專利名稱：美洛昔康與β－環(huán)糊精或其衍生物復合物結腸定位釋放制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及美洛昔康與β-環(huán)糊精或其衍生物復合物結腸定位釋放制劑及制備所述美洛昔康結腸定位釋放制劑的方法。
背景技術：
眾所周知，許多藥物由于各種原因不能通過胃腸道、尤其是結腸而很好地釋放-結腸部位是人體的多發(fā)病部位之一，癥狀通常為結腸炎、潰瘍性結腸炎、結腸息肉或結腸癌等，由于上述疾病或癥狀部位處于胃腸道深部，口服給藥時藥物通常在小腸上端吸收，結腸處藥物濃度很低甚至沒有，灌腸或栓劑給藥只能作用到直腸或乙狀結腸，不能到達升結腸和橫結腸且用藥不便。因此研究和開發(fā)結腸定位釋放的口服固體制劑一直是制藥領域的熱點。目前該技術領域已開發(fā)有pH依賴型、時滯釋藥型、壓力控制型、菌群觸發(fā)型或酶控型等多種結腸給藥體系。但由于消化道的pH值及轉運時間存在食物、性別、疾病等個體因素，前三種結腸給藥體系受上述因素影響較大，達不到理想的定位釋放效果。菌群觸發(fā)型結腸靶向給藥技術因其藥物觸發(fā)機理獨特和專一，有望解決藥物在結腸的精確定位釋放難題。
結腸是人類消化道細菌集中生存的地方，細菌數(shù)量可達1011-14個左右，而在胃和小腸處只有101-3個左右。這種獨特的菌群分布可用于特殊給藥設計，即，尋找和篩選可被微生物分解的藥用材料包裹藥物，當被包裹藥物到達結腸部位時，結腸存在的特殊菌群將包裹材料分解，使被包裹藥物從中釋放，達到藥物在結腸定位釋放的目的。由于該給藥載體在消化道轉運過程中，只有遇到大量細菌的情況下才釋放藥物，所以它受消化道其它生理因素的影響很小，是一種機理很新穎的靶向給藥技術。總之，菌群觸發(fā)型結腸靶向給藥系統(tǒng)是該領域目前最具前景的研究方向。
目前，人們對菌群觸發(fā)型結腸給藥系統(tǒng)的研究主要集中在兩大方向上。方向之一是利用結腸菌叢產生的偶氮降解酶，采用藥物合成手段將活性成分制成偶氮前體藥物，臨床應用較多的有5-氨基水楊酸偶氮磺胺嘧啶等。另一方向是選用多糖類大分子，采用藥物制劑技術制備結腸遞送載體，將活性成分靶向輸送到結腸病灶部位，原因是多糖類大分子可作為結腸菌群的糖源而能被專一性降解。作為天然化合物，多糖不僅價廉易得，而且其安全性已經長期使用證實并多已被作為藥用輔料收載入各國藥典。這類化合物主要有果膠、直鏈淀粉、葡聚糖、瓜耳豆膠、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、殼聚糖等。此方向由于具有不可比擬的優(yōu)越性，正引起越來越多的關注。
E.Itzbak Ierner等人在美國專利6,231,888中披露了非甾體抗炎藥(NSAIDS)在結腸局部釋放的包衣骨架片劑，用于結腸息肉或結腸癌的治療。其中使用疏水性多糖材料10-40％的果膠鈣、10-30％的低甲氧基果膠以及10-35％的羥丙基甲基纖維素作為緩釋骨架材料，使用丙烯酸樹脂聚合物優(yōu)特奇L(Eudragit L)作為緩釋功能性包衣材料，并以雙氯芬酸鈉和舒林酸分別作為模型藥系統(tǒng)研究了它們在人體內的生物利用度，得到良好的結腸釋藥結果。該專利也提及美洛昔康在結腸部位的局部治療，但沒有公開具體的片劑制備過程和實施方案。
美洛昔康(化學名稱為4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2-氫-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1二氧化物)是新一代的非甾體抗炎藥(NSAIDS)，可特異性抑制II型環(huán)氧合酶(COX-2)。美洛昔康幾乎不溶于水，化學性質穩(wěn)定。目前已知的炎癥多是由前列腺素和白三烯類化合物介導的。非甾體抗炎藥的作用機制是通過抑制環(huán)氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素PGs等的合成。環(huán)氧合酶(COX)是一種膜結合的血清蛋白和糖蛋白，它可催化花生四烯酸(AA)氧化為前列腺素G2(PGG2)，再從PGG2還原為PGH2。COX有2種異構式環(huán)氧合酶-1(COX-1)--結構型酶和環(huán)氧合酶-2(COX-2)--PGG2誘導型酶。誘導型酶COX-2由炎癥調節(jié)誘導，涉及到炎癥反應的調節(jié)；而結構型酶COX-1是正常的生理過程所必需的，存在于大多數(shù)組織中，其功能是合成PG來調節(jié)細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用，支持腎臟中的微循環(huán)及保護其它器官免遭破壞。體內、體外的實驗結果表明美洛昔康對與炎癥有關的COX-2的抑制活性很強，而對COX-1的抑制活性較弱，因而顯示出較高的抗炎活性和解熱鎮(zhèn)痛作用，以及較低胃腸道、腎臟副作用，因而優(yōu)于其它非甾體抗炎藥，是一種有效的，可以長期使用的抗炎藥物。
有關美洛昔康的結腸定位釋藥制劑也有文獻報道(H.N.Shivakumar，Sarasija Suresh等，Indian Journal of PharmaceuticalSciences，5/6，2002)。該文獻使用傳統(tǒng)的包衣鍋，用PVP K30作為粘合劑，將藥物美洛昔康以固體粉末上藥的方式包裹在20-24目的空白丸芯上，制成載藥小丸。在此基礎上用PEG-6000作為增塑劑，以Eudragit S-100作為成膜材料對載藥小丸進行pH依賴型包衣，制備成美洛昔康結腸定位釋藥小丸。并對該制劑進行12小時的釋放度試驗考察。采用該文獻所述工藝得到的美洛昔康制劑及其工藝本身具有如下特點和缺陷(1)相對于片劑，該小丸能在胃腸道廣泛分布，增加了藥物與病變粘膜的接觸面積，療效能得以發(fā)揮充分，同時也大大減小了藥物對胃腸道的局部刺激副作用。(2)為解決美洛昔康水溶性上差的問題，該工藝采用了操作復雜且難于掌握的粉末上藥的方式，因為該方式首先需要將藥物微粉化至3-5μm左右，比較困難。(3)該制劑采用單一的pH依賴型結腸定位遞送技術，始終存在3.94％-9.75％的突釋現(xiàn)象，無法消除或減弱個體差異，造成一定程度上藥效的不確定性。因此，對能夠在結腸局部精確定位并穩(wěn)定釋放美洛昔康制劑仍有迫切需求。

發(fā)明內容
本發(fā)明利用結腸菌群可以降解多糖類物質環(huán)糊精的原理，結合pH敏感性包衣材料或載體使藥物制劑，達到在結腸部位特異性釋放的精確定位效果，解決了藥物達到結腸部位前的突釋問題以及在結腸粘液環(huán)境的迅速釋放難題。
本發(fā)明涉及的美洛昔康結腸定位釋放制劑從機理上說不是單一的pH依賴型結腸定位遞送系統(tǒng)。本發(fā)明利用多糖類物質環(huán)糊精的環(huán)狀空洞結構，對美洛昔康進行有效包合，制備美洛昔康/β-環(huán)糊精或其衍生物的復合物，增加了美洛昔康在水中的溶解度。同時利用結腸定位遞送系統(tǒng)如B型腸溶膠囊(結腸定位釋放空心膠囊)、緩釋骨架片劑及結腸溶微丸等，將美洛昔康與β-環(huán)糊精或其衍生物的復合物輸送到人體結腸部位，并快速釋放，發(fā)揮美洛昔康的局部治療作用。
本發(fā)明所用的術語“結腸定位釋放”是指藥物美洛昔康口服后在胃、小腸等部位不釋放，而在升結腸或橫結腸處開始釋放并發(fā)揮局部抗炎效果。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及美洛昔康結腸定位釋放制劑，所述的制劑包含美洛昔康、β-環(huán)糊精或其衍生物、其它多糖類物質、丙烯酸樹脂聚合物和/或其它藥用載體。
本發(fā)明的另一個方面涉及制備所述美洛昔康結腸定位釋放制劑的方法，其包括將美洛昔康與β-環(huán)糊精或其衍生物及其它多糖物質混合，然后用丙烯酸樹脂聚合物包衣。
具體來說，在本發(fā)明美洛昔康/β-環(huán)糊精或其衍生物復合物結腸定位釋放制劑中，所述的β-環(huán)糊精或其衍生物選自β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、乙基環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精或三甲基-β-環(huán)糊精，優(yōu)選β-環(huán)糊精。所述的其它多糖類物質可以是適用本發(fā)明目的任何多糖物質，舉例講如海藻酸及其可藥用鹽或果膠及其可藥用鹽，優(yōu)選就地生成的海藻酸鈣、海藻酸鋅、果膠或果膠鈣，更優(yōu)選海藻酸鈣或果膠。所述的丙烯酸樹脂聚合物可以是適用本發(fā)明目的任何丙烯酸樹脂聚合物，舉例講如優(yōu)特奇E、優(yōu)特奇L或優(yōu)特奇S。
本發(fā)明美洛昔康結腸定位釋放制劑可以以結腸定位釋放膠囊、結腸定位骨架片劑以及結腸定位釋放微丸等形式存在，其中每單位制劑含美洛昔康5.0mg、7.5mg、10mg或15mg。
上述三種劑型的制備方法分別如下所述
結腸定位釋放微丸劑的制備，其包含以下步驟(a)制備環(huán)糊精復合物水溶液；(b)配制上藥包衣液；(c)噴霧上藥包衣；(d)對上藥微丸進行隔離衣包衣；(e)對步驟(d)中的隔離衣包衣微丸進行堿溶脹性包衣；(f)對步驟(e)中的堿溶脹性包衣進行酸不溶性包衣；(g)將步驟(f)中包衣好的微丸灌入膠囊。
更具體地，結腸定位釋放微丸劑可按如下所述步驟制備(a)、環(huán)糊精復合物的制備。取β-環(huán)糊精75g，加水750-800mL，80℃左右加熱溶解，加入過100目篩的美洛昔康25g，滴加氨水調pH值6-8，攪拌4小時，溶解，用于流化床噴霧上藥。
(b)上藥包衣液的配制。向步驟(a)配制的水溶液中加入15g羥丙甲基纖維素(12cps)作為粘合劑，40℃攪拌溶解，加入15g滑石粉作為抗粘劑，攪拌成均勻混懸液，備用。
(c)上藥包衣工藝。取直徑范圍在700-1000μm的空白糖丸500g，置于流化床(Glatt GPCG1)底噴容器中，選用直徑1.0mm的噴頭，打開流化開關，調節(jié)流化狀態(tài)，將物料預熱至30℃左右；加熱上藥包衣液至30℃。設置流化床參數(shù)為進風溫度45℃，進風閥門50％，霧化壓力1.5bar，噴霧速率5ml/min，狀態(tài)穩(wěn)定后的進風溫度為46℃，進風閥門為50％，霧化壓力為1.8bar，進風壓力為4.4bar，操作壓力為4.4bar，噴霧速率為6～7ml/min，物料溫度為27℃。噴霧結束后，將物料干燥至37℃約3分鐘，得上藥小丸。
(d)隔離衣膜的包衣工藝。配制一定濃度的羥丙甲基纖維素(12cps)包衣液體，采用上述流化床包衣工藝參數(shù)，對步驟(c)制得的上藥小丸進行隔離衣的包衣，增重3-5％，得隔離衣小丸。
(e)堿溶脹性衣膜的包衣工藝。取優(yōu)特奇E，用乙醇溶解，加入一定量的水，或取優(yōu)特奇EPO用水溶解配制成水分散體，加入20-50％的滑石粉，攪拌使之均勻，得堿溶脹包衣液。采用上述流化床包衣工藝參數(shù)，對步驟(d)制備好的隔離衣小丸進行包衣，增重10-15％，得堿溶脹性包衣小丸。
(f)酸不溶性衣膜的包衣工藝。取優(yōu)特奇L、優(yōu)特奇S兩者1∶1的混合物，用乙醇溶解，加入20％的檸檬酸三乙酯作為增塑劑，加入30％的滑石粉作為抗粘劑，微熱攪拌使之均勻，得酸不溶性包衣液。對步驟(e)制備好的堿溶脹包衣小丸進行包衣，增重15-20％，得到酸不溶性包衣小丸。
(g)將步驟(f)制備好的小丸灌入3號普通膠囊，即為美洛昔康結腸定位釋放微丸新制劑。
美洛昔康結腸定位釋放膠囊的制備將如微丸劑制備方法步驟(a)中得到的溶液冷凍干燥即得美洛昔康-β-環(huán)糊精復合物的固化物，其可用于傳統(tǒng)的膠囊內容物和片劑的制備。
用多糖類物質作為稀釋劑稀釋上述美洛昔康-β-環(huán)糊精復合物固化物，再輔之以常規(guī)粘合劑如HPMC、PVP K30等以及其它藥用賦形劑制粒，加入一定量的潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等，選用B型腸溶膠囊(結腸定位釋放膠囊)，灌裝，即得美洛昔康結腸定位釋放膠囊新制劑。
美洛昔康結腸定位釋放骨架片劑的制備用多糖類物質作為稀釋劑稀釋上述美洛昔康-β-環(huán)糊精復合物固化物，再輔之以常規(guī)粘合劑如HPMC、PVP K30等以及其它藥用賦形劑等制粒，加入一定量的潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等，壓制一定硬度的片劑，采用傳統(tǒng)的包衣設備或流化床包優(yōu)特奇腸溶衣。優(yōu)特奇選自優(yōu)特奇L、優(yōu)特奇S或兩者兩者1∶1的混合物，包衣材料用乙醇溶解，加入20％的檸檬酸三乙酯作為增塑劑，加入15％的滑石粉作為抗粘劑，包衣增重5-15％，即得美洛昔康結腸定位釋放骨架片劑。
本發(fā)明制備的美洛昔康結腸定位釋放制劑可以確保藥物在人工胃液中2小時內不釋放、在人工小腸液中3小時內不釋放，而在含有動物盲腸內容物的人工結腸液中3-5小時內即可完全釋放。所述的制劑有利于藥物美洛昔康對結腸局部疾病如潰瘍性結腸炎、結腸癌、結腸息肉等的治療。


圖1給出了10mg規(guī)格的美洛昔康結腸定位微丸劑隨時間釋放的結果。
具體實施例方式
以下的實施例僅僅是為了說明本發(fā)明，而不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1 7.5mg規(guī)格的美洛昔康結腸定位釋放膠囊取β-環(huán)糊精75g，加水780mL，80℃加熱溶解，加入過100目篩的美洛昔康25g，加入氨水約2mL，使pH值7.5，攪拌4小時，溶解。冷凍干燥得美洛昔康/β-環(huán)糊精復合物的固化物。取100g果膠，170g乳糖作為稀釋劑，30g微晶纖維素作為崩解劑，用5％的HPMC(6cps)作粘合劑制粒，過16目篩，60℃干燥2小時，過20目篩整粒，加入1％的硬脂酸鎂混合。選用3號B型腸溶膠囊(結腸定位釋放膠囊)，灌裝。即得7.5mg規(guī)格的美洛昔康結腸定位釋放膠囊新制劑。
實施例2 7.5mg規(guī)格的美洛昔康結腸定位釋放骨架片劑取β-環(huán)糊精75g，加水780mL，80℃加熱溶解，加入過100目篩的美洛昔康25g，加入氨水約2mL，使pH值7.5，攪拌4小時，溶解。冷凍干燥得美洛昔康/β-環(huán)糊精復合物的固化物。取100g果膠，170g乳糖作為稀釋劑，30g微晶纖維素作為崩解劑，用5％的HPMC(6cps)作粘合劑制粒，過16目篩，60℃干燥2小時，過20目篩整粒，加入1％的硬脂酸鎂混合。選用直徑7mm的凹形沖模，壓力調整至5-7kg，壓片。即得7.5mg規(guī)格的美洛昔康結腸定位釋放骨架片新制劑。
實施例3 10mg規(guī)格的美洛昔康結腸定位微丸劑的制備取β-環(huán)糊精75g，加水780mL，80℃加熱溶解，加入過100目篩的美洛昔康25g，加入氨水2mL，使pH值7.5，攪拌4小時，溶解。加入5g羥丙甲基纖維素(12cps)作為粘合劑，40℃攪拌溶解，加入5g滑石粉作為抗粘劑，攪拌成均勻混懸液，備用。取直徑810μm的空白糖丸500g，置于流化床(Glatt GPCG1)底噴容器中，選用直徑1.0mm的噴頭，打開流化開關，調節(jié)流化狀態(tài)，將物料預熱至30℃左右；加熱上藥包衣液至30℃。設置流化床參數(shù)為進風溫度45℃，進風閥門50％，霧化壓力1.5bar，噴霧速率5ml/min，狀態(tài)穩(wěn)定后的進風溫度為46℃，進風閥門為50％，霧化壓力為1.8bar，進風壓力為4.4bar，操作壓力為4.4bar，噴霧速率為6～7ml/min，物料溫度為27℃。噴霧結束后，將物料干燥至37℃約3分鐘。再配制一定濃度的羥丙甲基纖維素(12cps)包衣液體，采用上述流化床包衣工藝參數(shù)，繼續(xù)包衣，增重3％。再取優(yōu)特奇EPO用水溶解配制成水分散體，加入20％的滑石粉，攪拌使之均勻，采用上述流化床包衣工藝參數(shù)，繼續(xù)包衣，增重12％。再取優(yōu)特奇L、優(yōu)特奇S兩者1∶1的混合物，用乙醇溶解，加入20％的檸檬酸三乙酯作為增塑劑，加入30％的滑石粉作為抗粘劑，微熱攪拌使之均勻，流化床包衣，增重17％，測定小丸含藥量，調節(jié)膠囊的裝量使每粒膠囊的藥量為10mg。將上述包衣小丸灌入3號普通膠囊，即為美洛昔康結腸定位釋放微丸劑。
實施例4 10mg規(guī)格的美洛昔康結腸定位微丸劑的配方原輔料名稱 規(guī)格重量/1000粒在處方中的作用美洛昔康100目 10g性成分空白糖丸810μm級75g惰性載體β-環(huán)糊精 藥用級 25g增溶劑，菌群觸發(fā)劑羥丙甲基纖維素 12cps 7g 粘合劑優(yōu)特奇E EPO 15g功能性成膜劑優(yōu)特奇L L-100 7.5g 功能性成膜劑優(yōu)特奇S S-100 7.5g 功能性成膜劑檸檬酸三乙酯化工級 3g 增塑劑滑石粉 200目 適量 抗粘劑普通膠囊3型 -- --實施例5 10mg規(guī)格的美洛昔康結腸定位微丸劑的釋放度考察釋放度測定方法轉籃法，攪拌槳轉速為100rpm；介質體積為250ml；介質溫度為37℃；取樣體積為10ml。先在人工胃液中考察2小時后，取樣。樣品經0.45μm微孔濾膜過濾后，將濾液稀釋至一定濃度(約10μg/ml)，采用分光光度法，在362.2nm的波長處測定吸光度，另取美洛昔康對照品配制相同濃度，同法測定，得藥物在人工胃液中的釋放百分率。樣品再在人工小腸液中繼續(xù)考察3小時，取樣，同法分析，計算藥物在人工小腸液中的釋放百分率。樣品再在含有動物盲腸內容物的人工結腸液中繼續(xù)考察7小時，每隔1小時取樣分析，同法測定，計算藥物在人工結腸液中的累積釋放率。
評價指標樣品在人工胃液中2小時，不得釋放(釋放度低于1％)；在人工小腸液中，不得釋放(釋放度低于3％)；在人工結腸液中，5小時釋放不得低于80％。
測定結果見附圖1，其中30412，30415及30421表示10mg規(guī)格美洛昔康微丸劑的不同實驗批次。
權利要求
1.美洛昔康/β-環(huán)糊精或其衍生物復合物結腸定位釋放制劑，其包括作為活性成分的美洛昔康以及作為藥用載體的β-環(huán)糊精或其衍生物、其它多糖類物質、丙烯酸樹脂聚合物和/或其它的藥用載體。
2.權利要求1的制劑，所述的β-環(huán)糊精或其衍生物選自β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、乙基環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精或三甲基-β-環(huán)糊精。
3.權利要求1或2的制劑，所述的β-環(huán)糊精或其衍生物為β-環(huán)糊精。
4.權利要求1或2的制劑，所述的其它多糖類物質選自海藻酸及其可藥用鹽或果膠及其可藥用鹽。
5.權利要求4的制劑，所述的多糖類物質選自就地生成的海藻酸鈣、海藻酸鋅、果膠或果膠鈣。
6.權利要求5的制劑，所述的多糖類物質選自海藻酸鈣或果膠。
7.權利要求1的制劑，所述的丙烯酸樹脂聚合物選自優(yōu)特奇E、優(yōu)特奇L或優(yōu)特奇S。
8.權利要求1的制劑，其為結腸定位釋放膠囊、結腸定位釋放骨架片劑或結腸定位釋放微丸。
9.權利要求1的制劑，其中每單位制劑含美洛昔康5.0mg、7.5mg、10mg或15mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及美洛昔康/β－環(huán)糊精或其衍生物復合物結腸定位釋放的膠囊、骨架片劑及微丸制劑。所述制劑利用結腸菌群可以降解多糖類物質環(huán)糊精的原理，結合pH敏感性包衣材料或載體使藥物制劑達到在結腸部位特異性釋放的精確定位效果，解決了藥物達到結腸部位前的突釋問題以及在結腸粘液環(huán)境的迅速釋放難題。本發(fā)明制劑有利于藥物美洛昔康對結腸局部疾病如潰瘍性結腸炎、結腸癌、結腸息肉等的治療。
文檔編號A61K9/48GK1613452SQ20031010318
公開日2005年5月11日 申請日期2003年11月7日 優(yōu)先權日2003年11月7日
發(fā)明者梅興國, 高春生, 單利 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所