專利名稱：穩(wěn)定的透明質(zhì)烷/類固醇制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是在包括透明質(zhì)酸(HA)或HA相關(guān)組分(統(tǒng)稱為“HARC”)的組合物和方法的一般領(lǐng)域內(nèi)，例如，用于治療多種醫(yī)學(xué)病癥的藥物組合物、裝置和方法。
背景技術(shù)：
透明質(zhì)酸具有很多醫(yī)學(xué)用途，且已開發(fā)出多種HARC。術(shù)語HARC包括透明質(zhì)酸自身 (包括來自例如鳥類或細菌源的活體源的HA)，以及透明質(zhì)酸鹽和前兩者的衍生物，包括聚合凝膠、交聯(lián)凝膠和衍生透明質(zhì)酸。HARC可以單獨給藥，從而例如提供關(guān)節(jié)炎的緩解。它們也可以與抗炎類固醇混合。Lyons在US2006/0141049中公開含有曲安奈德和透明質(zhì)酸鹽的藥物組合物。Yu等人在 Osteoarthritis and Cartilage vol. 12，Supp. B，P350 第 S144 頁 Q004)中公開用皮質(zhì)類固醇(曲安奈德)混懸液稀釋的海蘭(hylan)G-F 20的體外評價。當用于醫(yī)學(xué)產(chǎn)品時，HARC通常通過加熱、高壓滅菌、化學(xué)處理或過濾來滅菌。通常而言，重要的是保持HARC的粘彈性。滅菌技術(shù)可能改變粘彈性或使得難以控制或保持這些特性的穩(wěn)定性。滅菌可能降低產(chǎn)品的保存期限。在一些情況下，在形成類固醇/HARC混合物之前對HARC進行加熱滅菌?？梢酝ㄟ^在類固醇溶液與HARC混合前對類固醇溶液過濾來達到最終混合物的無菌度。

發(fā)明內(nèi)容
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與原來的HARC (無TAH)相比，一種具體的類固醇鹽，即己曲安奈德 (TAH)，在與HARC混合時，保持其化學(xué)完整性并提供具有合適保存期限和穩(wěn)定性(特別是滅菌后的粘彈性穩(wěn)定性)的穩(wěn)定的藥物組合物。這些和其它特性提供更加有效和便利的制劑。與對照相比，經(jīng)過組合的組合物在加熱滅菌過程中以及之后顯示出好的穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的一方面，可大體表述為在混合物中包括透明質(zhì)酸相關(guān)組分(HARC) 和藥學(xué)有效量的己曲安奈德(TAH)的藥物組合物。在將組合物加熱至80°C且保持對小時的加速保存期限測試中，該組合物是穩(wěn)定的。優(yōu)選地，在該保存期限測試之后，a)與對照HARC(無TAH)的同類變化相比，一種或多種粘彈性的變化百分率(彈性模數(shù)AG’、粘度 Δ η、和/或相角Δ δ )應(yīng)該不多于士 10% ；b)組合物pH的變化應(yīng)該不多于0. 5個pH單位；c)重量克分子滲透壓濃度的變化與對照HARC重量克分子滲透壓濃度的變化的差異應(yīng)該小于10% (更優(yōu)選小于5% ) ；d)如通過回收(recovery)數(shù)據(jù)所確定的，類固醇應(yīng)該保持其至少90% (更優(yōu)選為至少95%)的化學(xué)完整性-即，化學(xué)降解少于10% (更優(yōu)選少于 5%).適用于保存期限和其它測試的操作規(guī)程的例子在以下提供。優(yōu)選地，組合物可以加熱滅菌。例如，在約30&的模擬高壓滅菌條件下，組合物是穩(wěn)定的，其中組合物在油浴中于121°C加熱30min。優(yōu)選地，在熱滅菌后，G’、粘度(η)或相角(S)的變化百分率與對照(無TAH的HARC)的差異應(yīng)該不多于20% (更優(yōu)選不多于 15% )。
盡管本發(fā)明包括100%凝膠或流體的HARC，在本發(fā)明該方面的優(yōu)選實施方式中， HARC組分包括交聯(lián)的HARC凝膠和HARC流體組分。該組合物具有80 %與20 %之間更優(yōu)選 65%與之間的凝膠流體比率?？梢允褂闷渌麳ARC，包括Orthovisc 、MonovisCTM、 Cingal 、和 Elevess 皮膚填充劑(全部來自 Anika Therapeutics)、Adant, Arthrease, Arthrum、Durolane、Fermathron、Go-on、Hya-ject、Hyalgan/Hyalart、Hyalubrix、Hy-GAG> Osteni1、Sinovial、Supartz/Artz、Suplasyn、Synochrom、Viscomeal、Enflexxa、fP Gel-eo。當通過標準程序例如酸降解及之后的HA游離酸測定來進行測量時，優(yōu)選一毫升組合物包括至少5mg的HA。組合物具有能使其在注射器中使用的粘度和擠壓力。例如，組合物從針頭大小為 20G-1. 5”的5cc注射器中用小于30牛頓的擠壓力輸送出來。粘度在20Pas與IOOPas之間。凝膠組分可以是二乙烯砜(DVS)交聯(lián)的透明質(zhì)酸。組合物可以包裝在注射器中用于輸送至患者且其具有適用于人施用的無菌保證水平(SAL)。在一些實施方式中，組合物包括表面活性劑，例如聚山梨酯80、聚山梨酯20、 Pluronic F-127、Pluronic F-68或其它生理上合適的表面活性劑。本發(fā)明提供的穩(wěn)定性實現(xiàn)室溫下更長的保存期限，以使混合物可以在熱滅菌之后儲存。經(jīng)過滅菌的混合物可以包裝和儲存(例如，在注射器中)以備后用。因而，本發(fā)明另一方面的特征是包裝，其含有填充有滅菌的藥物組合物的注射器。本發(fā)明還提供更加有效的制備方法，且本發(fā)明的另一方面可以大體表述為通過將 HARC與TAH混合并使混合物進行熱滅菌而制備上述經(jīng)過滅菌的藥物組合物的方法。經(jīng)過滅菌的混合物之后在無菌條件下儲存。通過使用注射器以將藥物組合物施用到患者關(guān)節(jié)內(nèi)，本發(fā)明可以用于治療患者的關(guān)節(jié)疾病的方法?？梢酝ㄟ^標準注射、通過在關(guān)節(jié)鏡手術(shù)或開膝手術(shù)中就地引入而施用。本發(fā)明的一個或多個實施方式的詳細情況在所附附圖和以下描述中進行說明。本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點將可從說明書和附圖、以及權(quán)利要求書中明顯得到。


圖1示出TAH的結(jié)構(gòu)。圖加和213繪制出多種HA/類固醇制劑在加速保存期限測試Qa)之后和滅菌Qb) 之后的彈性模數(shù)的變化。圖3a和北示出多種制劑在加熱處理后的類固醇的相對回收百分率。
具體實施例方式本發(fā)明的一個實施方式結(jié)合a)交聯(lián)的HA凝膠；b)改性的或未改性的HA流體以及c)不溶的類固醇己曲安奈德(TAH)。多種用于HA交聯(lián)的工序是已知的，例如US20050142152、US5, 143，724和 US4, 582, 865中描述的二乙烯砜交聯(lián)的HA，其中每個文獻均并入本文以供參考?？梢允褂闷渌线m的交聯(lián)劑替代DVS。例如，甲醛、戊二醛、乙二醛(US4，713，448) ；1，4 丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、1，4_ 丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、1，2-乙二醇二縮水甘油醚 (EDDE) ,1-(2, 3-環(huán)氧丙基)-2，3環(huán)氧環(huán)己烷、N, N- 二縮水甘油基苯胺、環(huán)氧基取代的季戊四醇(US專利第4，772，419號)；雙碳二酰亞胺，例如對亞苯基-雙(乙基碳二亞胺) (US6, 548,081)；表氯醇(W08600079)；聚氮丙啶，例如季戊四醇三(3-氮丙啶基丙酸酯) (XAMA-7) (US5, 827，937和US2005-0222081)。每一上述文獻均并入本文以供參考。根據(jù)本發(fā)明的制劑對于高壓滅菌過程是穩(wěn)定的。此外，當進行例如模擬的兩年室溫儲存條件的加速穩(wěn)定性測試時，制劑是穩(wěn)定的。己曲安奈德/粘性補充劑 (viscosupplement)組合制劑的穩(wěn)定性(通過流變學(xué)測定)與使用非常相似的類固醇即曲安奈德(TAA)來替代己曲安奈德的制劑相比是有利的。這兩種類固醇在化學(xué)上非常相似且沒有預(yù)測到穩(wěn)定性的顯著差異。我們進行了各種實驗，其中很多溶解和不溶解的類固醇與HA類粘性補充劑混合， 并于121°C (模擬的高壓滅菌條件)對HA/類固醇制劑的熱穩(wěn)定性進行評價30min，以達到約30&的生物負載失活，其中Ftj是在循環(huán)過程中施加以達到所期望的可能失活率的總熱。還對制劑在80°C加熱M小時(模擬的兩年室溫保存期限)后進行評價。在上述范圍內(nèi)，含有己曲安奈德(TAH)的粘性補充劑通常表現(xiàn)出與粘性補充劑對照(不具有類固醇的相同制劑)相當?shù)姆€(wěn)定性。我們測試的其它類固醇/粘性補充劑組合物顯示出由流變學(xué)測定的HA穩(wěn)定性的降低。流變特件具體地，我們測試了 TAH 與 Genzyme Corporation (Framingham ΜΑ)的 SYNVISC (Synvisc是凝膠狀混合物，其由hylan A流體、hylan B凝膠和鹽水構(gòu)成。 hylan A和hylan B由來自雞冠的稱為透明質(zhì)烷的物質(zhì)制成)以及hylastan產(chǎn)品的混合物。經(jīng)過熱處理的SYNVISC /類固醇和hylastan SGL-80/類固醇制劑以及它們的對照的流變特性分別列于表Ia和Ib中，并在下面說明。表la 通過熱處理的Synvisc/類固醇制劑的流變結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其在混合物中包括透明質(zhì)酸相關(guān)組分(HARC)和藥學(xué)有效量的己曲安奈德(TAH)。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中每毫升所述組合物包括至少5mg的HARC。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物是無菌的且具有20Pas與IOOPas之間的粘度。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物具有粘彈性以使其從針頭大小為 20G-1. 5”的5cc注射器中用小于30牛頓的擠壓力輸送出來。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，特征還在于所述組合物在使所述組合物加熱至80°C并保持M小時的加速保存期限測試中是穩(wěn)定的。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中與具有所述HARC但缺少TAH的對照組合物相比， 所述組合物在加速保存期限測試中是穩(wěn)定的，所述加速保存期限測試包括于80°C加熱M 小時，并且所述組合物表現(xiàn)出一個或多個以下標準a)所述組合物的彈性模數(shù)的變化(AG’)比所述對照的AG’大不多于10% ；b)所述組合物的粘度的變化(Δη)比包括所述HARC組分且缺少所述TAH的對照的 Δ η大不多于10% ；c)所述組合物保持其至少90%的化學(xué)完整性；d)所述組合物的pH變化小于0.5個pH單位；e)所述組合物的重量克分子滲透壓濃度變化小于3%。
7.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述HARC包括DVS交聯(lián)的HA。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中與具有所述HARC但缺少TAH的對照組合物相比， 所述組合物在加速保存期限測試中是穩(wěn)定的，所述加速保存期限測試包括于80°C加熱M 小時，并且所述組合物表現(xiàn)出以下兩個標準a)所述組合物的彈性模數(shù)的變化(AG’)比所述對照的AG’大不多于10% ；b)所述組合物的粘度的變化(Δη)比包括所述HARC組分且缺少所述TAH的對照的 Δ η大不多于10%。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包裝在注射器中以輸送至患者。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物具有適用于人施用的無菌度。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還包括表面活性劑。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、 Pluronic F-127、禾口 Pluronic F-68。
13.一種包括藥物組合物的注射器，所述藥物組合物包括HARC組分和TAH的無菌混合物。
14.一種制備權(quán)利要求1所述的藥物組合物的方法，其包括將所述HARC與所述己曲安奈德(TAH)混合，并將混合物進行熱滅菌。
15.一種治療患者的關(guān)節(jié)疾病的方法，其包括使用權(quán)利要求13所述的注射器以將所述藥物組合物施用到患者的關(guān)節(jié)內(nèi)。
全文摘要
一種藥物組合物，其在混合物中包括透明質(zhì)酸相關(guān)組分(HARC)和藥學(xué)有效量的己曲安奈德(TAH)。該組合物在將組合物加熱至80℃并保持24小時的加速保存期限測試中是穩(wěn)定的。
文檔編號A01N43/04GK102573468SQ201080043915
公開日2012年7月11日 申請日期2010年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月10日
發(fā)明者E.斯科拉布特, E.福舍音, G.常, L-P.于 申請人:基酶有限公司