專利名稱:治療藥物的制備方法
本發(fā)明涉及制備在心血管疾病的治療中具有治療作用的新的噻吩并吡啶酮的方法。
本發(fā)明提供制備如式Ⅰ所示的新的7(4H)-噻吩并〔3.2-b〕吡啶酮的方法，式Ⅰ為
其中R是低級烷基，R1是氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素，三氟甲基，或者是由一個或兩個選自鹵素，低級烷基，低級烷氧基和三氟甲基等取代基任選地取代的苯基。
術(shù)語“低級”意指含有1至4個碳原子的基團。上述的基團中的任何烷基鏈可以是直鏈的，也可以是支鏈的。術(shù)語“鹵素”較好是指氟、氯或溴。
取代基R是甲基，乙基，正或異丙基，或正，仲，異或叔丁基。特別好的取代基是甲基。
在式Ⅰ中，R1是氫;低級烷基，例如甲基或乙基;低級烷氧基，例如甲氧基或乙氧基鹵素，例如氯或氟;三氟甲基;或由一個或兩個選自低級烷基(如甲基)，低級烷氧基(如甲氧基)，三氟甲基，鹵素(如氯)的取代基任選地取代的苯基。在苯環(huán)上任選的取代基較好的是在鄰位或?qū)ξ唬徫蝗〈男Ч?。R1最好是氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素或苯基。
式Ⅰ的化合物中較為實用的化合物如下其中R是甲基，R1是氫，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或苯基。當(dāng)R1是取代基時，它可以在噻吩并吡啶酮母核的2-位或3-位最好是在2-位。
在特別好的式Ⅰ的化合物中，R是甲基，R1是氫，2-甲基，2-氯，2-苯基或3-乙氧基，特別好的是氫。本發(fā)明的優(yōu)選化合物為4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺。
式Ⅰ的化合物可以以無水或水合的形式存在。例如4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺形成一種單水合物。
我們發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ的化合物具有有價值的抗高血壓作用。給高血壓型哺乳動物服用該化合物后，該化合物呈現(xiàn)降血壓作用。
如同下文所述，術(shù)語“活性化合物”意指通式Ⅰ的噻吩并吡啶酮。用于治療用途時，活性化合物可以以口服，腸道，腸道外，或局部途徑給藥，最好是以口服形式給藥。因此，治療配方可以采用適于口服，直腸，腸道外或局部給藥的任何已知的藥物配方。適用于這種配方的藥物上可以接受的載體為藥劑學(xué)工業(yè)中所熟知的那些載體。配方中活性化合物的含量(重量)以0.1-90%為宜。本發(fā)明的配方一般制成單位劑量劑型。
適用于口服給藥的配方為優(yōu)選配方，即適于這種給藥途徑的已知劑型，例如片劑，膠囊，糖漿，水性或油性懸浮液。
通過在標(biāo)準(zhǔn)的實驗室動物身上進行試驗，已證實了通式Ⅰ的化合物的治療作用。這種試驗包括;例如，給自發(fā)性高血壓的大鼠品系服用該化合物。因此，式Ⅰ的化合物可用于降低高血壓型哺乳動物的血壓。
對于哺乳動物，包括人，內(nèi)服給藥的適宜劑量范圍一般在0.1-25毫克/公斤/天之間，較常用的為0.5-10毫克/公斤/天，一次或分次給藥均可。對于腸道外給藥，適宜的劑量范圍為0.01-5.0毫克/公斤/天，特別是0.05-2.5毫克/公斤/天。最好是口服給藥。
由于式Ⅰ的化合物具有對小動脈和靜脈血管壁的擴張作用的血管舒張作用。因此，這些化合物被指定用于治療哺乳動物(包括人)之心力衰竭。適宜的劑量如前所述。
用氨與由式Ⅱ的酸得到的?；瘎┓磻?yīng)可制得式Ⅰ的化合物，式Ⅱ如下
其中R和R1定義如前述。
適宜的?；瘎┌◤氖舰虻幕衔锏玫降孽?，如像甲酯或乙酯這樣的低級烷基酯;酸酐;與其他酸(如乙氧基甲酸)生成的混合酸酐;酰鹵(如酰氯)。依據(jù)反應(yīng)條件，可將氨以氣體的形式直接通入由式Ⅱ的酸制得的?；瘎┡c適宜的溶劑形成的溶液中，或使用氨在適宜的溶劑中所形成的溶液，適宜的溶劑包括水或醇(如乙醇)。使用與本領(lǐng)域所熟知的制備酰胺工藝的類似方法，也可進行本反應(yīng)，如在加壓下于密封容器中進行。
因此，適宜的酰化劑包括式ⅡA的酯，式ⅡA如下
其中R和R1定義如前述，A為低級烷基。
式Ⅱ和式ⅡA的某些化合物(其中R和R1的定義如前)為新化合物。
用本領(lǐng)域所熟知的方法從式Ⅱ酸可制得由式Ⅱ酸衍生的酰化劑，如式Ⅱ酸與亞硫酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯。
由式Ⅱ的酸的低級烷基酯水解可制得式Ⅱ的酸。用本領(lǐng)域所熟知的方法可制得式Ⅱ的酸，相應(yīng)的低級烷基酯和由此而衍生的其他?；瘎?。例如，通式Ⅲ化合物經(jīng)N-烷化可制得低級烷基酯，通式Ⅲ如下
式中R1的定義如前述，R2為低級烷基，最好是甲基或乙基，例如通過與鹵代烷(如碘甲烷)或硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯)反應(yīng)。
通過式Ⅳ化合物的環(huán)化反應(yīng)可制得式Ⅲ化合物，式Ⅳ如下
式中R1和R2定義如前，R3為氫或羧基，R4為低級烷基。例如，于200至280℃的溫度范圍內(nèi)將該等化合物加熱，例如，將該化合物與二苯醚的混合物加熱回流即可完成式Ⅳ化合物的環(huán)化反應(yīng)。
用式Ⅴ的化合物與式Ⅵ的化合物反應(yīng)可以制得R3為羧基的式Ⅳ化合物，式Ⅴ為
式中R1定義如前，R3為羧基，式Ⅵ為
式中R2和R4定義如前，R5為低級烷基。例如，任選地在一種惰性溶劑(如甲苯)存在下，將式Ⅴ的化合物與式Ⅵ的化合物加熱得到式Ⅳ的化合物。式Ⅴ的化合物(其中R3是氫或羧基)與式Ⅵ的化合物反應(yīng)可制得R3為氫的式Ⅵ的化合物。本領(lǐng)域訓(xùn)練有素的人員更樂意使用R3為羧基的式Ⅴ的化合物的鹽，如其鈉鹽。在這種情況中，前述反應(yīng)應(yīng)該在酸(如乙酸)存在下進行。
用本領(lǐng)域所熟知的方法可以制得R3為氫的式Ⅴ的化合物。通過已知的將羧酸酯轉(zhuǎn)化成羧酸的方法，從式Ⅶ化合物可制得R3為羧基的式Ⅴ的化合物，式Ⅶ如下
式中R1定義如前述，R6是低級烷基。例如，將式Ⅶ的化合物與氫氧化鈉水溶液一起加熱，然后用酸(如鹽酸)處理即得。用本領(lǐng)域所熟知的方法可制得式Ⅶ的化合物。
用常規(guī)方法可制得式Ⅵ的化合物。
將式Ⅷ的化合物烷基化也可制得式Ⅰ的化合物，式Ⅷ為
式中R1定義如前。與鹵代烷(如碘甲烷)或硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯)反應(yīng)即可進行烷基化。
氨與式Ⅲ的化合物或者與由式Ⅲ的化合物所得的酰化劑反應(yīng)即可制得式Ⅷ的化合物。用本領(lǐng)域所熟知的方法即可由式Ⅲ化合物得到酰化劑。
用常規(guī)方法從式Ⅸ的化合物中除去基團Q也可制得式Ⅰ的化合物，式Ⅸ如下
式中R和R1定義如前，Q是酰氨保護基，如任選地取代的二苯甲基，叔丁基，或任選地取代的芐基或芐基，如甲氧基取代的芐基或芐基。例如，當(dāng)Q為任選地取代的芐基時，將該化合物與甲磺酸加熱即可將其除去。
通過用與本領(lǐng)域所熟知的方法所類似的方法，從式Ⅱ的化合物可制得式Ⅸ的化合物。例如，由芐胺與從式Ⅱ的化合物所得的酰化劑反應(yīng)，或者由式Ⅱ的化合物與由芐氨和三氟化磷形成的復(fù)合物反應(yīng)，可制得Q為芐基的式Ⅸ的化合物。
式Ⅹ的化合物在堿(如甲醇鈉)存在下環(huán)化，也可制得式Ⅸ的化合物，式Ⅹ如下
其中R，R1和Q定義如前。
通過使用如甲酸乙酸酐這樣的甲?；瘎┦故舰幕衔锛柞；?，可制得式Ⅹ的化合物，式Ⅺ如下
式中R，R1和Q定義如前述。
式Ⅻ的化合物與式ⅩⅢ的化合物反應(yīng)可制得式Ⅺ的化合物，或Ⅻ如下
其中R，R1和R6定義如前，式ⅩⅢ如下
式中Q定義如前，M是堿金屬，特別是鈉或鋰。
通過本領(lǐng)域所熟知的方法，從式Ⅶ的化合物可制得式Ⅻ的化合物，例如，通過式Ⅶ的化合物與鹵代烷(如碘甲烷)反應(yīng)。
式ⅩⅣ的化合物與適宜的堿(如丁基鋰)反應(yīng)，可制得式ⅩⅢ的化合物，式ⅩⅣ如下
在酸(如乙酸)，或堿(如哌啶)存在下，于惰性溶劑(如甲苯)中，式Ⅺ的化合物與原甲酸三(低級烷基)酯，如原甲酸三乙酯反應(yīng)，也可制得式Ⅸ的化合物。
在堿(如甲醇鈉)存在下，式ⅩⅤ的化合物環(huán)化也可制得式Ⅰ的化合物，或ⅩⅤ如下
式中，R1和R1定義如前。
用常規(guī)方法從式Ⅹ的化合物中除去基團Q，可制得式ⅩⅤ的化合物。例如，當(dāng)Q是任選地取代的芐基時，將該化合物與甲磺酸加熱便可將它除去。
在酸(如乙酸)或堿(如哌啶)存在下，于惰性溶劑(如甲苯)中，式ⅩⅥ的化合物與原甲酸三(低級烷基)酯，如原甲酸甲酯反應(yīng)，也可制得式Ⅰ的化合物，式ⅩⅥ如下
其中R和R1的定義如前。
式Ⅻ的化合物與式ⅩⅦ的化合物反應(yīng)可制得式ⅩⅥ的化合物，式ⅩⅦ如下
其中M是堿金屬，特別是鈉或鋰。用乙酰胺與適當(dāng)?shù)膲A，如丁基鋰反應(yīng)可制得式ⅩⅦ的化合物。
使用常規(guī)方法，由式Ⅺ的化合物中除去基團Q，也可以制得式ⅩⅥ的化合物，例如，當(dāng)Q是任選地取代的芐基時，將該化合物與甲磺酸一起加熱，便可除去Q。
式ⅩⅥ的化合物與適宜的甲?；瘎?如甲乙酸酐)反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化成式ⅩⅤ的化合物。
通過本領(lǐng)域熟知的方法，例如通過式ⅩⅧ的化合物的水合作用，從式ⅩⅧ的化合物也可制得式Ⅰ的化合物，式ⅩⅧ如下
式中R和R1定義如前。式ⅩⅧ的化合物與無機酸(如硫酸)，或適宜的堿(如氫氧化鈉水溶液)一起加熱便可進行水合作用。
式ⅩⅨ的化合物經(jīng)烷基化可制得式ⅩⅧ的化合物，例如通過與鹵代烷(如碘甲烷)反應(yīng)，式ⅩⅨ如下
式中R1定義如前。
由式ⅩⅩ的化合物環(huán)化可制得式ⅩⅨ的化合物，例如，用將該化合物于200-280℃的范圍內(nèi)加熱(如在回流下煮該化合物與二苯醚的混合物)的方法，式ⅩⅩ如下
式中R1和R3的定義如前，R7是低級烷基。
用與前述將式ⅩⅧ的化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅰ的化合物相似的方法，可以將式ⅩⅨ的化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅷ的化合物。
將式Ⅴ的化合物與式ⅩⅪ的化合物反應(yīng)可制得式ⅩⅩ的化合物，式ⅩⅪ如下
式中R7定義如前，R8是低級烷基。
按常規(guī)方法可制得式ⅩⅪ的化合物。
在堿(如甲醇鈉)存在下，通過將式ⅩⅫ的化合物環(huán)化也可制得式ⅩⅧ的化合物，式ⅩⅫ如下
式中R和R1定義如前。
式ⅩⅩⅢ的化合物與適宜的氰化物(如氰化鈉)反應(yīng)，可制得式ⅩⅫ的化合物，式ⅩⅩⅢ如下
式中R和R1定義如前，Ⅹ是鹵素，如氯或溴。
式ⅩⅩⅣ的化合物與鹵化劑(如磺酰氯、磺酰溴或N-溴丁二酰亞胺)反應(yīng)，可制得式ⅩⅩⅢ的化合物，式ⅩⅩⅣ如下
式中R和R1的定義如前。
式ⅩⅩⅤ的化合物經(jīng)烷基化作用例如，在適宜的堿(如氫化鈉)存在下與鹵代烷(如碘甲烷)反應(yīng)即可制得式ⅩⅩⅣ的化合物，式ⅩⅩⅤ如下
式中R1定義如前。
式ⅩⅩⅥ的化合物經(jīng)甲?；饔?，如與甲乙酸酐反應(yīng)，可以制得ⅩⅩⅤ的化合物，式ⅩⅩⅥ如下
其中R1定義如前。
使用本領(lǐng)域已知的類似反應(yīng)的方法，以相應(yīng)的鹵代物，特別是溴代物與適宜的低級烷氧化物(如甲醇鈉)反應(yīng)，可以制得R1為2-低級烷氧基的式Ⅰ的化合物。
下面用無限制性含意的實施例說明本發(fā)明，其中的份及百分比是按重量計，混合溶劑的組成是以體積計算。采用下列光譜技術(shù)中的一種或多種進行定性核磁共振、紅外光譜，質(zhì)譜。溫度為攝氏溫度。
如上所述，經(jīng)過包括給自發(fā)性高血壓型大鼠口服本發(fā)明中的噻吩并吡啶酮的試驗，已證實了這類化合物的治療作用。該實驗按下列方法進行。
取體重為180-240克的雌性Aoki-Okamoto種屬自發(fā)性高血壓型大鼠數(shù)只，按四只分組，在服用受試化合物前禁食過夜。按下述方法測量血壓。將大鼠置于試驗箱內(nèi)，保持溫度于38℃，并使它們的尾巴通過箱孔伸出，30分鐘后，用一套在鼠尾根部的可膨脹套管測定大鼠在箱內(nèi)的血壓，用氣動的脈博傳感器監(jiān)測動脈博動。將一大于所期望的血壓的壓力施于套管，并使該壓力緩慢降低。在動脈博動再次出現(xiàn)時，套管中的壓力即為血壓。將大鼠從箱內(nèi)移出，每一組按受試化合物的給定劑量(劑型為在0.25%羧甲纖維素水溶液中的溶液或懸浮液)口服給藥。除記錄服藥前讀數(shù)外，在給藥后1.5和5小時時測量血壓。如果給藥量為90毫克/公斤，血壓降低數(shù)等于或大于以原對照數(shù)據(jù)為基數(shù)的被認為是最低的明顯血壓降低數(shù)(P＜0.01)，即認為該化合物有效。
R1為下表Ⅰ所示基團的式Ⅰ的化合物按下列劑量，呈現(xiàn)出最低明顯的降低。
表ⅠR1劑量(毫克/公斤)氫 302-苯基 32-甲基 303-乙氧基 302-氯 90實例1(a)在0-5℃，將硫酸二甲酯(3.9毫升)加到攪拌著的7-羥基噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-羧酸乙酯(4.63克)和氫氧化鉀(3.5克)的水(50毫升)溶液中。再加入20毫升水，將該混合物于室溫攪拌24小時，過濾收集固體產(chǎn)物，水洗，干燥，得到新化合物4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔點122-128℃。
(b)攪拌由(a)所得產(chǎn)物和氨水(比重0.880，60毫升)的混合物并在蒸汽浴上加熱。出現(xiàn)泡沫，加入1-辛醇(2毫升)和另一部分氨水(比重0.880，20毫升)，在蒸汽浴上連續(xù)攪拌過夜。然后將該混合物冷卻到室溫，過濾收集固體產(chǎn)物，干燥，用工業(yè)含甲醇酒精重結(jié)晶，得到新化合物4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺，熔點255-258℃。
實例2于25℃，相對濕度86%的條件下，將4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻唑吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺，置于一器皿上，放置5天。由此得到4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-甲酰胺單水合物，熔點252-255℃。
實例3(a)攪拌3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(9.6克)和0.9摩爾的氫氧化鈉水溶液(50毫升)的混合物，并煮沸回流4小時，得到3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸鈉溶液。
(b)將(a)所得的溶液蒸干，殘留物懸于甲苯(120毫升)中。將置于乙氧亞甲基丙二酸二乙酯(8.9克)溶液中的3.5毫升冰醋酸加到上述甲苯懸浮液中，將該混合物煮沸點回流4小時，將混合物冷卻，并在二氯甲烷(600毫升)和水(200毫升)之間分配，用無水硫酸鎂干燥二氯甲烷提取液，蒸發(fā)得到一油狀固體，在環(huán)己烷中研磨，得到一含有新化合物〔(5-苯基-3-噻吩基)氨基〕-亞甲基丙二酸二乙酯和新化合物3-〔2，2-二(乙氧基羰基)乙烯基氨基〕-5-苯基-2-噻吩甲酸的固體混合物。
(c)將按照(b)所制得的固體混合物(85克)，充氮，攪拌下，于25分鐘內(nèi)加到回流著的二苯醚(800毫升)中。將該混合物再攪拌回流25分鐘，然后使之冷至室溫，用乙醚(2.5升)稀釋，于室溫下攪拌2小時，收集固體，用乙醚洗滌，干燥，得到新化合物2-苯基-7-羥基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔點286-289℃。
(d)將由(c)制得的產(chǎn)品(39.0克)和碳酸鉀(22.0克)及無水二甲基甲酰胺(1100毫升)的混合物在室溫攪拌30分鐘。將碘甲烷(10毫升)加到該混合物中，連續(xù)攪拌24小時。減壓蒸餾除去二甲基甲酰胺，在水(1升)中研磨得到的殘留物，由此得到新化合物4-甲基-7-氧代-2-苯基-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕-吡啶-6-羧酸乙酯，熔點189-191℃。
(e)由(d)所得產(chǎn)物(10克)和1摩爾氫氧化鈉水溶液(100毫升)的混合物，于95-100℃，攪拌2.5小時。將該混合物趁熱過濾，將冷卻后的濾液用5摩爾的鹽酸酸化，然后攪拌過夜。收集產(chǎn)物，用水洗滌，干燥，得到新化合物4-甲基-7-氧代-2-苯基-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸，熔點290-292℃。
(f)將由(e)所得產(chǎn)物(4克)研成細粉，與三乙胺(2毫升)及無水四氫呋喃(400毫升)混合，于室溫下將該混合物攪拌15分鐘。將該懸浮液冷至0℃，在10分鐘內(nèi)，將氯甲酸乙酯(1.5毫升)的無水四氫呋喃(25毫升)溶液滴加到該混合物中。在0-5℃連續(xù)攪拌1小時，然后再加入另一份氯甲酸乙酯(0.2毫升)。將該混合物再攪拌15分鐘，然后加入氨水(比重0.880，30毫升)。30分鐘后，將攪拌過的混合物蒸干，將殘余物在水(100毫升)和二氯甲烷(100毫升)之間分配，進一步用二氯甲烷(2×100毫升)提取水層，合并提取液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到新化合物4-甲基-7-氧代-2-苯基-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺，熔266-268℃。
實例4(a)將3-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(34克)和1.2摩爾氫氧化鈉水溶液(500毫升)的混合物在95-100℃攪拌3小時，冷卻至4℃，用5摩爾的鹽酸酸化，放置30分鐘后收集產(chǎn)品，3-氨基-5-甲基噻吩-2-羧酸，用水充分洗滌，在真空下20℃分部分干燥。
(b)在一裝有蒸餾裝置的反應(yīng)器中，將由(a)分部干燥所得產(chǎn)物和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(40毫升)及乙醚(10毫升)的混合物于90-95℃攪拌2.5小時。當(dāng)不再有乙醇和乙醚蒸出時將殘余物冷卻至室溫，用輕石油醚(沸點40-60℃，500毫升)溶解。該溶液用無水硫酸鎂干燥，濃縮至200毫升，從該濃縮液中結(jié)晶出新化合物〔(5-甲基-3-噻吩基)氨基〕亞甲基丙二酸二乙酯和3-〔2，2-二(乙氧基羰基)乙烯基氨基〕-5-甲基-2-噻吩甲酸的混合物。
(c)充氮下，將由(b)所得產(chǎn)物的混合物在10分鐘內(nèi)于攪拌下加到回流著的二苯醚(300毫升)中。將該混合物攪拌，再回流20分鐘，然后使它冷卻至室溫。用乙醚(1升)稀釋該混合物，于室溫下放置1小時，收集固體，再用另外的乙醚洗滌，干燥，得到新化合物2-甲基-7-羥基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔點240-245℃。
(d)將2-甲基-7-羥基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯(21克)，碳酸鉀(12.2克)和無水二甲基甲酰胺(750毫升)的混合物于室溫下攪拌，加入碘甲烷(6毫升)，將該混合物在室溫下攪拌近3.5小時，然后在60℃攪拌2小時。減壓下除去溶劑，所得殘留物用水(300毫升)處理，得到新化合物2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔點143-144℃。
(e)將由(d)所得產(chǎn)物(3克)與氨水(比重0.880，30毫升)混合，于95℃攪拌8小時，再將另外的氨水(20毫升)加入該混合物，再次加熱8小時。從冷卻后的混合物中收集固體，干燥，得到2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺粗品。濾液用5摩爾的鹽酸酸化，放置20分鐘。收集固體，在含有少量工業(yè)甲基化酒精的乙醚中研磨，然后干燥，得到新化合物2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸，熔點305-315℃。
(f)將2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸(1.27克)，三乙胺(0.6毫升)和無水四氫呋喃(120毫升)的混合物，于室溫下攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至0℃，在其溫?zé)嶂潦覝厍?，?分鐘內(nèi)加入氯甲酸乙酯(0.6毫升)的無水四氫呋喃(10毫升)溶液。連續(xù)攪拌18小時，再于室溫下加入另一部分氯甲酸乙酯(0.3毫升)。再攪拌2小時后，將該混合物冷卻至5℃，加入氨水(比重0.880，10毫升)。將該混合物攪拌20分鐘，收集固體，用水(50毫升)洗滌，干燥，得到第二批2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺粗品。合并由(e)和(f)所得的兩批酰胺，從工業(yè)的甲基化酒精中結(jié)晶，得到純凈的新化合物2，4-二甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺，熔點328-330℃。
實例5(a)在一裝有蒸餾裝置反應(yīng)器中，于95℃，攪拌3-氨基-4-乙氧基噻吩(10克)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(15.1克)的混合物。當(dāng)不再有乙醇逸出時(3小時)，將混合物冷至室溫，在煮沸石油醚(沸點60-80℃，50毫升)中研磨該半固體，然后用另一部分石油醚(沸點60-80℃，300毫升)將該混合物稀釋。收集固體，用石油醚(沸點60-80℃)洗滌，干燥，得到新化合物〔(4-乙氧基-3-噻吩基)氨基〕-亞甲基丙二酸二乙酯，熔點108-109℃。
(b)在充氮下20分鐘內(nèi)，將由(a)所得產(chǎn)物(17.3克)的二苯醚(60毫升)溶液于40℃加到攪拌并回流著的二苯醚(160毫升)中。連續(xù)加熱回流20分鐘，然后將該混合物冷卻至室溫。該混合物用乙醚(200毫升)稀釋，收集固體，先用乙醚(100毫升)，然后用工業(yè)的甲基化酒精(50毫升)洗滌，然后在100℃下真空干燥，得到新化合物3-乙氧基-7-羥基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔點223-224℃。
(c)將按照(b)所制得的產(chǎn)物(31.5克)，無水碳酸鉀(16.3克)和無水二甲基甲酰胺(500毫升)的混合物在室溫攪拌2小時。然后在10分鐘內(nèi)將碘甲烷(10毫升)加到該混合物中，在室溫下連續(xù)攪拌24小時。為了除去多余的碘甲烷，加入氨水(比重0.880，10毫升)，將該混合物攪拌1小時，過濾。蒸發(fā)濾液，殘留物與水(700毫升)一起攪拌2小時。收集固體，干燥，用異丙醇結(jié)晶，得到新化合物，3-乙氧基-4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔點198-200℃。
(d)在一密閉的不銹鋼壓力器中，于130℃，將3-乙氧基-4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯(3克)和飽和氨的乙醇(70毫升)溶液一起攪拌24小時。冷至室溫后，將該混合物過濾，將固體干燥后得到新化合物3-乙氧基-4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺，熔點286-287℃。
實例6(a)室溫下將碳酸鉀(0.56克)加到攪拌著的2-氯-7-羥基噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯(1.1克)的無水二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中。5分鐘后向該混合物加入碘甲烷(0.3毫升)，連續(xù)攪拌18小時。在60℃將該混合物攪拌2小時，然后蒸發(fā)至干，得到的殘余物溶解在水(80毫升)中。用二氯甲烷(3×150毫升)提取該水溶液，合并提取液，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到新化合物2-氯-4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，熔點168-171℃。
(b)將2-氯-4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯(1.6克)和0.35摩爾的氫氧化鈉水溶液(50毫升)的混合物在95℃攪拌3小時。將該混合物冷卻至0℃，用5摩爾的鹽酸酸化至pH4。15分鐘后收集固體，用水洗滌，然后與乙醚(60毫升)和工業(yè)的甲基化酒精(10毫升)的混合物一起攪拌2小時。收集固體，干燥，得到新化合物2-氯-4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸。
(c)將由(b)所得產(chǎn)物(1.15克)與三乙胺(0.7毫升)的無水四氫呋喃(100毫升)溶液混合，在室溫下攪拌20分鐘。將該混合物冷至0-5℃，在15分鐘內(nèi)滴加氯甲酸乙酯(0.5毫升)的無水四氫呋喃(10毫升)溶液。使所得的混合物用1小時的時間溫?zé)嶂?5℃。再加入另一部分的氯甲酸乙酯(0.2毫升)，將該混合物于15-20℃攪拌1小時。將該混合物冷至5℃，加入氨水(比重0.880，40毫升)。10分鐘后，將該混合物濃縮至原體積的一半，放置18小時，收集固體，用水洗滌，干燥，得到新化合物2-氯-4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺，熔點325-327℃(分解)。
實例7在膠囊的制備中，將100份(重量)的活性化合物和250份(重量)的乳糖解聚并混合。將該混合物填入硬質(zhì)明膠膠囊中，每個膠囊含100毫克活性化合物。
實例8由下列組分制備片劑份數(shù)(重量)按實例1制得的活性化合物 100乳糖 100玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3
將活性化合物，乳糖及一部分淀粉解聚，混合，并將所得混合物與聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液一起做成顆粒，將干燥的顆粒與硬脂酸鎂及剩余的淀粉混合，用壓片機將所得混合物壓片，得到含有100毫克活性化合物的片劑。
以相同的方法制備含有由實例2至6所制得的活性組份的片劑。
實例9用實例8的方法制備片劑。用含有20%鄰苯二甲酸-乙酸纖維素和3%鄰苯二甲酸二乙酯的乙醇/二氯甲烷(1∶1)溶液，用常規(guī)方法制成腸衣片。
實例10在栓劑的制備中，將100份(重量)的活性化合物摻入1300份(重量)甘油三酯栓劑基質(zhì)，將該混合物制成栓劑，每粒含100毫克活性化合物。
權(quán)利要求
1.制備式I的化合物的方法，式I為
式中R是低級烷基，R1為氫，低級烷基，低級烷氧基，鹵素，三氟甲基，或任選地由一個或兩個選自鹵素，低級烷基，低級烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基，其特征在于(a)氨與由式Ⅱ的化合物而得的酰化劑反應(yīng)，式Ⅱ如下
或(b)式Ⅷ的化合物的烷基化，式Ⅷ如下
或(c)除去式Ⅸ的化合物中的基團Q，式Ⅸ如下
式中Q為酰胺保護基；或(d)式XV的化合物的環(huán)化，式XV如下
或(e)式XVI的化合物與三(低級烷基)原甲酸酯反應(yīng)，式XVI如下
或(f)式XⅧ化合物的水合作用，式XⅧ如下
2.權(quán)利要求
1中所要求的方法，其特征在于所得到的式Ⅰ的化合物為4-甲基-7-氧代-4，7-二氫噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-甲酰胺。
專利摘要
制備結(jié)構(gòu)式I，7(4H)-噻吩并(3，2-b)吡啶酮的方法，式I為式中R是低級烷基，R
文檔編號C07D333/36GK87107975SQ87107975
公開日1988年6月1日 申請日期1987年11月20日
發(fā)明者羅伊·維克托·戴維斯 申請人:布茨公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan