新的雙環(huán)吡啶酮類的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及對(duì)哺乳動(dòng)物（包括人）的阿爾茲海默氏病和其它神經(jīng)變性和/或神經(jīng) 性障礙的治療。本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物（包括人）中調(diào)節(jié)可促成形成淀粉樣蛋白神經(jīng)沉 積的A-e肽的產(chǎn)生。更具體而言，本發(fā)明涉及可用于治療神經(jīng)變性和/或神經(jīng)性障礙（如 阿爾茲海默氏病和唐氏綜合征）的新雙環(huán)吡啶酮化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 癡呆可由多種不同的病理性過(guò)程所致。引起癡呆最常見(jiàn)的病理性過(guò)程是阿爾茲 海默氏?。ˋD)、腦淀粉樣血管?。–M)和朊病毒介導(dǎo)的疾?。▍⒁?jiàn)例如Haan等人，Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92 (4) : 305-310 ;Glenner 等人，J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28) 〇 AD影響所有超過(guò)85歲人中的近一半，而這是美國(guó)人口中增長(zhǎng)最快的部分。由此，美國(guó)AD患 者的數(shù)目預(yù)期到2050年將從大約四百萬(wàn)增加到大約一千四百萬(wàn)。
[0003] 本發(fā)明涉及一組y-分泌酶調(diào)節(jié)劑，其可用于治療神經(jīng)變性和/或神經(jīng)性 障礙（如阿爾茲海默氏病和唐氏綜合征）（參見(jiàn)Ann. R印? Med. Chem. 2007, Olsen等 人，42:27-47)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明涉及如下所示的式I的y -分泌酶調(diào)節(jié)劑或其可藥用鹽：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，或其可藥用鹽： 其中：
X是含有1-3個(gè)雜原子的5-14員雜芳基； R1是氫、鹵素 、C ^C6烷基、C 3-C6環(huán)烷基或C 2-C6烯基；其中所述烷基、環(huán)烷基或烯基任選 地被一到三個(gè)各自獨(dú)立選自氟、羥基和(^-(：6烷氧基的取代基取代； A是(：3-(：6環(huán)烷基或4-10員雜環(huán)烷基；其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被一到三個(gè) 各自獨(dú)立選自鹵素和C1-C6烷基的取代基取代； RlP R 213每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、氟、氰基、-CF 3、C1-C6烷基、C 2-C6烯基、C 3-(：6環(huán)烷基、 C4-C8雙環(huán)烷基、C 2-C6炔基或苯基；其中所述烷基、條基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、炔基或苯基任選 地被一到三個(gè)各自獨(dú)立選自氰基、C 1-C3烷基和氟的取代基取代；或者R 23和R 2b與它們所鍵 合的碳一起形成任選地被一到三個(gè)R8取代的3-5員環(huán)烷基； R3是氫、鹵素、C「(^烷基、C 2_C6烯基、-(C (R 1CI) 2) t- ((^-(^環(huán)烷基）、-(C (R 1CI) 2) t- (4-10 員 雜環(huán)烷基）、-(C (Riq)山-(C6-Cltl芳基）、-(C (R 1Q)山-(5-10 員雜芳基）或-(C (Riq) 2) t-0R12; 其中所述烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一到五個(gè)R n取代； R45P R4b各自獨(dú)立地是氫、-CF 3或C ^C6烷基，其中所述烷基任選地被一到三個(gè)各自獨(dú) 立選自-CF3、氰基和氟的取代基取代；或者R4IP R4b與它們所鍵合的碳一起形成3-5員環(huán) 烷基，其中所述環(huán)烷基任選地被一到三個(gè)各自獨(dú)立選自-CF 3、氰基、氟和C1X6烷基的取代基 取代； 心和R 513每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地為氫、-CF 3或C ^C6烷基，其中所述烷基任選地被一到 三個(gè)各自獨(dú)立選自-CF3、氰基和氟的取代基取代；或者R55P R5b與它們所鍵合的碳一起形 成3-5員環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選地被一到三個(gè)各自獨(dú)立選自-CF 3、氰基、氟和(^_(：6烷 基的取代基取代； R6、R7和R8各自獨(dú)立地為氫、-CF 3、氰基、鹵素、C1X6烷基或-OR9;條件是R 6和R 7不能均 為-OH; R9為氫、C ^C6烷基或-CF 3;其中所述烷基任選地被一到三個(gè)各自獨(dú)立選自氰基和氟的 取代基取代； 每個(gè)Rltl獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、-CF 3、C1X6烷基或-SF 5;其中所述烷基任選地被一到 三個(gè)氟取代； 每個(gè)R11獨(dú)立地為氫、鹵素 、-CF 3、-SF5、-Si (CH3) 3、-OR12、C1X6烷基、C 2_C6烯基、C 2工6炔 基、-(C (Riq) 2) t- (C3X6環(huán)烷基）、-(C (R1Q) 2) t- (C6Xltl芳基）或-(C (R 1Q) 2) t- (5-10 員雜芳基）， 其中所述-Si (CH3) 3、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一到五個(gè)各自獨(dú)立選 自鹵素和-〇&的取代基取代； 每個(gè)妒是氫^乂烷基^⑴汊^上-⑴乂環(huán)烷基從-⑴汊^上-以-⑴員雜環(huán)烷 基）、-(C (R13) 2) n- (C6Xltl芳基）或-(C (R 13) 2) n- (5-10員雜芳基）；其中所述烷基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一到五個(gè)R14取代； 每個(gè)R13獨(dú)立地為氫、C J6烷基、C 2_C6烯基、C 2_C6炔基、鹵素、氰基、-CF 3或-OCF 3; R14獨(dú)立地為氫、-CF3、氰基、鹵素或CV6烷基；其中所述烷基任選地被一到三個(gè)各自獨(dú) 立選自羥基、-CF3、氰基和氟的取代基取代；且 每個(gè)t或η是獨(dú)立選自0、1、2或3的整數(shù)； 每個(gè)ζ是獨(dú)立選自1或2的整數(shù)； 每個(gè)y是獨(dú)立選自〇、1、2、3或4的整數(shù)。
2. 權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽，其中X為咪唑基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、異 噁唑基、噁唑基或吡啶基；且#是C ^C6烷基。
3. 權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用鹽，其中X是咪唑基，且R 1是甲基。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用鹽，其中ζ為1 ;且RlP R 413各自獨(dú)立 地為氫或甲基。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用鹽，其中R5a，R5b，R6和R 7獨(dú)立地為氫。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用鹽，其中y為0或1 ;且RlP R2b獨(dú)立 地為氫或甲基。
7. 之前權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用鹽，其中A為環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
8. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用鹽，其中A為二氫異噁唑基、四氫呋喃 基或四氫吡喃基。
9. 權(quán)利要求8的化合物，或其可藥用鹽，其中A是四氫呋喃基。
10. 權(quán)利要求8的化合物，或其可藥用鹽，其中A是四氫吡喃基。
11. 權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用鹽，其中R3是-(C (R 1(l) 2) t- (C6Xltl芳 基）或-(C(Rltl)2) t-OR12;且 t 為0 或 1。
12. 權(quán)利要求11的化合物，或其可藥用鹽，其中R3是-(C(Rltl)2) t-(C6Xltl芳基）；t為0 ; 且所述芳基是任選地被一到三個(gè)Rn取代的苯基，其中R 11選自氟、氯、-CF 3, -SF5, -OR12, C1X3 烷基和（：3-(：6環(huán)烷基；其中所述烷基或所述環(huán)烷基任選地且獨(dú)立地被一到三個(gè)選自鹵素 和-〇&的取代基取代。
13. 權(quán)利要求11的化合物，或其可藥用鹽，其中R 3是-(C (R 1(l) 2) t- (5-10員雜芳基）且 所述雜芳基是任選地被一到三個(gè)Rn取代的噻吩基，其中R 11選自氟、氯和-CF 3。
14. 權(quán)利要求11的化合物，或其可藥用鹽，其中R 3是_(C(R 1(l)2) t-〇R12;t為0 ;且R 12選 自苯基、萘基或二氫茚基；其中所述苯基、萘基或二氫茚基任選地且獨(dú)立地被一到三個(gè)R14 取代，所述R14選自氟、氯、-CF 3和C i_C3烷基；其中所述烷基可獨(dú)立地被一到三個(gè)選自鹵素 和-〇&的取代基取代。
15. 式Id的化合物，或其可藥用鹽：
其中： R2是氫或甲基；R 3是-(C (R 1Q) 2) t- (C6-Cltl芳基）或-(C (R 1Q) 2) t- (5-10員雜芳基），其中 所述芳基或雜芳基任選地被一到三個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、-CF3, -SF5, -OCH3, -〇CF#P -OCHF 2的 Rn取代；R1(1獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、-CF 3, C1X6烷基或-SF 5;其中所述烷基任選地被一到三 個(gè)氟取代；且t為0或1。
16. 權(quán)利要求15的化合物，或其可藥用鹽，其中t為0 ;且R 3為任選地被一到三個(gè)R 11 取代的苯基。
17. 權(quán)利要求15的化合物，或其可藥用鹽，其中R3為任選地被一到三個(gè)R11取代的噻吩 基。
18. 權(quán)利要求15的化合物，或其可藥用鹽，其中所述化合物是： 7- (4-甲基-IH-咪唑-1-基）-2- [ (IS) -I- {(2S，5R) -5- [4-(三氟甲基）苯基]四氫呋 喃-2-基}乙基]-3, 4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2-[(lS)-1-{(2S，5R)-5-[4-氯-2-(三氟甲基）苯基]四氫呋喃-2-基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2- [ (IS) -I- {(2S, 5R) _5_ [3, 5-二氟 _4_ (二氟甲基）苯基]四氫呋喃-2-基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2-{(IS)-I-[(2S，5R)-5-(4-氯-3, 5-二氟苯基）四氫呋喃-2-基]乙基}-7-(4-甲 基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2- [ (IS) -I- {(2S, 5R) _5_ [4, 5-二氟 _2_ (二氟甲基）苯基]四氫呋喃-2-基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2-[(lS)-1-{(2S，5R)-5-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]四氫呋喃-2-基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2-[(lS)-1-{(2S，5R)-5-[4-氯-5-氟-2-(三氟甲基）苯基]四氫呋喃_2_基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮； 2-[(lS)-1-{(2S，5R)-5_[4-氯_3_氟_2_(二氟甲基）苯基]四氫呋喃_2_基}乙 基]-7-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）-3, 4-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所定義的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療包括 阿爾茲海默氏病和C型尼曼匹克病在內(nèi)的神經(jīng)變性和精神疾病的藥物中的用途。
20.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和藥學(xué)可接受 的賦形劑。
【專利摘要】公開(kāi)了化合物和所述化合物的可藥用鹽，其中所述化合物具有如說(shuō)明書中定義的式I結(jié)構(gòu)。還公開(kāi)了相應(yīng)的藥物組合物、治療方法、合成方法和中間體。
【IPC分類】A61P25-28, C07D471-04, A61K31-4985
【公開(kāi)號(hào)】CN104662021
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380048982
【發(fā)明人】C·W·阿姆恩德, M·E·格林, D·S·約翰遜, G·W·考夫曼, C·J·奧唐奈, N·C·帕特爾, M·Y·彼得森, A·F·斯特潘, C·M·斯蒂夫, C·蘇布拉馬尼亞姆, T·P·德蘭, P·R·費(fèi)爾赫斯特
【申請(qǐng)人】輝瑞大藥廠
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年9月6日
【公告號(hào)】CA2882386A1, EP2897956A1, US8916564, US20140088111, US20150072990, WO2014045156A1