專利名稱:二唑-烷基-嘌呤衍生物的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于新的噁二唑基-烷基-嘌呤衍生物以及它們可作為藥物用的鹽，一種制備該衍生物和含有該衍生物的藥物用組合物的方法。
本發(fā)明的新化合物在治療呼吸器官的疾病方面是特別有用的止咳劑。
本發(fā)明提供了新的噁二唑基-烷基衍生物(其通式為Ⅰ)和它們可作為藥物用的鹽。
(其中，A代表C1-C4亞烷基，和R1表示C1-C6烷基，羥烷基，鹵代烷基，羧烷基，C5-C6環(huán)烷基或通式為-(CH2)n-NR2R3的氨烷基，其中n為1-3的整數(shù);R2和R3各代表氫或C1-C4烷基或與相鄰的氮原子連在一起形成一個含氮的5或6節(jié)雜環(huán)，環(huán)上可任意含有另外一個氮原子或一個氧原子作為雜原子);或R1代表苯基，羥苯基，羧苯基，芐基，或二甲氧基芐基)術(shù)語“烷基”既包括直鏈基團也包括支鏈基團。芐基最好是3，4-二甲氧基芐基。
通式Ⅰ的化合物鹽可以是該化合物與無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸)或有機酸，如羧酸或磺酸(如醋酸，酒石酸，馬來酸，乳酸，檸檬酸，抗壞血酸，苯甲酸，羥芐基苯甲酸，煙酸，甲磺酸或甲苯磺酸等)形成的鹽。上述鹽是酸加成鹽。通式Ⅰ的化合物也可以是與堿(如堿金屬堿和堿土金屬堿，例如鈉，鉀，鈣，鎂等)形成的鹽。該鹽也可以是配鹽(如與1，2-乙二胺形成的鹽)。
自然界中的有機物和它們的衍生物長期以來就已被用作為治療呼吸器官疾病的止咳劑了。尤其是為此目的而使用的嗎啡型化合物，最著名的具有代表性的止咳劑是可待因。
這種化合物以一種非特效的方式作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并有一些不希望的副作用?？纱蛱貏e危險的副作用是有呼吸阻塞性。在過去的十年中，人們企圖制備一種能在有效的用藥量內(nèi)完全沒有上述副作用，或使副作用降到很小的程序的止咳劑。
作為上述新型的止咳劑，我們可以提到某些含1，2，4-噁二唑環(huán)的有機化合物(如奧索拉明(OXOLAMIN)和普瑞諾嗪(PRENOXDIAZIN))。
近來，因出現(xiàn)了一組新化合物，使含1，2，4-噁二唑環(huán)的止咳劑種類增多，該新化合物中的1，2，4-噁二唑環(huán)通過一個烷基鏈連結(jié)到1，3-二甲基黃嘌呤構(gòu)成的第7位氮原子上。另外，上述化合物顯示出呼吸作用的顯著改善和有效的支氣管作用，并有適當(dāng)?shù)亩拘?匈牙利專利186607)。
本發(fā)明的目的是提供用1，2，4-噁二唑環(huán)取代的新嘌呤衍生物，它具有比至今已知所有化合物更強的治療性能。
上述目的可通過提供新的通式為Ⅰ的1，2，4-噁二唑衍生物而實現(xiàn)。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)通式為Ⅰ的化合物顯示出突出的強的止咳效果。
在研究化學(xué)結(jié)構(gòu)和治療活性之間的相互關(guān)系時，我們得到了意外的結(jié)論在通式Ⅰ的化合物中，嘌呤環(huán)使1，2，4-噁二唑的止咳效果比用甲基在1位上取代的相似衍生物的止咳效應(yīng)高出一半。
通式Ⅰ的化合物與匈牙利專利186607號公開的1，3-二甲基黃嘌呤-噁二唑的不同之處在于嘌呤環(huán)1位氮原子上沒有甲基，而現(xiàn)有技術(shù)的化合物中存在有甲基。
1，3-二甲基黃嘌呤的生物活性比3，7-二甲基黃嘌呤更高，這個新效果是非常驚人的。
通過其與通式Ⅱ的化合物進行的比較試驗的結(jié)果可看出1，2，4-噁二唑環(huán)對突出的高的止咳性起了重要作用。
通式Ⅱ的化合物含有與通式Ⅰ相同的嘌呤環(huán)，但不含閉合的1，2，4-噁二唑環(huán)。
通式Ⅱ的化合物實際上無止咳作用。
通式Ⅰ化合物的止咳作用是很強的，其止咳作用不但比上述噁二唑型止咳劑更強而且還超過可待因幾倍。通式Ⅰ化合物的另一個治療優(yōu)點是它的合適的毒性。
此外，值得注意的是根據(jù)老鼠和兔的試驗，通式Ⅰ的化合物與嗎啉型止咳劑的效果相反，通式Ⅰ化合物明顯出無呼吸抑制作用，并且有合適的運氣管-肺的活性。
上述事實可通過表1中第1號化合物的ID50毫克/千克值來說明。表1中第1號化合物是3，7-二氫-3-甲基-7/(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基/-1H-嘌呤-2，6-二酮(最有代表性的通式Ⅰ化合物的樣品);表1中還公開了兩種已知的1，2，4-噁二唑型止咳劑，可待因和右甲嗎喃(嗎啡型參照化合物)，用它們來減輕因噴霧15%的檸檬酸而引起的咳嗽。試驗化合物是在測定止咳活性前一個小時從口加入。用幾內(nèi)亞豬作為試驗動物。/方法Arzneimittle Forschung 1966，617-621/。第5號試驗化合物是2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰胺肟(acetamidoxime)(通式Ⅰ的起始物質(zhì))。
從表1中看出第1號化合物的止咳作用的絕對強度明顯的比第2-4和6號參照化合物更強。第5號化合物黃嘌呤基偕胺肟衍生物的作用特別小。
表 1治療幾內(nèi)亞豬因噴霧15%檸檬酸而引起的咳嗽，試驗化合物用口服引入體內(nèi)。
試驗化合物序號 試驗化合物的化學(xué)命名 止咳效應(yīng)口服1小時后測定ID50毫克/千克1 3，7-二氫-3-甲基-/7-(5-甲基-1，2，4-噁二 8.5唑-3-基)-甲基/1H-嘌呤-2，6-二酮2 3，7-二氫-1，3-二甲基-(參照化合物) 7-/5-甲基-1，2，4-噁二唑 111.2-3-基)-甲基/-1H-嘌呤-2，6-二酮3 3-(2，2-二苯基-乙烷-1-(參照化合物) -基)-5-(2-哌啶子基-乙烷-1-基)-1，2，4-噁 60.5二唑、氯化氫/普瑞諾嗪。氯化氫/4(參照化合物) 可待因。氯化氫 65.7
5 2-(3-甲基-黃嘌呤-7- 服用50毫克/基)-乙酰胺肟 千克不起作用，(acetamidoxime) 口服(P.O.)6 右甲嗎喃 29.0(參照化合物) (Dextromethorphan)如表I/A的數(shù)據(jù)所示，第1號化合物的口服止咳效果持續(xù)很長時間表I/A幾內(nèi)亞豬口服3，7-二氫-3-甲基-7-/(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮以治療因噴霧15%檸檬酸而引起的咳嗽的止咳效果。
預(yù)處理時間(Pre-treatment time) ID50毫克/千克0.5 7.51.0 8.52.0 14.44.0 13.88.0 32.6表1中第1號化合物和第2以及第4號參照化合物的急性毒性列于表I/B中。
試驗動物老鼠，化合物引入腹膜內(nèi)。
表I/B試驗化合物序號(見表1) 對老鼠的毒性腹膜內(nèi)(i.P)LD50毫克/千克
1 7002(參照化合物) 529.73(參照化合物) 72.4根據(jù)本發(fā)明的另一個內(nèi)容，它提供了制備通式Ⅰ化合物和含有該化合物的藥物用鹽的方法，方法包括a/通式Ⅱ的偕胺肟
(其中A與前面敘述的定義相同)與通式Ⅲ的羧酸
(其中R4與R1相同或代表適于形成R1的基團)或它的活性衍生物反應(yīng)，如果需要可把R4轉(zhuǎn)化成R1;或b/通式Ⅱ的偕胺肟(其中A與前面敘述的基團相同)與通式Ⅲ(其中R4與前面敘述的基團相同)的羧酸或它的活性衍生物反應(yīng)，這樣得到的通式Ⅳ的化合物
(其中A和R4與前面敘述的定義相同)，在分離之后或不分離的情況下進行脫水環(huán)化，如果需要可將R4轉(zhuǎn)化成R1;或c/在堿性催化劑存在下，通式Ⅴ的噁二唑衍生物
(其中A和R4與前面敘述的定義相同，X代表鹵素或磺酸酯基)與通式Ⅳ的3-甲基-黃嘌呤
或它的鈉或鉀鹽反應(yīng)，如果需要可將R4轉(zhuǎn)化成R1;或d/為了制備通式Ⅰ(其中A代表(CH2/2-，R1與前面敘述的定義相同)的化合物，在堿性催化劑存在下，將通式Ⅶ的烯烴
(其中R4與前面敘述的定義相同)與通式Ⅵ的3-甲基-黃嘌呤反應(yīng)，如果需要可將R4轉(zhuǎn)化成R1，將通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化成它的藥物用鹽。
在步驟a/中，優(yōu)選的是在堿存在下(最好是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，碳酸鹽或醇化物，特別是甲基鈉或乙基鈉)，通式Ⅱ的偕胺肟與通式Ⅷ的酯反應(yīng)。
(其中R4與前面敘述的定義相同，R5代表烷基，最好是甲基或乙基)。反應(yīng)是在加熱下，特別是在溶劑和/或稀釋劑的沸點下，在極性或非極性有機溶劑和/或稀釋劑中進行。優(yōu)選的溶劑和/稀釋劑是C1-C4醇，N-烷基酰胺(如二甲基甲酰胺)，芳烴(如苯，氯苯，最好是甲苯或二甲苯)。如果使用非極性溶劑，形成的水和醇可通過共沸蒸餾方便地除去。
實施方法a/的另一優(yōu)選方案是在有機溶劑存在下，通式Ⅱ的偕胺肟與通式Ⅲ的酸和/或它的酐一起加熱。作為有機溶劑可優(yōu)先選用芳烴。尤其優(yōu)先選用酸和/或酸酐作為溶劑進行反應(yīng)，以此使所說的化合物可同時作為?；瘎┖铜h(huán)化劑并作為反應(yīng)介質(zhì)。?；铜h(huán)化反應(yīng)可在50-150℃，最好在90-110℃下進行。
方法a/的反應(yīng)時間可在30分鐘到24小時之間變化，該時間取決于所用的反應(yīng)物和溶劑以及反應(yīng)溫度。
根據(jù)方法b/，其中進行酰化反應(yīng)時優(yōu)先選用通式為(R4CO)2O的酐或通式為R4COX(其中R4與前面敘述的定義相同，X代表鹵素)的酰基鹵，最好是?；?，反應(yīng)是在有機溶劑和/或稀釋劑(如丙酮，吡啶，苯，二甲基甲酰胺或當(dāng)使用酐作為?；瘎r，可用過量的酸酐，最好是二氯甲烷，氯仿等)中進行。如果使用?；u，在酸結(jié)合劑存在下會有利于酸化反應(yīng)的進行。最好是使用無機酸結(jié)合劑(如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸鈣，或碳酸氫鹽如碳酸氫鈉等)，但也可使用有機酸結(jié)合劑(如叔胺，例如吡啶或三乙胺)。如果使用的?；瘎┲蠷4為堿性基，那么通式Ⅳ的化合物
也可作為酸結(jié)合劑。
根據(jù)方法b/，噁二唑環(huán)是在極性有機溶劑和/或水作為溶劑和/或稀釋劑，或在非極性溶劑和/或稀釋劑，或沒有溶劑存在下，通過解熱而形成的。
通式Ⅳ化合物的環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選的是在PH值6-8下進行。該PH可用無機或有機堿(優(yōu)選的是碳酸鈉或三乙胺)容易地調(diào)節(jié)。最好用Britlon-Robinson緩沖溶液來調(diào)節(jié)。通式Ⅳ的水溶性化合物的環(huán)化反應(yīng)優(yōu)選的是在PH值為7的水中進行。
根據(jù)方法c/，通式Ⅴ的化合物
(其中A與前面敘述的定義相同，X代表鹵素或磺酸酯基)與通式為Ⅵ的3-甲基-黃嘌呤反應(yīng)，
反應(yīng)是在有機溶劑和/或稀釋劑(優(yōu)選的是二甲基甲酰胺或醇，最好是正丁醇)中，在無機堿(如堿金屬氫氧化物優(yōu)選的是氫氧化鈉，或氫氧化鉀;或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀)或有機堿(如吡啶，三乙胺或哌啶)存在下進行的。反應(yīng)也可用通式Ⅴ的化合物與通式Ⅵ3-甲基-黃嘌呤的鈉或鉀鹽反應(yīng)。上述反應(yīng)可在溶液或懸浮液中優(yōu)選的是在加熱條件下進行。如果需要，可將得到的化合物(通式為Ⅰa)中的R4轉(zhuǎn)化為R1。
根據(jù)方法d/，通式ⅠB的化合物。
(即，通式Ⅰ的化合物(其中A為-(CH2)2)可用下列反應(yīng)制備，在堿性催化劑(優(yōu)選的催化劑是氫氧化季銨，最好是氫氧化四烴胺)存在下，在有機溶劑和/或稀釋劑中，在加熱條件下，通式Ⅶ的化合物
(其中R4與上面所述定義相同)與3-甲基-黃嘌呤反應(yīng)。如果需要可將得到的化合物(通式為Ⅰa中的R4轉(zhuǎn)化為R1。
在方法a/和b/中作為起始物質(zhì)的3-甲基-黃嘌呤-7-基烷烴羧酸偕肟(通式為Ⅱ)可用已知的方法制備，該方法是在甲醇或乙醇或含水甲醇或乙醇中，將相應(yīng)的3-甲基-黃嘌呤-7-基-腈與羥胺在加熱下反應(yīng)。
在方法c/中作為起始物質(zhì)的噁二唑(通式為Ⅴ)可用已知的方法制備，該方法是將相應(yīng)的3-(W-羥烷基)-1，2，4-噁二唑與亞硫酰氯，甲苯磺酰氯或甲磺酰氯(J.Chem.Res/M/1979，801)反應(yīng)。
方法d/中所用的起始稀烴也可用已知的方法(J.Chem.Res./M/1979，801)來制備。
通式Ⅰa和Ⅳ的化合物(其中R1或R4代表鹵代烷基)的制備是將通式Ⅱ的偕胺肟與相應(yīng)的鹵代烷基酰氯反應(yīng)，該制法是已知的(匈牙利專利186607號)。
通式Ⅰ的化合物(其中R1代表氨烷基)不但可以用方法a/制備，而且可以用相應(yīng)的通式Ⅰa和Ⅳ化合物(其中R4為鹵代烷基)分別與相應(yīng)的胺發(fā)生取代反應(yīng)或環(huán)化反應(yīng)來制備，該方法是已知的(匈牙利專利186607號)。
根據(jù)本發(fā)明，它還提供了至少含有一種通式Ⅰ化合物作為活性組份的藥物組合物，或其與合適的惰性載體混合而成的藥物用鹽?；钚越M分可被制成慣用的形式。如糖劑、片劑、丸劑、包衣丸劑，糖衣丸，膠囊劑，栓劑，注射液等形成。該藥物用混合物含有通常所用的已知溶劑，稀釋劑，載體，賦形劑等。上述藥物用組合物可用制藥工業(yè)中已知的方法制備。
根據(jù)本發(fā)明，藥物用組合物中活性組分的含量為0.1-100%，優(yōu)選的為1-30%。日服用劑量根據(jù)應(yīng)用的方式，病人的年齡和體重等通常為2-200毫克。
下列實施例將對本發(fā)明作更詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于這些實施例的范圍之內(nèi)。
A/化學(xué)實施例實施例1在攪拌下，將35.0克(0.25摩爾)3-甲基-黃嘌呤(Chem.Ber.83，209/1950/)溶解在81.4毫升(0.25摩爾)10%的氫氧化鈉溶液中;幾分鐘內(nèi)發(fā)生結(jié)晶。在真空中蒸餾出水，微量的水可與甲苯進行共沸蒸餾而除去。將殘留物懸浮在35毫升的二甲基甲酰胺中，接著在100℃下在30分鐘內(nèi)逐滴將18.9克(0.25摩爾)氯乙腈在80毫升二甲基甲酰胺中的溶液加入到上述懸浮液的上層。反應(yīng)混合物在100℃下再攪拌1小時，過濾直到變熱為止，用熱的二甲基甲酰胺洗滌沉淀物(氯化鈉)，混合溶液在減壓下蒸發(fā)至干。殘留物用100毫升丙酮處理，通過空吸和用丙酮連續(xù)地洗滌過濾結(jié)晶體。得到的7-氰甲基-3-甲基-黃嘌呤(熔點285-287℃)可用于下一步的反應(yīng)。
實施例22.5克碳酸氫鈉分批加入到3.2克羥胺氫氧化物和36毫升水的溶液中。再向得到的溶液中加入10.0克7-氰甲基-3-甲基-黃嘌呤和30毫升乙醇，混合物在80℃下攪拌3小時。冷卻后，經(jīng)過空吸和用一些冷水洗滌，過濾沉淀物2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟。收率11.0克，86%，熔點約320℃。1H-NMR〔DMSO-d6〕3.35(S，3H，3-Me);4.85(S，2H，NCH2-)，8.03(S，1H，8-H);9.79(S，1H，N-OH);11.21(bS，1H，1-NH)實施例3含由6.76克金屬鈉和290毫升無水乙醇制備的乙醇鈉溶液，35克2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟和43.0克乙酸乙酯的混合物在攪拌下加熱至沸騰4小時。過濾熱的反應(yīng)混合物，濾液在真空下蒸發(fā)，將殘余物溶于200毫升水中。加入10%的鹽酸調(diào)節(jié)溶液的PH值到7，用空吸來過濾沉淀物，并從水中結(jié)晶二次。得到18.0克3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，熔點262-264℃。
1H-NMR(DMSO-d6)2.57(S，3H，5-Me);3.37(S，3H，3-Me)，5.66(S，2H，-CH2);8.18(S，1H，6-H);11.19(bs，1H，1-NH);
實施例4含3.76克(20毫摩爾)3-甲基-黃嘌呤-鈉，100毫升二甲基甲酰胺和2.60克(19.6毫摩爾)3-氯甲基-5-甲基-1，2，4-噁二唑的混合物在100℃下攪拌1個半小時。過濾該熱反應(yīng)混合物，并向濾液中加入50毫升甲醇。得到3.65克3，7-二氫-3-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，熔點262～264℃，收率69%。
實施例5含3.7克2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟和45.0毫升乙酸酐的溶液在140℃下攪拌1個小時。冷卻的溶液用水稀釋至十倍(體積)，然后攪拌30分鐘。用吸空過濾沉淀物0-乙酰基-2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟，并用一些甲醇洗滌。得到36克，熔點約220℃。1H-NMR-(DDMSO-d6)2.0/(S，3H，OAc)，3.34(S，3H，3Me)，4.97(S，2H，NCH2-)，6.70(bs，2H，NH2)，8.07(S，1H，6-H)，11.24(bs，1H，1-NH)。
實施例62.0克0-乙?；?2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟在160毫升Britton-Robinson緩沖溶液(PH7)和200毫升二甲基甲酰胺的混合物中，在95℃下攪拌6小時。反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)，殘留物從水中結(jié)晶。得到1.22克3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮。熔點262-264℃。
實施例7在0.86克碳酸氫鈉存在下，2.38克2-(3-甲基-嘌呤-7-基)-乙酰氨肟在40.0毫升無水丙酮的溶液與1.13克氯乙酰氯和5.0毫升丙酮的溶液進行酰化反應(yīng)。得到2.1克0-氯乙酰基-2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟。產(chǎn)物在150℃和133帕斯卡下加熱，直到恒重40分鐘為止。殘留物從甲醇中結(jié)晶出。得到1.6克3.7-二氫-3-甲基-7-(/5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-H-嘌呤-2，6-二酮。
實施例8a/ 含1.5克3-(/3-甲基-黃嘌呤-7-基/-甲基)-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑，10毫升二乙胺和10毫升甲苯的混合物在封裝燒瓶中，在水浴上在攪拌情況下加熱8小時，封閉燒瓶裝有磁性攪拌器。蒸發(fā)該混合物，用水洗滌，然后溶約于5毫升熱乙醇中，用活性碳澄清。加入含氯化氫的乙醇，使其形成氯化氫鹽。產(chǎn)物從水中結(jié)晶后，得到1.4克3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-二乙氨甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮-氫氯化物。
b/ 將1.41克實施例7制備的0-氯乙酰基-2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟溶解于15毫升甲苯中，隨后在強力攪拌下逐滴加入1.5毫升二乙胺。反應(yīng)混合物被加熱至沸騰8小時，蒸發(fā)。殘留物用水洗滌，并使其在乙醇中形成氫氯化鹽。產(chǎn)物從水中結(jié)晶，得到1.2克3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-二乙氨甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮-氫氯化物。
c/ 含2.38克2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟，3.0克二乙氨乙酰氯和20毫升吡啶的混合物在不超過20℃的溫度下攪拌，隨后，反應(yīng)混合物在水浴上加熱2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用水洗滌殘留物，并使其在乙醇中形成氫氯化鹽。產(chǎn)物從水中結(jié)晶后得到2.1克3-(/3-甲基-黃嘌呤-7-基/-甲基)-5-二乙氨甲基-1，2，4-噁二唑-氯化氫。
d/ 含2.38克2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟，200毫升甲苯，1.36克乙醇鈉和3.46克乙基-β-二乙基-氨基-丙酸鹽的混合物在燒瓶中，在攪拌下加熱至沸騰12小時，該燒瓶裝有水分離器。反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)，PH值調(diào)至7，用水洗滌沉淀物，干燥，并使其在乙醇中形成氫氯化鹽。這樣得到了2.0克3，7-二氫-3-甲基-7-(5-二乙氨甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮-氫氯化物。
實施例9含2.38克2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟在25毫升乙醇中的溶液與含0.46克金屬鈉，在25毫升乙醇中的溶液以及3.02克乙基環(huán)己烷羧酸鹽相混合。反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至沸騰10小時。然后蒸發(fā)。殘留物與水混合，并將PH值調(diào)至7。沉淀物從含水乙醇中結(jié)晶。這樣得到了2.51克3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-環(huán)己基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，熔點245-248℃。
實施例10238克2-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-乙酰氨肟與3.28克苯乙酸乙酯和乙醇鈉在乙醇中反應(yīng)，反應(yīng)方式與前面的實施例相似。這樣得到2.7克3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-芐基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，熔點188-190℃。
實施例11含2.52克3-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-丙酸酰胺肟，4.0毫升乙酸乙酯和含0.46克金屬鈉在25毫升乙醇中的溶液的混合物在攪拌下加熱至沸騰5小時。過濾該熱的反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。用20毫升水處理殘留物，調(diào)節(jié)PH值至7，沉淀產(chǎn)物從水中結(jié)晶。這樣得到了1.7克3，7-二氫-3-甲基-7-(2-5/-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，熔點258～260℃。
實施例12含2.52克3-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-丙酸偕胺肟，25毫升甲苯，1.12克粉末狀氫氧化鉀和3.70克乙基-β-哌啶子基-丙酸鹽的混合物在攪拌和有水分離器條件下加熱至沸騰10小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用水洗滌殘留物，PH值調(diào)至7，用水洗滌沉淀產(chǎn)物，并使其在乙醇中轉(zhuǎn)化成氫氯化鹽。這樣得到2.6克3，7-二氫-3-甲基-7-/2-(5-/2-哌啶子基-乙烷-1-基/-1，2，4-噁二唑-3-基)-乙烷-1-基/-1H-嘌呤-2，6-二酮-氫氯化物。
實施例13將含2.66克4-(3-甲基-黃嘌呤-7-基)-丁酸偕胺肟，4.0毫升乙酸乙酯和含有0.46克金屬鈉在25毫升乙醇中溶液的混合物加熱至沸騰6小時。反應(yīng)混合物按照實施例3所敘述的步驟進行處理。得到1.8克3，7-二氫-3-甲基-7-(3-/5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-丙烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮。
實施例14-34用與實施例1-13相似的方法制備的化合物列于表Ⅱ中。表Ⅱ中列出了實施例的序號，符號A和R1的定義和所參照的制備方法。
表Ⅱ?qū)嵤├蛱?A R1制法(實施例序號)14 -CH2- CH3CH2- 315 -CH2- CH3CH2CH2- 316 -CH2- CH3(CH2)3- 317 -CH2- CH3(CH2)4- 418 -CH2- (CH3)2CH- 319 -CH2- HOCH2CH2- 320 -CH2
821 -CH2
822 -CH2-
323 -CH2-(CH2)3COOH 324 -CH2-
325 -CH2-
326 -CH2-
627 -CH2-CH2- (C2H5)2NCH2- 828 -CH2-CH2-
8
(接表Ⅱ)實施例序號 A R1制法(實施例序號)29 -CH2-CH2- (C2H5)2N(CH2)2- 830 -(CH2)3- (C2H5)2N(CH2)2- 831 -(CH2)3-
832 -(CH2)4- CH3- 433 -(CH2)4- (C2H5)2N(CH2)2- 834 -(CH2)4-
8B/ 配制實施例實施例35a/ 片劑組分 量.克3-(/3-甲基-黃嘌呤-7-基/-甲基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑 10.0麥淀粉 130.0磷酸鈣 199.0硬脂酸鎂 1.0總重量 340.0混合上面的組分，將該呈粉末狀的混合物壓成100片，每片重量340毫克，這些方法都是已知的，每粒片劑中含有10毫克活性組分。
b/ 貯存糖衣丸組分 量.克3-(/3-甲基-黃嘌呤-7-基/-甲基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑 50.0羧甲基纖維素 300.0硬脂酸 20.0乙酸鄰苯二甲酸纖維素 30.0總重量400.0含活性組分，羧甲基纖維素和硬脂酸的混合物與乙酸鄰苯二甲酸纖維素溶液在200毫升乙酸乙酯中充分混合。用已知的方法，將該混合物壓成重400毫克的糖衣丸，以已知的方法用5%含水聚乙烯吡咯烷酮將該藥丸包住。每個糖衣丸含50毫克活性組分。
c/ 糖漿劑組分 量.克3-(3-/3-甲基-黃嘌呤-7-基/-丙烷-1-基)-5-(2-二乙氨乙烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-氫氯化物 5克檸檬糖漿 200毫升苯甲酸溶液 20毫升水 100毫升蔗糖糖漿 加至(ad)1000毫升在加熱下將活性組分溶解于水中，隨后加入500毫升蔗糖糖漿和其他組分，再用蔗糖糖漿加至1000毫升。該糖漿劑的活性組分含量為5毫克/毫升。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物(其中A代表C1-C4亞烷基；R1表示C1-C6烷基，羥烷基，鹵代烷基，羧烷基，C5-6環(huán)烷基或通式為-(CH2)n-NR2R3的氨烷基，(其中n為1-3的整數(shù))；R2和R3各代表氫或C1-4烷基或與相鄰氮原子連在一起形成一個含氮的5或6節(jié)雜環(huán)，環(huán)上可任意地含有另外一個氮原子或一個氧原子作為雜原子；或R1代表苯基，羥苯基，苯基或二甲氧基芐基)和該化合物的生理上可接受的酸加成鹽或與無機堿形成的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的下列化合物3，7-二氫-3-甲基-7-(5/-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-(乙烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-(丙烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-(丁烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-(戊烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-(丙烷-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-環(huán)己基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-(2-羥基-乙烷-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-哌啶子基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-嗎啉代甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-芐基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-(3，4-二甲氧基芐基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(5/-(3-羧基-丙烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-(2-羥苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(/5-(2-羧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(2-/5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(2-(/5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/-乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(2-/5-哌啶子基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基/乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(2-/5-(2-哌啶子基-乙烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(2-(/5-(2-二乙氨基-乙烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(3-/5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-丙烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(3-/5-(2-二乙氨基-乙烷-1-基/-1，2，4-噁二唑-3-基/-丙烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(3-/5-(2-哌啶子基)-乙烷-1-基/-1，2，4-噁二唑-3-基/-丙烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲基/-丁烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(4-/5(2-二乙氨基-乙烷-基)-1，2，4-噁二唑-3-基/-丁烷-1-基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3，7-二氫-3-甲基-7-(4-/5(2-哌啶子基)-丁烷-1-基/-1，2，4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2，6-二酮;3、制備通式Ⅰ的新化合物
(其中A和R1與權(quán)利要求
1敘述的定義相同)和它的可作為藥物用的鹽的方法，該方法包括a/ 通式Ⅱ的偕胺肟
(其中A與前面所述的定義相同)與通式Ⅲ的羧酸(其中R4與R1定義相同或代表適于形成R1的基團)或與它的活性衍生物反應(yīng)，如果需要可將R4轉(zhuǎn)化成R1;或b/ 通式Ⅱ的偕胺肟(其中A與前面敘述的定義相同)與通式Ⅲ(其中R4與前面敘述的定義相同)的羧酸或它的活性衍生物反應(yīng)，將得到的通式Ⅳ化合物
(其中A和R4與前面敘述的定義相同)在脫水之后或不經(jīng)分離的條件下環(huán)化，如果需要可將R4轉(zhuǎn)化成R1;或c/ 通式Ⅴ的噁二唑衍生物
(其中A和R4與前面敘述的定義相同，X代表鹵素或磺酸酯基)在堿性催化劑存在下與通式Ⅵ的3-甲基-黃嘌呤
或它的鈉或鉀鹽反應(yīng)，如果需要可將R4轉(zhuǎn)化成R1;或d/ 為了制備通式Ⅰ的化合物
(其中A代表-(CH2/2-，R1與前面敘述的定義相同)，將通式Ⅶ的稀烴
(其中R4與前面敘述的基本相同)在堿性催化劑存在下與通式Ⅵ的3-甲基-黃嘌呤反應(yīng)，如果需要可將R4轉(zhuǎn)化成R1，把得到的通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成它的可作為藥物用鹽。
4.含有至少一種通式Ⅰ(其中A和R1與前面所述的定義相同)化合物或它的可作為藥物用的鹽作為活性組分并混合有合適的惰性載體的藥物組合物。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于新的通式為I的 二唑—烷基—嘌喹衍生物和它的可作為藥物用的鹽
文檔編號A61P11/14GK87107785SQ87107785
公開日1988年7月20日 申請日期1987年10月9日
發(fā)明者丹索·卡布茨, 埃米里·米克, 索爾·氏蓋, 喬治理·?！ぶ? 卡博·克瓦茨, 阿章尼斯·諾克塞·媛, 塞恩多·埃特·列斯, 塞思多·夫愛瑞哥, 媛迪理亞·博理豪夫斯基, 周娜·馬通, 凱特林馬·馬索斯·安妮, 羅蘭多·迪·布瑞·埃妮, 拉茨羅·塔迪斯, 皮科·卡萊斯桑, 夫瑞·喬治里, 卡博·哈天斯 申請人:奇諾英學(xué)工廠有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan