專(zhuān)利名稱(chēng)：泮托拉唑凍干制劑和泮托拉唑注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，描述了5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑凍干制劑和5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑注射劑。本發(fā)明還涉及5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑凍干制劑和5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑注射劑的制備方法。
DE4324014披露了在作為輔助試劑的蔗糖存在下，在-25至-30℃溫度下制備的泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物的凍干制劑。該文獻(xiàn)披露了此種凍干制劑具有改善的貯存穩(wěn)定性，可在室溫下保存至少18個(gè)月并易于重建成適合給藥的液體形式。
CN1235018披露了pH值在9-12.5，不含結(jié)晶水的泮托拉唑鈉鹽的凍干注射用粉末，該制劑由泮托拉唑鈉鹽、凍干粉末載體、金屬離子絡(luò)合劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成。
WO99/18959披露了作為化學(xué)和物理學(xué)穩(wěn)定的靜脈注射劑的水性藥物組合物，其載體中包含抗?jié)兓衔锖妥鳛榉€(wěn)定劑的甘氨酸。
發(fā)明詳述在制劑應(yīng)用時(shí)，使用載體溶液重新溶解凍干藥物通常會(huì)在溶液中形成可見(jiàn)的和/或顯微可見(jiàn)的微粒。注射溶液，包括由計(jì)劃用于非腸道給藥的無(wú)菌固體物質(zhì)配制的溶液，應(yīng)基本不含有肉眼可見(jiàn)的微粒，出于對(duì)患者安全的考慮，同樣希望溶液中含有較少數(shù)量的顯微可見(jiàn)的微粒。USP(美國(guó)藥典)24公布了計(jì)數(shù)特定粒徑范圍內(nèi)的顯微可見(jiàn)的外來(lái)顆粒數(shù)的物理學(xué)檢測(cè)方法，并規(guī)定了用于對(duì)單劑大體積輸液和小體積注射液進(jìn)行測(cè)試的微粒物質(zhì)的限制規(guī)定(USP24，<788>注射劑的微粒物質(zhì)(Particulate Matter in Injections))。
出人意料地發(fā)現(xiàn)，將泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其適當(dāng)?shù)柠}，以及氫氧化鈉和/或碳酸鈉的水溶液冷凍干燥，所得凍干物用溶劑重新溶解后，其顯微可見(jiàn)的微粒數(shù)目明顯比現(xiàn)有技術(shù)中的凍干制劑要少。本發(fā)明的凍干制劑非常穩(wěn)定且很容易用適合的溶劑重建。尤其是本發(fā)明的泮托拉唑注射劑，每瓶具有少于130，優(yōu)選是少于120個(gè)顯微可見(jiàn)微粒，所述微粒等于或大于10μm，微粒數(shù)目是按照USP 24(<788>注射劑中的微粒物質(zhì))的通過(guò)微粒遮光計(jì)數(shù)法測(cè)得。
5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑，在本發(fā)明中稱(chēng)作泮托拉唑)在EP-A-0166287中已公開(kāi)。泮托拉唑是一手性化合物。本發(fā)明中所述的泮托拉唑包括純的泮托拉唑的對(duì)映體和它們?nèi)我饣旌媳壤膶?duì)映體混和物。實(shí)施例中所提及的是(S)-泮托拉唑[(-)-泮托拉唑]。本發(fā)明中泮托拉唑以實(shí)施例或優(yōu)選以其與堿形成的鹽形式存在。與堿形成的鹽的實(shí)例是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽。當(dāng)以結(jié)晶形式被分離時(shí)，泮托拉唑和/或其鹽可含有不同量的溶劑。本發(fā)明的泮托拉唑還包括5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和其鹽的所有溶劑化物，尤其是水合物。泮托拉唑和堿的鹽的水合物已經(jīng)被公開(kāi)于如WO91/19710中。方便地用泮托拉唑表示泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物(＝泮托拉唑鈉鹽×1.5H2O)及泮托拉唑鎂鹽的二水化物。
根據(jù)本發(fā)明，用于凍干過(guò)程的泮托拉唑溶液是通過(guò)加入乙二胺四乙酸和/或其適當(dāng)?shù)柠}，以及氫氧化鈉和/或碳酸鈉至水性溶劑中而得。這里提到的本發(fā)明的適當(dāng)?shù)囊叶匪囊宜猁}的例子有乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸三鈉和乙二胺四乙酸四鈉。乙二胺四乙酸和/或其適當(dāng)?shù)柠}占泮托拉唑的重量比為0.05-25％，優(yōu)選為0.25-12.5％，更優(yōu)選為1-5％。水性溶劑優(yōu)選為注射用水。隨后將泮托拉唑加入溶液中攪拌溶解。制成溶液中泮托拉唑的重量比例(m/m)優(yōu)選為0.5-10％，特別優(yōu)選為1-6％。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，用于凍干過(guò)程的溶液的pH值為8或大于8，特別優(yōu)選的pH值范圍是10-13。隨即溶液過(guò)濾滅菌，灌裝于瓶中。溶液隨后用已知方法冷凍干燥。
本發(fā)明的泮托拉唑注射劑可通過(guò)將凍干產(chǎn)品用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙猥@得，合適的溶劑如生理鹽水、5％的葡萄糖水溶液，或注射用蒸餾水。優(yōu)選的本發(fā)明的泮托拉唑注射劑以靜脈注射劑形式使用。
本發(fā)明的凍干產(chǎn)品和泮托拉唑注射劑優(yōu)選所含有用于治療各種疾病的常規(guī)劑量的泮托拉唑。本發(fā)明的凍干產(chǎn)品和泮托拉唑注射劑可用于治療及預(yù)防各種據(jù)認(rèn)為可使用吡啶-2-基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑治療或消除的疾病。特別是，本發(fā)明的凍干產(chǎn)品和泮托拉唑注射劑可以用于治療胃病。凍干產(chǎn)品尤其含有5-150mg，優(yōu)選是5-60mg的泮托拉唑。可提及的實(shí)例是例如凍干產(chǎn)品或注射劑產(chǎn)品含有10、20、40、50或96mg的泮托拉唑。根據(jù)本發(fā)明，可以每日劑量(例如40mg的活性物質(zhì))的施用，例如以單次給藥，或通過(guò)多次給藥(例如每日2次，每次20mg活性物質(zhì))進(jìn)行。本發(fā)明的泮托拉唑注射劑濃度可依給藥途徑變化，通常的范圍是0.05-10mg/ml，優(yōu)選為0.1-5mg/ml，以游離化合物計(jì)。例如，對(duì)于快速濃注給藥，20-120mg本發(fā)明的凍干產(chǎn)品可用10ml生理鹽水重新溶解。
以下以實(shí)施例的方式描述凍干產(chǎn)品和泮托拉唑注射劑的制備。下面的實(shí)施例用于更詳細(xì)的說(shuō)明本發(fā)明，而不限定本發(fā)明。
實(shí)施例泮托拉唑凍干制劑的制備實(shí)施例1在通氮?dú)鈼l件下，將0.276g乙二胺四乙酸二鈉和6.7g氫氧化鈉(1N水溶液)加入到480g4-8℃的注射用水中。12.47g泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物加入，同時(shí)攪拌得到澄清溶液。加入注射用水，將溶液重量調(diào)整到500g。溶液的pH值為11.76。溶液用0.2μm過(guò)濾膜過(guò)濾，灌裝入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌裝后的小瓶半封閉，置于冷凍干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷凍干燥。小瓶冷至-45℃，然后溫度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。主要干燥結(jié)束后溫度升至30℃，真空度調(diào)整到0.01毫巴，繼續(xù)干燥3小時(shí)。得到近白色的凍干產(chǎn)品，該產(chǎn)品可以很容易的用生理鹽水溶解得到澄清溶液。對(duì)比實(shí)施例實(shí)施例2在通氮?dú)鈼l件下，將12.47g泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物加入到480g 4-8℃的注射用水中，同時(shí)攪拌得到澄清溶液。加入注射用水將溶液量調(diào)至500g。溶液的pH值為10.85。溶液用0.2μm過(guò)濾膜過(guò)濾，灌裝入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌裝后的小瓶半封閉，置于冷凍干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷凍干燥。小瓶冷至-45℃，然后溫度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥結(jié)束后溫度升至30℃，真空度調(diào)整到0.01毫巴，繼續(xù)干燥3小時(shí)。得到近白色的凍干產(chǎn)品。實(shí)施例3在通氮?dú)鈼l件下，2.45g氫氧化鈉(1N水溶液)加入到480g 4-8℃的注射用水中。加入12.47g泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物，同時(shí)攪拌得到澄清溶液。加入注射用水將溶液量調(diào)至500g。溶液的pH值為12.02。溶液用0.2μm過(guò)濾膜過(guò)濾，灌裝入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌裝后的小瓶半封閉，置于冷凍干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8Amsco)中冷凍干燥。小瓶冷至-45℃，然后溫度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥結(jié)束后溫度升至30℃，真空度調(diào)整到0.01毫巴，繼續(xù)干燥3小時(shí)。得到近白色的凍干產(chǎn)品。實(shí)施例4在通氮?dú)鈼l件下，0.05g乙二胺四乙酸二鈉加入到480g 4-8℃的注射用水中。加入12.47g泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物，同時(shí)攪拌得到澄清溶液。加入注射用水將溶液量調(diào)至500g。溶液的pH值為10.2。溶液用0.2μm過(guò)濾膜過(guò)濾，灌裝入玻璃瓶中(每瓶1.81g)。灌裝后的小瓶半封閉，置于冷凍干燥器(GT4 Edwards/Kniese或GT8 Amsco)中冷凍干燥。小瓶冷至-45℃，然后溫度升到-20至-5℃，真空(0.1-0.5毫巴)干燥。干燥結(jié)束后溫度升至30℃，真空度調(diào)整到0.01毫巴，繼續(xù)干燥3小時(shí)。得到近白色的凍干產(chǎn)品。遮光法計(jì)數(shù)測(cè)定微粒數(shù)由實(shí)施例1-4所得的凍干產(chǎn)品配制的每瓶溶液的微粒物質(zhì)按照USP 24(<788>注射劑中的微粒物質(zhì))的標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)微粒遮光計(jì)數(shù)法測(cè)得。
每瓶中粒徑大于或等于10μm，外來(lái)的微粒的數(shù)量詳見(jiàn)表1所述。從表1中明顯看出，由本發(fā)明實(shí)施例1得到的產(chǎn)品配制的每瓶溶液所含顯微可見(jiàn)的微粒(大于或等于10μm)數(shù)少于用不同于本發(fā)明的方法所得到的產(chǎn)品(實(shí)施例2-4)的微粒數(shù)。
表1

權(quán)利要求
1.包含5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(泮托拉唑)或其鹽、泮托拉唑溶劑化物或其鹽的凍干制劑的制備方法，包括將泮托拉唑、其鹽、泮托拉唑溶劑化物或其鹽、乙二胺四乙酸和/或其適當(dāng)?shù)柠}以及氫氧化鈉和/或碳酸鈉的水溶液冷凍干燥。
2.如權(quán)利要求1所述方法，包括將乙二胺四乙酸和/或其適當(dāng)?shù)柠}溶解于水，加入氫氧化鈉和/或碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值到8或8以上，并加入泮托拉唑、其鹽、泮托拉唑溶劑化物或其鹽而得到溶液的步驟。
3.如權(quán)利要求1所述方法，其中乙二胺四乙酸和/或其適當(dāng)?shù)柠}占泮托拉唑的重量比為0.05-25％，優(yōu)選為0.25-12.5％，更優(yōu)選為1-5％。
4.如權(quán)利要求1所述方法，其中泮托拉唑是泮托拉唑鈉鹽的倍半水合物。
5.如權(quán)利要求1所述方法，其中水溶液的pH值范圍是10-13。
6.可通過(guò)權(quán)利要求1-5所述方法制備的泮托拉唑凍干制劑。
7.可通過(guò)將權(quán)利要求6的泮托拉唑制劑重新溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┑玫降目焖贊庾⒔o藥的泮托拉唑注射劑。
8.如權(quán)利要求7所述的泮托拉唑注射劑，其中溶劑是生理鹽水。
9.包含權(quán)利要求6所述泮托拉唑凍干制劑及適合于快速濃注給藥的溶劑的注射劑藥盒。
10.泮托拉唑注射劑，每瓶具有低于130，優(yōu)選是低于120個(gè)顯微可見(jiàn)微粒，所述微粒大于或等于10μm，微粒數(shù)目是按照USP 24(<788>注射劑中的微粒物質(zhì))，通過(guò)微粒遮光計(jì)數(shù)法測(cè)得。
全文摘要
泮托拉唑凍干制劑，通過(guò)將泮托拉唑、乙二胺四乙酸和/或其適當(dāng)?shù)柠}，及氫氧化鈉和/或碳酸鈉的水溶液冷凍干燥而得。當(dāng)重新溶解成注射劑時(shí)該制劑具有優(yōu)良的特性。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1476335SQ01819379
公開(kāi)日2004年2月18日 申請(qǐng)日期2001年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月22日
發(fā)明者R·迪特里希, R 迪特里希, R·林德 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司