專(zhuān)利名稱(chēng)：苯基或吡啶基取代的吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的藥物組合物，涉及制備所 述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作為藥物的用途(例如，用于治療炎癥病癥)。
背景技術(shù)：
WO 2004/019935和WO 2004/050631中披露了磺酰胺衍生物為抗炎藥物。在Arch. Pharm. (1980)313166-173, J. Med. Chem. (2003)4664-73, J. Med. Chem(1997) 40996-1004,EP 0031954,EP 1190710(WO 200124786)、US5861401、US 4948809、US3992441 和 WO 99/33786 中也披露了具有藥物活性的磺酰胺。已知某些非甾類(lèi)化合物與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)相互 作用，作為這種相互作用的結(jié)果，產(chǎn)生對(duì)炎癥的抑制(參見(jiàn)例如US6323199)。這樣的化合 物可顯示出在抗炎作用和代謝作用之間的完全不相關(guān)性，這使它們優(yōu)于較早報(bào)道的留類(lèi)糖 皮質(zhì)激素和非留類(lèi)糖皮質(zhì)激素。本發(fā)明提供了另外的非留類(lèi)化合物，其為糖皮質(zhì)激素受體 的調(diào)節(jié)劑(例如激動(dòng)劑、拮抗劑、部分激動(dòng)劑或部分拮抗劑)。{在WO 2007/122165和WO 2008/043788中披露了糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑}。認(rèn)為這些新的化合物具有好于已知化 合物的改進(jìn)性質(zhì)，例如具有改進(jìn)的選擇性或效力。這些新的化合物也被認(rèn)為具有改進(jìn)的低LogD，并因此具有改進(jìn)的體內(nèi)分布容積 (distribution volume)。也預(yù)期所述化合物的全身暴露得到改進(jìn)。此外，所述化合物還被 認(rèn)為與已知化合物相比具有較低的熔點(diǎn)和改進(jìn)的結(jié)晶性

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式Ia化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式Ia化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中A為C3_7環(huán)烷基、CV6鹵代烷基，所述基團(tuán)任選被氰基取代； R1為CV4烷基或CV4羥基烷基；R3為C5,芳基或C5_1(l雜芳基，所述基團(tuán)任選被CV4烷氧基取代； X為0;W為被-C(O)NR7R8取代的苯基； R7為氫;R8為CV4烷基(任選被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、-C (0) NR10R11, -NR10C (0) C1^4烷基、C5_1(l雜 環(huán)基、C5_10芳基或C5,雜芳基的基團(tuán)取代)、C3_7環(huán)烷基、C5,雜環(huán)基或C5_1(1雜芳基， 其中，任意雜環(huán)基任選被CV4烷基或氧代取代；或者R7和R8與它們連接的氮一起形成任選含有另一個(gè)環(huán)_氮原子的5-或6-元環(huán)，所 述環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)選自氧代、羥基、Cy羥基烷基或-C(O)NR12R13的基團(tuán)取代； R10、R"、R12和R13為氫；以及 Y為氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A為二氟乙基或環(huán)丙基，所述基團(tuán)取代有氰基；R1為 甲基或羥基甲基；R3為苯基或吡啶基，所述基團(tuán)取代有甲氧基。
4.權(quán)利要求1或3的化合物，其中W為被-C(O)NR7R8取代的苯基；R7為氫；以及R8為羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、氨基氧代甲基、氨基氧代乙基、氨基氧 代丙基、氨基甲基氧代甲基、氨基甲基氧代乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、乙?；?基甲基、乙?；被一?、氧代咪唑烷基甲基、氧代咪唑烷基乙基、氧代吡咯烷基甲基、氧代 吡咯烷基乙基、氧化四氫噻吩基、二氧化四氫噻吩基、氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、甲基二 氧代噁唑烷基甲基、二甲基二氧代噁唑烷基甲基、甲基二氧代噁唑烷基乙基、二甲基二氧代 噁唑烷基乙基、吲唑基甲基、吲唑基乙基、氨基氧代苯基甲基、氨基氧代苯基乙基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、噴唑基甲基或吲唑基乙基。
5.權(quán)利要求1或3的化合物，其中W為被-C(0) NR7R8取代的苯基；以及R7和R8 —起形 成吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氨甲?；量┩榛?、羥基甲基吡咯烷基、羥基吡咯烷基、脯氨酰 氨基、羥基脯氨酰氨基、哌啶基、羥基哌啶基、氧代哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基、羥基哌嗪基、 氧代哌嗪基、四氫噻吩基、氧化四氫噻吩基、二氧化四氫噻吩基、氧代四氫呋喃基或四氫呋 喃基。
6.化合物，其選自l-({3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙?；?氨基]-1-苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]苯基}羰基)-D-脯氨酰胺，N- [ (1S，2R) -2- {[1- (3- {[ (2R) _2_氨甲酰基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-IH-吲 唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基]乙二酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺，N- (2-氨基-2-氧代乙基)-3- [5- ({(1R，2S) -2- [(2,2- 二氟丙?；?氨基]苯基丙 基}氧基)-IH-吲唑-1-基]苯甲酰胺，N-[(IS) -2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-[5- ({(1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨 基]-1-苯基丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]苯甲酰胺，N-[2-(乙?；被?乙基]-3-[5-({(1札2幻-2-[(2，2-二氟丙?；?氨基]-1-苯基 丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]苯甲酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙?；?氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]苯甲酰胺，2，2_ 二氟-N-[(lS，2R)-2-{[l-(3-{[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯烷 基]羰基}苯 基)-IH-吲唑-5-基]氧基}-1_甲基-2-苯基乙基]丙酰胺， 2，2- 二氟-N- [ (1S，2R) -2- {[1_ (3- {[ (3R) -3-羥基吡咯烷 基]羰基}苯基)-IH-吲 唑-5-基]氧基}-1_甲基-2-苯基乙基]丙酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙酰基)氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N-[(3R)-2-氧代四氫呋喃-3-基]苯甲酰胺，l-({3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙?；?氨基]-1-苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]苯基}羰基)-L-脯氨酰胺，2，2_二氟-N-{(1S，2R)-1-甲基-2-[(1-{3-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苯基}-1Η-吲 唑-5-基)氧基]-2-苯基乙基}丙酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙?；?氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙?；?氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-噁唑烷-3-基)乙基]苯甲酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙?；?氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N- (1，1- 二氧化四氫噻吩-3-基)苯甲酰胺，3-[5-({(lR，2S)-2-[(2，2- 二氟丙?；?氨基]_1_苯基丙基}氧基)_1Η_吲 唑-1-基]-N- (1H-吲唑-3-基甲基)苯甲酰胺，N-[ (IR) -2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基]-3-[5- ({(1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨 基]-1-苯基丙基}氧基)-IH-吲唑-1-基]苯甲酰胺，N- (2-氨基-2-氧代乙基)-3- [5- ({(1R，2S) -2- [(2,2- 二氟丙?；?氨基]苯基丙 基}氧基)-IH-吲唑-1-基]-N-甲基苯甲酰胺，N- (3-氨基-3-氧代丙基)-3- [5- ({(1R，2S) -2- [(2,2- 二氟丙?；?氨基]苯基丙 基}氧基)-IH-吲唑-1-基]苯甲酰胺，(4R)-1-({3-[5-({(1R，2S)-2-[ (2，2-二氟丙?；?氨基]-1-苯基丙基}氧基)-IH-吲 唑-1-基]苯基}羰基)-4-羥基-L-脯氨酰胺，l-{[3-(5-{[(lR，2S)-2-{[(l-氰基環(huán)丙基)羰基]氨基}-1_苯基丙基]氧基}-IH-吲 唑-1-基)苯基]羰基} -D-脯氨酰胺，N-環(huán)戊基-3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基](6-甲氧基吡啶_3_基) 丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺，3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙?；?氨基]_1-(6_甲氧基吡啶_3_基)丙基]氧 基}-IH-吲唑-1-基)-N-吡啶-3-基苯甲酰胺，3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]_1-(6_甲氧基吡啶_3_基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)-N-(l，1- 二氧化四氫噻吩-3-基)苯甲酰胺，3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]_1-(6_甲氧基吡啶_3_基)丙基]氧 基}-IH-吲唑-1-基)-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲酰胺，3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙?；?氨基]_1-(6_甲氧基吡啶_3_基)丙基]氧 基}-IH-吲唑-1-基)-N-(2-羥基丁基)苯甲酰胺，N-環(huán)戊基-3- (5- {[ (1R，2S) -2-[(2,2- 二氟丙?；?氨基]_3_羥基-1- (6-甲氧基吡 啶-3-基)丙基]氧基}-IH-吲唑-1-基)苯甲酰胺，和3-(5-{[(lR，2S)-2-[(2，2-二氟丙?；?氨基]_1-(6_甲氧基吡啶_3_基)丙基]氧 基}-IH-吲唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺， 或其可藥用鹽。
7.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物和可藥用助劑、稀釋劑或載體。
8.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療。
9.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的藥物組合物在制備用于治療糖皮 質(zhì)激素受體介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的藥物組合物在制備用于治療炎 癥病癥或呼吸障礙的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的藥物組合物在制備用于治療哮 喘的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的藥物組合物在制備用于治療 COPD的藥物中的用途。
13.在哺乳動(dòng)物中治療糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的病癥、炎癥病癥、呼吸障礙、哮喘和/或 COPD的方法，所述方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1至6中任 一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的藥物組合物。
14.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物與一種或多種選自如下的藥物的組合 PDE4抑制劑； 選擇性β 2腎上腺素受體激動(dòng)劑； 毒蕈堿性受體拮抗劑； 趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑； Ρ38激酶功能的抑制劑； 基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑，例如靶向ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9或ΜΜΡ-12的抑制劑；或 嗜中性絲氨酸蛋白酶的抑制劑，例如嗜中性彈性蛋白酶或蛋白水解酶3的抑制劑。
15.制備權(quán)利要求1的式Ia化合物的方法，所述方法通過(guò)使式(II)化合物與式 (Ilia), (IIIb)或(IIIc)的?；瘎┡悸?lián)
全文摘要
本發(fā)明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的藥物組合物，涉及制備所述新的衍生物的方法，和涉及所述衍生物作為藥物的用途。式Ia化合物
文檔編號(hào)C07D409/14GK102112449SQ200980128407
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月20日
發(fā)明者亨里克·約翰森, 卡爾·埃德曼, 哈特馬特·雷溫科爾, 托馬斯·漢森, 斯蒂納布里特·尼爾森, 簡(jiǎn)·達(dá)蒙, 納菲扎爾·霍薩因, 馬丁·赫莫林, 馬庫(kù)斯·伯格, 馬蒂·勒皮斯托 申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司