病例如牛皮癬，增強(qiáng)凝血自身穩(wěn)定和/或增強(qiáng)內(nèi)皮功能，以及所有形式的腦血管疾病。
本發(fā)明化合物也可局部施用以愈合傷口，預(yù)防疤痕形成。
所述治療、抑制、防止或預(yù)防哺乳動物體內(nèi)每一種病癥或本文所列出疾病的方法是本發(fā)明的一部分。每一種方法包括給予需要治療的哺乳動物藥學(xué)上或治療上有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
本文所描述的每種方法包括給需要這些治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。可以理解，藥學(xué)有效量的化合物是提供改善癥狀或上述疾病的基礎(chǔ)成因或者抑制或減輕疾病癥狀發(fā)作所必需的最小使用量。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種抑制哺乳動物纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)化合物 其中R1是a)部分
或b)C1-C8烷基、C1-C3環(huán)烷基烷基、C1-C3雜芳基烷基、C1-C3-芳基烷基，優(yōu)選選自芐基、CH2-1-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、環(huán)烷基、雜芳基、苯基、芐基和萘基可任選被1-3個選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R4是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2；X是O、S或NH；R5是C1-C8烷基、C1-C3全氟烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、-CH2-雜芳基、苯基或C1-C8芳基烷基，其中環(huán)烷基、雜芳基、苯基和芳基的環(huán)可任選被1-5個選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R2是氫、C1-C6烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C1-C3全氟烷基，其中烷基和環(huán)烷基基團(tuán)可任選被鹵素、-CN、C1-C6烷氧基、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2取代；R3是(a)氫、鹵素、C1-C8烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基或苯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和苯基可任選被1-3個選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；或(b)部分X-R6；R6是C1-C8烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、苯基、C1-C8芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、苯基和萘基可任選被1-3個選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-OCF3)、-S-C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-SCF3)、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R7是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C1-C8芳基-烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
本發(fā)明的方法本發(fā)明的化合物可以按照下述的方法和實(shí)施例，利用易于得到的起始原料、試劑和常規(guī)合成方法來容易地制備。也可以使用這些方法步驟的不同變化，這些變化對藥物化學(xué)家來說本身是已知的并屬于他們的制備技術(shù)范圍內(nèi)。在下面的反應(yīng)路線中，R1-R8選自如上定義的基團(tuán)。
方法A取代的吲哚首先與具有可進(jìn)一步反應(yīng)的合適基團(tuán)的芳基碘化物、溴化物、氯化物和三氟甲磺酸酯在氮上進(jìn)行芳基化。該合適基團(tuán)非限定地可以是醚取代基，例如甲氧基或芐氧基。在銅(I)或銅(II)鹽和堿的存在下，在諸如吡啶、三甲基吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷(NMP)或DMSO的溶劑中，于100-200℃的升高溫度下，吲哚與芳基鹵化物尤其是芳基碘化物反應(yīng)在氮上進(jìn)行芳基化。吲哚的N-芳基化也可以通過與芳基碘化物、溴化物、氯化物和三氟甲磺酸酯在堿，優(yōu)選NaOt-Bu或K3PO4，和與Pd2(dba)3結(jié)合的龐大多電子膦配體存在下，在惰性溶劑例如甲苯中，于80-100℃下進(jìn)行反應(yīng)的?？赏ㄟ^常規(guī)方法脫醚保護(hù)基團(tuán)，例如對于甲基醚，在惰性溶劑例如二氯甲烷(DCM)中于-78-+25℃下，用BBr3將之處理成芐基醚，然后在極性溶劑例如甲醇中，在披鈀碳(Pd-C)上進(jìn)行氫化反應(yīng)。然后在堿例如KOH或NaH存在下，在惰性溶劑例如THF、二氧六環(huán)、吡啶、DMF、NMP或DMSO中，于-40-+100℃下，與芳基或芐基碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸酯反應(yīng)進(jìn)行羥基的烷基化。然后產(chǎn)物與1-100當(dāng)量的或?yàn)榧兊牟蒗Ｂ?，在惰性溶劑例如DCM、THF或二氧六環(huán)中，于-40-64℃進(jìn)行反應(yīng)。得到的乙醛酰氯中間體與水或例如Na2CO3、NaHCO3或NaOH的堿的水溶液進(jìn)行水解。得到的溶液進(jìn)行酸化，并用疏水溶劑例如二氯甲烷或乙酸乙酯進(jìn)行萃取，分離出產(chǎn)物。
方法B在芐基、二苯甲基或萘甲基碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸酯存在下，在堿例如KOH或NaH存在下，在惰性溶劑例如THF、二氧六環(huán)、吡啶、DMF、NMP或DMSO中，于-40-+100℃下，將3-或4-羥基吲哚進(jìn)行烷基化。使用Pd-C、氫源，該氫源例如是純的H2、NH4CHO、NH4OAc、HCO2H、環(huán)己二烯或異丙醇，或者是它們在溶劑例如甲醇、乙醇或丙醇中，于25-100℃下，得到的醚通過氫化，優(yōu)選通過轉(zhuǎn)移氫化進(jìn)行選擇性脫保護(hù)。得到的羥基吲哚可與芳基氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，在堿例如CsCO3或K2CO3的存在下，在惰性溶劑例如吡啶、三甲基吡啶、DMF、NMP或DMSO中，于25-110℃下進(jìn)行O-芳基化。使用上述方法A中的步驟，可將醚中間體轉(zhuǎn)化成乙醛酸產(chǎn)物。
Ar＝苯基、任選取代的苯基、萘基；R14、R15＝鹵素、C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-CF3)、C(O)CH3或-NO2的任選取代基。
方法C5-羥基吲哚可與脂肪醇在三苯基膦和偶氮二羧酸酯，特別是二乙基-、二異丙基-或二-叔丁基偶氮二羧酸酯存在下，在惰性溶劑優(yōu)選THF中，于2-25℃下進(jìn)行O-芳基化?？蛇x擇地，可根據(jù)上述方法B中的步驟，并在烷基、芐基、苯乙基或萘甲基碘化物、溴化物、氯化或三氟甲磺酸酯存在下，在堿例如K2CO3、Cs2CO3、KOH或NaH存在下，在惰性溶劑例如THF、二氧六環(huán)、吡啶、DMF、NMP或DMSO中，于-40-+100℃下進(jìn)行烷基化，可制得N-芐基-5-羥基吲哚。1H-吲哚中間體可如上所述地與烷基、芐基、苯乙基或萘甲基碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸酯進(jìn)行烷基化。得到的N，O-烷基化吲哚可如上所述地與草酰氯反應(yīng)形成產(chǎn)物。
R14＝鹵素、C1-C3全氟烷基(優(yōu)選-CF3)、C(O)CH3或-NO2的任選取代基；本發(fā)明還提供了單獨(dú)含有本發(fā)明化合物或者與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑相混合地含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。該藥物組合物用于治療由溶血纖紊亂如深靜脈血栓形成、冠心病和肺纖維化等引起的疾病。
所使用的精確劑量，取決于包括宿主、是獸用藥物還是人用藥物、所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥方法以及所使用的特殊活性劑的各種因素?？梢酝ㄟ^任何常規(guī)途徑給予所述化合物，特別是經(jīng)腸給藥，優(yōu)選以片劑或膠囊形式口服給藥。所給予的化合物可以是游離的或適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽形式，可用作藥物使用，特別是用于預(yù)防或治療動脈粥樣硬化和后遺癥(心絞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、腎衰竭、中風(fēng)、末梢動脈堵塞和有關(guān)的疾病)。這些方法將減慢所述疾病的發(fā)展速度并幫助身體恢復(fù)到正常的方面。
本領(lǐng)域已知的任何合適載體都可以用于制備所述藥物組合物。在所述組合物中，載體可以是固體、液體或固體和液體的混合物。固體組合物包括散劑、片劑和膠囊。固體載體可以是一種或多種可以作為調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑的物質(zhì)。在散劑中，所述載體是精細(xì)粉碎的固體，它與精細(xì)粉碎的活性成分相混合。在片劑中，活性成分與具有必需的粘合特性載體以合適的比例混合并壓制成所需的形狀和大小。合適的固體載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。成囊材料也可以與本發(fā)明的化合物一起使用，術(shù)語“組合物”是指包括活性組分與成囊材料作為配方，有或沒有其他載體。在本發(fā)明的抗-粥樣動脈硬化藥物的傳輸中也可以使用囊劑。
無菌液體組合物包括溶液、懸浮液、乳液、漿劑和酏劑。本發(fā)明的化合物可溶于或懸浮在藥學(xué)上可接受的載體中，例如無菌水、無菌有機(jī)溶劑或兩者的混合物中。優(yōu)選的液體載體是一種適合胃腸外注射的載體。當(dāng)化合物充分可溶時，它們可直接溶于使用或不使用合適的有機(jī)溶劑例如丙二醇或聚乙二醇的生理鹽水中。如果需要，精細(xì)粉碎化合物的分散體可在淀粉溶液或羧甲基纖維素鈉水溶液中，或合適的油例如花生油中進(jìn)行配制。為無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物，可以通過肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。在許多情況下，可以使用液體組合物形式代替優(yōu)選的固體口服給藥方法。
優(yōu)選配制所述化合物的單位劑型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)給藥。這樣，在醫(yī)生的指導(dǎo)下，可以將組合物容易地細(xì)分成較下的劑量。例如，可以將單位劑量配制成包裝散劑、管形瓶或安瓿，并優(yōu)選為膠囊或片劑形式。根據(jù)病人的具體需要，在這些組合物的單位劑型中的本發(fā)明活性化合物可以以大約1克到15或更多的量存在，每天給藥一次或多次?；钚曰衔锏娜談┝靠梢愿鶕?jù)給藥途徑、患者的體重、年齡和性別、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度以及通過對血液追蹤分析和患者恢復(fù)的速度所顯示出的對治療的反應(yīng)而作變化。開始使用大約1克的最小日劑量的治療方案，分析PAI-1的血液水平和患者癥狀的減輕情況，可以確定是否需要較大的劑量?；谝韵绿峁┑臄?shù)據(jù)，為人用和獸用所設(shè)計(jì)的日劑量為約25-約200mg/kg/天，更經(jīng)常地為大約50-約100mg/kg/天。
通過下面的實(shí)驗(yàn)方法，確定本發(fā)明化合物抑制纖溶酶激活物抑制劑-1的能力。
對PAI-1抑制作用的初步篩選將試驗(yàn)化合物以終濃度為10mM溶于DMSO中，然后在生理緩沖液中稀釋100X。通過把試驗(yàn)化合物(1-100μm終濃度，最大DMSO濃度為0.2％)加入到包含140nM重組人纖溶酶原激活物抑制劑-1(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH為6.6的緩沖液中來啟動抑制測試。然后在室溫下培育1小時，加入70nM重組人組織纖溶酶原激活物(tPA)，并將試驗(yàn)化合物、PAI-1和tPA的混合物繼續(xù)培育30分鐘。第二次培育后，加入為tPA顯色底物的Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)，并在0和60分鐘時讀取405nm處的吸光度。在試驗(yàn)化合物和PAI-1存在時，相關(guān)的PAI-1抑制作用相當(dāng)于殘余的tPA活性。對照試驗(yàn)包括PAI-1對tPA在所使用摩爾比例(2∶1)下的完全抑制作用，并且單獨(dú)的試驗(yàn)化合物對tPA沒有任何效果測定抑制PAI-1的IC50的試驗(yàn)本試驗(yàn)是基于tPA和活性PAI-1之間的非-SDS可分離相互作用。首先，用人tPA(10μg/ml)涂布試驗(yàn)平板。將試驗(yàn)化合物以10mM的濃度溶解在DMSO中，然后用生理緩沖液(pH7.5)稀釋成終濃度為1-50μM。然后，在室溫下將試驗(yàn)化合物與人PAI-1(50ng/ml)培育15分鐘。用0.05％Tween 20和O.1％BSA的溶液洗滌tPA涂布的平板，然后用3％BSA溶液封阻平板。然后，將試驗(yàn)化合物/PAI-1溶液的一等份試樣加入到tPA涂布的平板中，在室溫下培育1小時并洗滌。通過加入一等份抗人PAI-1的33B8單克隆抗體的1∶1000稀釋液，并在室溫下培育平板1小時(Molecular Innovations，RoyalOak，MI)來評估與平板結(jié)合的活性PAI-1。再次洗滌該平板，并加入在山羊血清中稀釋至1∶50,000的山羊抗小鼠1gG-堿性磷酸酶偶聯(lián)物溶液。將平板在室溫下培育30分鐘，洗滌并加入堿性磷酸酶底物的溶液。將平板在室溫下培育45分鐘，并在OD405nm處測定顯色。使用在試驗(yàn)化合物各不相同的濃度下結(jié)合到tPA的PAI-1的量來確定IC50。使用對數(shù)最佳擬合方程式分析結(jié)果。從在0-100ng/ml范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)曲線確定的人PAI-1的試驗(yàn)靈敏度為5ng/ml。
抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1的本發(fā)明化合物概括在表1中。
表1
實(shí)施例1(1-{4-[(4-氰基芐基)氧]苯基}-1H-吲哚-3-基)(氧代)乙酸 步驟1將在60ml無水N-甲基-吡咯烷(NMP)中的2.63g(22.5mmol)吲哚、5.26g(22.5mmol)4-碘苯甲醚、0.43g(3mmol)CuBr和4.14g(30mmol)K2CO3的漿液在攪拌下加熱回流16小時。冷卻溶液，然后倒入水中并用乙酸乙酯混搖。用硅藻土墊板過濾完全的兩相體系，分離各相，有機(jī)相用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物過硅膠柱色譜(5-7％EtOAc-正己烷)，得到為無色固體的3.53g 1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚。
步驟2在-78℃下向在80ml無水DCM中的2.90g(13mmol)1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚中加入2.27ml(24mmol)BBr3。將溶液逐漸升溫到室溫過夜。然后將溶液傾入冰和水的漿液中。加入鹽水并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機(jī)相用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物過硅膠柱色譜，得到油狀的0.73g1-(4-羥基苯基)-1H-吲哚。
步驟3向1.2mlDMF中的0.038g(0.18mmol)1-(4-羥基苯基)-1H-吲哚中加入0.05g(0.38mmol)K2CO3并且混合漿液30分鐘。然后加入59mg(0.3mmol)α溴-對-甲苯基氰和0.01g(66μmol)NaI，漿液在60℃下混合4小時。冷卻溶液并再加入2mlDMF，然后加入0.10g PS-緩血酸胺清除劑(ArgonautTechnologies，San Carlos，CA)。所得漿液在60℃下再混合3小時并冷卻。過濾反應(yīng)物并濃縮溶液，得到油狀的0.045g 1-{4-[(4-氰基芐基)氧]苯基}-1H-吲哚。
步驟4向在1ml THF中的來自部分3中的產(chǎn)物的溶液中加入在THF中的200μl 1M(COCl)2。將溶液混合5分鐘，然后再加入200μl1M(COCl)2。將溶液用6小時加熱到55℃并冷卻。將溶液從反應(yīng)容器中排入到盛有2ml NaHCO3水溶液的指管中，混合兩相體系過夜，期間再加入1ml 2N HCl水溶液。用2ml DCM萃取產(chǎn)物，分離有機(jī)相并濃縮。殘留物用RP-HPLC純化(見下面的注解1)，得到油狀的(1-{4-[(4-氰基芐基)氧]苯基}-1H-吲哚-3-基)(氧代)乙酸(19.9mg)。LC/MS數(shù)據(jù)(見下面的注解2)(分子離子和保留時間)m/z397(M+H)；1.97分鐘。
注解1.半-制備RP-HPLC條件帶有Unipoint軟件的吉爾森(Gilson)半-制備HPLC系統(tǒng)柱Phenomenex C18 Luna 21.6mm×60mm，5μM；溶劑A水(0.02％的THF緩沖液)；溶劑B乙腈(0.02％的TFA緩沖液)；溶劑梯度時間05％B；2.5分鐘5％B；7分鐘95％B；保持95％B5分鐘。
流速22.5mL/分鐘。
產(chǎn)物峰基于UV吸收進(jìn)行收集并濃縮。
注解2.分析LCMS條件帶有Chemstation軟件的Hewlett Packard 1100 MSD柱在23℃時YMC ODS-AM2.0mm×50mm的5μ柱。
溶劑A水(0.02％的TFA緩沖液)溶劑B乙腈(0.02％的TFA緩沖液)梯度時間05％B；0.3分鐘5％B；3.0分鐘90％B；保持95％B2分鐘。
流速1.5mL/分鐘檢測254nm DAD；API-ES掃描方式正向150-700；碎片儀70mV。
根據(jù)實(shí)施例1中提出的相同步驟，使用吲哚、5-氟吲哚、5-甲基吲哚、5-氯吲哚、4-碘苯甲醚、3-碘苯甲醚、α-溴-對甲苯基氰、3-甲氧基芐基溴化物、3-氯芐基溴化物、3，5-二甲氧基芐基溴化物、4-叔丁基芐基溴化物、2，4-二氯芐基溴化物、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)芐基溴化物、4-(4-溴甲基)苯基-1，2，3-噻二唑、4-(溴甲基)-2，6-二氯吡啶和5-氯甲基呋喃羧酸乙基酯，制得實(shí)施例2-19的化合物。
注解3.以不同的路線在較大規(guī)模上再次合成實(shí)施例5，并從EtOAc中進(jìn)行結(jié)晶得到黃色固體m.p.175-177℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.49(s，3H)，5.23(s，2H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.57-7.63(m，4H)，8.10(s，1H)，8.47(s，1H)；MSm/z(ESI)420(M+H)；分析計(jì)算(C24H18ClNO4)C、H、N。
實(shí)施例20[1，5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸
步驟1將5.56g(62mmol)Na2CO3、3.03g(15.5mmol)5-溴吲哚、3.415g(16.5mmol)4-(三氟甲氧基)苯基硼酸和0.50g(0.43mmol)四苯基膦鈀的攪拌漿液加熱回流3小時。冷卻反應(yīng)混合物并倒入到300mL水中，并用乙酸乙酯混搖。過濾結(jié)合在一起的水相和有機(jī)相，分離有機(jī)相，有機(jī)相用MgSO4干燥并濃縮。殘留物過二氧化硅柱色譜(用20-33％EtOAc-正己烷洗脫)，得到固體的2.49g(58％)5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚。
步驟2將在10mL無水N-甲基吡咯烷中的0.6g(2.6mmol)5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚、0.53mL(2.8mmol)4-(三氟甲氧基)碘苯、0.075g(0.52mmol)溴化銅(I)和0.54g(3.9mmol)K2CO3的混合物在攪拌下加熱回流整夜。冷卻反應(yīng)，然后倒入到200mL水中。水溶液用200mL乙酸乙酯混搖，過濾結(jié)合在一起的水相和有機(jī)相，分離有機(jī)相。用200mL乙酸乙酯對水相進(jìn)行多次萃取，用鹽水洗滌混合的有機(jī)相并濃縮。粗產(chǎn)物過二氧化硅柱色譜(5-7％EtOAc-正己烷為洗脫劑)，得到0.505g(產(chǎn)率44％)的1，5-雙-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吲哚。
實(shí)施例14的步驟3可通過使用Quest 210并列合成器(ArgonautTechnologies，San Carlos，CA)和使用5mL特氟隆(Teflon)反應(yīng)器來進(jìn)行。通過在反應(yīng)容器中的磁力攪拌棒的垂直運(yùn)動來實(shí)現(xiàn)反應(yīng)混合物的混合。通過對反應(yīng)器施加氮?dú)獾恼龎毫Χ鴮?shí)現(xiàn)反應(yīng)器的排水。
步驟3向在3mL無水THF中的0.505g(1.15mmol)1，5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚中加入0.13mL(2.9mmol)草酰氯。在室溫下將溶液混合18小時，然后將反應(yīng)器中的內(nèi)容物排入到含有10mL NaHCO3的指管中。蓋上指管并將其搖動，然后通過滴加加入10mL 2N HCl水溶液將溶液酸化。移出有機(jī)相并濃縮。粗產(chǎn)物用RP-HPLC(見注解1)純化，得到0.142g[1，5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸乙基酯。
步驟4向在1mL THF中的步驟3制得的0.142g[1，5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸乙基酯中加入2ml 0.5M的LiOH溶液。使用軌道式搖動5小時，此時TLC顯示反應(yīng)完成。通過滴加2NHCl水溶液將溶液酸化，并用二氯甲烷萃取。通過濾過ChemElute柱(Varian Inc.，Palo Alto，CA)而將有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)溶劑得到黃色固體的82mg[1，5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.13(s，1H)，8.64(s，1H)，7.70(d，J＝6.6Hz，2H)，7.57-7.68(m，3H)，7.46-7.56(m，3H)，7.33(d，J＝8Hz，2H)，MSm/z(ESI)508.2(M-H)；實(shí)施例21{1-(4-氟芐基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸 步驟1向在冰中冷卻到0℃的在40ml無水THF中的1.06g(8mmol)5-羥基吲哚和2.09g(8mmol)三苯基膦的溶液中加入1.0mL(8mmol)4-氟苯乙醇和1.6ml(8mmol)二異丙基偶氮二羧酸酯。將溶液逐步到室溫過夜。濃縮溶液，殘留物過使用20-25％EtOAc-正己烷的二氧化硅柱色譜，得到白色固體的0.525g 5-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚。
步驟2向懸浮在20ml無水THF中的、在礦物油中的0.2g NaH的60％分散體中加入步驟1制得的0.61g(2.38mmol)5-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚。將漿液攪拌15分鐘，然后加入0.33ml(2.6mmol)的4-氟芐基溴化物。攪拌漿液過夜。真空濃縮漿液，并將殘留物再溶于乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥并濃縮。殘留物過二氧化硅柱色譜，得到蓬松粉末的0.61g 1-(4-氟-芐基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚。
步驟3向在10ml無水THF中的部分3的產(chǎn)物的溶液中加入0.30ml(COCl)2。在室溫下攪拌溶液超過4夜。將溶液傾倒入盛有20ml NaHCO3溶液的燒瓶中。加入10ml 2N HCl溶液進(jìn)行酸化，溶液用DCM萃取，并濃縮有機(jī)相。殘留物通過RP-HPLC(見上面的注解1)進(jìn)行純化，得到0.43g黃色固體m.p.171-173℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.10(t，J＝6.8Hz，2H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，5.33(s，2H)，6.90-6.93(m，1H)，6.97-7.05(m，4H)，7.14-7.18(m，3H)，7.24-7.28(m，2H)，7.85(s，1H)，8.92(s，1H)；MSm/z(ESI)434(M-H)。
實(shí)施例22(1-芐基-5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸按照實(shí)施例21中步驟3的方法，使用1-芐基-5-芐氧基-1H-吲哚制得了(1-芐基-5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.60(s，1H)，7.79(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.25-7.43(m，7H)，6.99(dd，J＝6.8，2.5Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.13(s，2H)，MSm/z(ESI)386(M+H)。
實(shí)施例23[1-芐基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸 步驟1將0.98g(3.12mmol)1-芐基-5-芐氧基-1H-吲哚、0.20g20％的披鈀碳和1.51g(24mmol)NH4CHO的漿液在攪拌下加熱回流3天。冷卻反應(yīng)，并再加入0.20g20％的披鈀碳和1.33g NH4CHO。反應(yīng)繼續(xù)回流24小時，此時通過TLC顯示反應(yīng)完成。用紙過濾反應(yīng)并濃縮。殘留物過使用25-40％EtOAc-正己烷的二氧化硅柱色譜，得到固體的0.44g1-芐基-5-羥基-1H-吲哚。
步驟2將在12ml DMF中的0.413g(1.85mmol)1-芐基-5-羥基-1H-吲哚、0.3ml(2.2mmol)3-氯-4-氟三氟甲苯和1.0g(3.0mmol)Cs2CO3的漿液在攪拌下于130℃下加熱16小時。冷卻反應(yīng)，并過濾以除去Cs2CO3。真空濃縮溶液并過二氧化硅柱色譜(使用5-7％EtOAc-正己烷)，得到油狀的0.51g 1-芐基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-1H-吲哚。
步驟3向在8ml無水THF中的部分2的產(chǎn)物的溶液中加入0.22ml(COCl)2。溶液在室溫下攪拌4小時。加入10ml飽和NaHCO3溶液，并將兩相體系攪拌0.5小時。加入2N HCl水溶液進(jìn)行酸化，溶液用DCM進(jìn)行萃取，濃縮有機(jī)相。殘留物用RP-HPLC純化，得到0.315g黃色晶體m.p.152-154℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ5.42(s，2H)，6.89(d，J＝4.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝6.2Hz，1.2Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.34-7.40(m，5H)，7.74(s，1H)，8.06(s，1H)，9.04(s，1H)；MSm/z(ESI)472(M-H)。
實(shí)施例24(5-烯丙氧基-1-環(huán)丁基甲基-1H-吲哚-3基)-氧代-乙酸 步驟1向在110mL丙酮中的2.92g(22mol)5-羥基吲哚和12.43g(90mmol)K2CO3的漿液中加入2.07mL(24mmol)烯丙基溴。將反應(yīng)物在室溫下攪拌超過2天，此時TLC顯示反應(yīng)未完成。再加入0.66mL烯丙基溴，并將反應(yīng)加熱回流1.5小時，并在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)物以除去沉淀并濃縮。粗產(chǎn)物過硅膠柱色譜(使用20-33％EtOAc-正己烷)，得到油狀的3.128g(18mmol)5-烯丙氧基吲哚。
步驟2向在40mL無水THF中的0.45g(9.4mmol)氫化鈉(在礦物油中的50％分散體)漿液中加入1.90g 5-烯丙氧基吲哚。將漿液在室溫下攪拌15分鐘，然后滴加1.14mL(9mmol)苯磺酰氯。反應(yīng)在室溫下攪拌超過三夜，然后傾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用MgSO4干燥并濃縮。濃縮時產(chǎn)物凝固，并將粗產(chǎn)物用二乙醚一起研磨得到淺褐色固體的1.36g 5-烯丙氧基-1-苯磺酰基-1H-吲哚。
步驟3向螺口小瓶中的在1.6mL甲苯中的43mg(0.14mmol)5-烯丙氧基-苯磺?；?1H-吲哚的溶液中加入31μl(0.4mmol)環(huán)丁烷-甲醇和0.66mL 0.6M雙(三甲基甲硅烷基酰胺)鈉在甲苯中的溶液。在軌道式振動下，將溶液加熱到100℃過夜。濃縮反應(yīng)物并將粗產(chǎn)物再溶于2.4mL的1N HCl溶液中，并用1.6mL二氯甲烷萃取水溶液。分離各相，并濃縮有機(jī)相，并在溫和加熱(大約50℃)過夜下，真空干燥殘留物。
步驟4將步驟3制得的粗5-烯丙氧基-1-環(huán)丁基甲基-1H-吲哚再溶于0.5mL無水THF中，并加入0.22mL(2.5mmol)草酰氯。在軌道式振動機(jī)上混合反應(yīng)過夜。濃縮反應(yīng)物并將粗產(chǎn)物再溶于少量二氯甲烷中。然后加入0.8mL的1N NaOH水溶液，封蓋反應(yīng)并搖動。通過滴加2N的HCl水溶液酸化溶液，并用1.6mL二氯甲烷萃取。LC/MS(見注解2)顯示反應(yīng)未完成。將粗產(chǎn)物再溶于0.5mL無水THF中，加入0.16mL草酰氯，并在軌道式振動下于40℃混合反應(yīng)6小時。如前所述處理反應(yīng)，并通過PR-HPLC(見注解1)純化粗產(chǎn)物，得到6.2mg(19.8μmol)(5-烯丙氧基-1-環(huán)丁基甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸LC/MS數(shù)據(jù)(分子離子和保留時間)m/z 312(M-H)；2.49分鐘。
使用實(shí)施例24的步驟3和4提出的方法，使用苯乙醇、胡椒醇、4-甲氧基苯乙醇、1-萘基-乙醇、3-三氟甲基苯乙醇和4-溴苯乙醇，制得了實(shí)施例25-30的化合物。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1是a)部分 或b)C1-C8烷基、苯并[1，3]二噁-5-基甲基、C4-C15環(huán)烷基烷基、C10-C17雜芳基烷基、C7-C14-芳基烷基，選自芐基、CH2-1-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、環(huán)烷基、雜芳基、苯基、芐基和萘基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R4是氫、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2；X是O、S或NH；R5是C1-C8烷基、C1-C3全氟烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、-CH2-雜芳基、苯基或C7-C18芳基烷基，其中環(huán)烷基、雜芳基、苯基和芳基的環(huán)可任選被1-5個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R2是氫、C1-C6烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C1-C3全氟烷基，其中烷基和環(huán)烷基可任選被鹵素、-CN、C1-C6烷氧基、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2取代；R3是(a)氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基或苯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和苯基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；或(b)部分X-R6；R6是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、苯基、C7-C18芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、苯基和萘基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R7是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C7-C18芳基-烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(II)化合物 其中R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(III)化合物 其中R1、R2和R6如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中的化合物，其中R2是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)中的化合物，其中R3是氫、C1-C8烷基、鹵素或-O-C2-C8鏈烯基。
6.式(II)或(III)的化合物 其中R1是C1-C8烷基、苯并[1，3]二噁-5-基甲基、C4-C15環(huán)烷基烷基、C10-C17雜芳基烷基、C7-C14芳基烷基，選自芐基、CH2-1-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、環(huán)烷基、雜芳基和芳基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R4是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2；R5是C1-C8烷基、C1-C3全氟烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、-CH2-雜芳基或C7-C18芳基-烷基，其中環(huán)烷基、雜芳基和芳基的環(huán)可任選被1-5個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R2是氫、C1-C6烷基或C1-C3全氟烷基，其中烷基可任選被鹵素、-CN、C1-C6烷氧基、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2取代；R3是氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基或苯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基和苯基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；R6是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基、雜芳基、苯基、C1-C8芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜芳基、苯基和萘基可任選被1-3個獨(dú)立地選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基，優(yōu)選-OCF3、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基團(tuán)取代；和R7是C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、-CH2-C3-C6環(huán)烷基或C7-C18芳基-烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
7.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是(1-{4-[(4-氰基芐基)氧]苯基}-1H-吲哚-3-基)(氧代)乙酸，{1-[4-(3-甲氧基-芐氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(4-氰基芐氧基)-苯基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(3，5-二甲氧基-芐氧基)-苯基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(3-氯-芐氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(4-叔丁基-芐氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(2，4-二氯芐氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{5-氯-1-[3-(4-氰基-芐氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{5-氯-1-[3-(3，5-二甲氧基芐氧基)-苯基]1H-吲哚-3基}-氧代-乙酸，{1-[4-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(2，6-二氯-吡啶-4基甲氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，5-[4-(5-氟-3-羧基(氧代)甲基-1H-吲哚-1-基)苯氧基甲基]-呋喃-2-羧酸乙基酯，{1-[4-(2，6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3基}-氧代-乙酸，{5-氯-1-[3-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代乙酸，5-[3-(5-氯-3-羧基(氧代)甲基-1H-吲哚-1-基)苯氧基甲基]呋喃-2-羧酸乙基酯，{5-氯-1-[3-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基芐氧基)-苯基]1H-吲哚-3基}-氧代-乙酸，{5-氯-1-[3-(2，6-二氯-吡啶-4基甲氧基)-苯基]1H-吲哚-3基}-氧代-乙酸，[1，5-雙-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸，{1-(4-氟芐基)-5-{2-(4-氟苯基)乙氧基}-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸，(1-芐基-5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，{1-芐基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸，(5-烯丙氧基-1-環(huán)丁基甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，(5-烯丙氧基-1-苯乙基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，(5-烯丙氧基-1-苯并[1，3]二噁-5-基甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，(5-烯丙氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，(5-烯丙氧基-1-(2-萘基-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，(5-烯丙氧基-1-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，或(5-烯丙氧基-1-[2-(4-溴苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯形式。
8.一種抑制哺乳動物纖溶酶原激活物抑制劑的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
9.一種藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)載體。
10.一種治療哺乳動物血栓形成或溶血纖損傷的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中血栓形成或溶血纖損傷與動脈粥樣硬化斑塊形成、靜脈和動脈血栓形成、心肌缺血、心房纖維性顫動、深靜脈血栓形成、凝血綜合癥、肺纖維化、腦血栓形成、外科手術(shù)的血栓栓塞并發(fā)癥或末梢動脈阻塞有關(guān)。
12.一種治療哺乳動物末梢動脈疾病的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
13.一種治療哺乳動物的與心房纖維性顫動有關(guān)或由其引起的中風(fēng)的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
14.一種治療哺乳動物深靜脈血栓形成的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
15.一種治療哺乳動物心肌缺血的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
16.一種治療哺乳動物的由非胰島素依賴性糖尿病引起的心血管疾病的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
17.一種治療哺乳動物動脈粥樣硬化斑塊形成的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
18.一種治療哺乳動物慢性阻塞性肺病的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
19.一種治療哺乳動物腎纖維化的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物。
20.一種治療哺乳動物多囊卵巢綜合癥的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
21.一種治療哺乳動物阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
22.一種治療哺乳動物癌癥的方法，該方法包括給需要此治療的哺乳動物施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物其中R
文檔編號A61K31/433GK1723198SQ200380105447
公開日2006年1月18日 申請日期2003年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月10日
發(fā)明者李·道爾頓·詹寧斯, 哈?！ゑR哈茂德·埃洛卡達(dá)斯, 杰拉爾丁·露絲·麥克法蘭 申請人:惠氏公司