專利名稱：制備經(jīng)取代2-氨基-噻唑酮的不對(duì)稱方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般而言涉及新穎有機(jī)合成方法和其用于提供用作1型11 β -羥基類固醇 脫氫酶抑制劑的化合物的應(yīng)用。羥基類固醇脫氫酶(HSD)經(jīng)由類固醇激素與其無(wú)活性形式之間的相互調(diào)節(jié)類固 醇激素受體的占有和活化。關(guān)于最近的論述，參見諾貝爾(Nobel)等人，歐洲生物化學(xué)期刊 (Eur. J. Biochem). 2001,268 :4113_4125。存在多種類型的HSD。ll-β-羥基類固醇脫氫酶(Ι β-HSD)是氧化還原酶，其 氧化性組份將生物活性糖皮質(zhì)類固醇(例如皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮)代謝成無(wú)活性C-Ii氧化 代謝產(chǎn)物考的松(cortisone)和11_脫氫皮質(zhì)酮。瑞格斯(Ragosh)等人，內(nèi)分泌學(xué)期刊 (J. Endocrinology)，1997，155 :171_180。亞型1型ll-β -羥基類固醇脫氫酶(11 β -HSD1)表達(dá)于肝臟、脂肪組織、大腦、肺 和其它糖皮質(zhì)激素組織中，且是用于治療涉及可通過(guò)減小糖皮質(zhì)激素作用改善的許多病癥 (例如糖尿病、肥胖癥和年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙)的潛在靶標(biāo)。賽考(Seckl)等人，內(nèi)分 泌學(xué)(Endocrinology) ,2001,142 :1371_1376。11 β-HSDl亞型還存在于胰島細(xì)胞中，在胰島細(xì)胞中其涉及在控制胰島素釋放 中起作用。奧珀曼(Oppermann)等人，生物化學(xué)期刊(J. Biological Chemistry)，2000， 275(45) :34841-34844。糖皮質(zhì)激素激素(例如，皮質(zhì)醇(活性形式)和考的松(無(wú)活性的 酮形式)在調(diào)節(jié)碳水化合物代謝中起到關(guān)鍵作用。皮質(zhì)醇的水平增加促進(jìn)糖質(zhì)新生并抑制 胰島素釋放。此導(dǎo)致高血清葡萄糖含量(糖尿病發(fā)病機(jī)制的特征)。相反地，已知11 β -HSDl 抑制劑甘珀酸以劑量依賴方式逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)醇對(duì)胰島素釋放的抑制并進(jìn)一步增強(qiáng)胰島素敏感 性。這些觀察結(jié)果表明，胰島細(xì)胞中的11 β -HSDl在調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素代謝和胰島素釋放中 起到重要作用。因此，11 β -HSDl是用于研發(fā)抗糖尿病治療劑的重要酵素靶標(biāo)。已展示，C5-經(jīng)取代的2-氨基噻唑啉酮是11 β -HSDl的強(qiáng)效抑制劑。尤其，下文 展示的5S-2-(雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基氨基)-5-異丙基-5-甲基噻唑_4 (5H)-酮是此酵素 的強(qiáng)效納摩爾抑制劑。制備此2-氨基噻唑酮類似物的現(xiàn)行合成途徑需要多個(gè)步驟且使用 高當(dāng)量的昂貴手性催化劑用于將異丙基對(duì)映選擇性加成到母體2-氨基噻唑酮的C-5原子。
權(quán)利要求
1. 一種用于制備式2化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含形成所述式1化合物，其包含使式3化合
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述式3化合物是(S)-2-巰基-2，3-二甲基丁酸 且所述式Y(jié)-CN化合物是異氰酸甲酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1和R2獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式1化合物是( -5-異丙基-5-甲基-2-(甲 硫基)噻唑-4(5H)_酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Ra為H。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中RaRbNH是(S)-外-氨基降莰烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其包含使(S)-5-異丙基-5-甲基-2-(甲硫基)噻 唑-4(5H)_酮與(S)-外-氨基降莰烷反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式2化合物是
10. 一種用于制備式4化合物、或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑合物或醫(yī)藥上可接 受的鹽的方法，
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中A是0。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R3和R4獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中Rm為H。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述式5化合物為(S)-2-羥基-2，3-二甲基丁 酸，且所述式6化合物為( -外-降莰烷基硫脲。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述式4化合物為
全文摘要
本發(fā)明提供兩種用于合成經(jīng)取代氨基噻唑酮化合物的方法，所述化合物是1型11-β-羥基類固醇脫氫酶的抑制劑。所述方法允許在不使用化學(xué)計(jì)量量手性催化劑的情況下立體選擇性合成所述所期望的化合物。
文檔編號(hào)C07D277/54GK102112454SQ200980128488
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月29日
發(fā)明者崔盛, 王祥, 瑪格麗特·福爾, 西布·卡耶 申請(qǐng)人:安美基公司