專利名稱：一種微米尺度的中空膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種微米尺度的中空膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
層層自組裝(LbL)技術(shù)是一種超薄膜的制備技術(shù)，它依靠組裝分子之間的靜電相 互作用，在基質(zhì)表面交替沉積聚電解質(zhì)，自發(fā)形成具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的超薄膜。層層自組 裝概念是由科學(xué)家Iler在1966年提出。1990年以來(lái)，Decher等人把此技術(shù)用在平板上構(gòu)
筑納米自組裝聚電解質(zhì)多層復(fù)合膜(PEM) 。1998年，M6hward等人采用可被除去的膠體顆 粒作為模板核芯，通過(guò)LbL技術(shù)把聚電解質(zhì)沉積到該膠體上，然后將模板去除，制備了一類 全新結(jié)構(gòu)的聚合物微膠囊。該法制備微膠囊工藝簡(jiǎn)單、條件溫和。與乳液聚合、界面聚合、 相分離凝聚法相比，LBL技術(shù)的顯著優(yōu)勢(shì)在于這種聚電解質(zhì)膠囊壁厚可在納米一微米尺度 上調(diào)控，從而影響其對(duì)包覆物質(zhì)的滲透性，可作為良好的藥物緩釋載體、生物催化體系等。
纖維素硫酸鈉(簡(jiǎn)寫NaCS)-聚二甲基二烯丙基氯化銨(簡(jiǎn)寫PDMDAAC)膠囊體 系最早由前民主德國(guó)科學(xué)院高分子化學(xué)所Dautzenberg.H博士等在上世紀(jì)90年代報(bào)導(dǎo)。本 實(shí)驗(yàn)室在此基礎(chǔ)上對(duì)NaCS-PDMDAAC體系的生物膠囊包括制備方法優(yōu)化、生物相容性、生物 固定化等方面做了大量研究。該體系具有物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、生物相容性好、截留性能好等 優(yōu)點(diǎn)。但之前制備的NaCS-PDMDAAC生物微膠囊是由聚電解質(zhì)經(jīng)界面反應(yīng)一步生成，粒徑比 較大，制備的微膠囊基本上在lmm以上，而且多數(shù)大于2mm，這類微膠囊適用于微生物細(xì)胞 和動(dòng)植物細(xì)胞的固定化，由于粒徑太大，不能用于藥物緩釋方面的應(yīng)用。
目前采用層層自組裝法制備納米一微米級(jí)微膠囊是新興的研究熱點(diǎn)，可通過(guò)控制 模板粒子、組裝材料、制備條件來(lái)控制微膠囊的結(jié)構(gòu)與性能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種微米尺度的中空膠囊的制備方法，其方法基礎(chǔ)為層層自組 裝技術(shù)。 微米尺度的中空膠囊的制備方法包括如下步驟 1)將10 20mg粒徑為9. 0 10. 0 y m的CaC03微粒，或粒徑為3. 8 4. 5 y m的 MF微球的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入0. 8 1. 2ml含有0. 5mol/L NaCl的聚陽(yáng)離子溶 液，振蕩吸附10 30min，振蕩速度為80 200轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離，離心速度為2500 4000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2 4次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；
2)再加入0. 8 1. 2ml含有0. 5mol/LNaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附10 30min，振蕩速度為80 200轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離，離心速度為2500 4000轉(zhuǎn)/分鐘，用 0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2 4次，除去未吸附的聚陰離子； 3)重復(fù)步驟l)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附8 10層，制得 核殼式微球；4)將CaC03核殼式微球滴加到5 10ml的0. 2mol/L 2mol/L EDTA-Na溶液中，
3或MF核殼式微球滴加到5 10ml的0. lmol/L HC1溶液中，振蕩混合，振蕩速度為80 200轉(zhuǎn)/分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，再經(jīng)0. 5mol/L的NaCl 溶液洗滌2 4次，得到粒徑為3. 8 10. 0 ii m的空心膠囊。 所述聚陽(yáng)離子溶液是PDMDAAC溶液，其濃度為lg/L 2g/L，分子量為200000 350000Da。 所述的聚陰離子溶液是NaCS溶液，其濃度為O. 5g/L lg/L，分子量為30000 200000Da，取代度為0. 36 0. 51。 本發(fā)明將層層自組裝法應(yīng)用于微米尺度的NaCS-PDMDAAC中空膠囊的制備。以小 于lOym的微球?yàn)槟０辶Ｗ樱訬aCS和PDMDAAC為膠囊壁材，采用層層自組裝方式，得到微 米尺度的NaCS-PDMDAAC聚電解質(zhì)微膠囊。所得到的微膠囊生物相容性好、中間空心、微米 尺度、大小均一，可作為生物催化和藥物緩釋載體。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于l)制備微膠囊所用 的壁材無(wú)毒無(wú)害，生物相容性好；2)制備的微膠囊尺寸可控制在lOym以下；3)膠囊中間 為空心；4)工藝簡(jiǎn)單、制備條件溫和、易于放大；5)生產(chǎn)原料無(wú)毒無(wú)害，環(huán)境污染小。


圖l是本發(fā)明以粒徑為10.0iim的CaC03微球?yàn)槟０辶Ｗ?，用層層自組裝方法制 備微米尺度的NaCS-PDMDAAC微膠囊SEM圖。(a) :CaC03微球；(b) :CaC03/ (PDMDAAC/NaCS) 4 核殼式微球；c : (PDMDAAC/NaCS) 4空心膠囊。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的目的提供. 一種微米尺度的中空膠囊的制備方法。以微米尺度的模板粒 子為核芯，采用層層自組裝法，交替吸附PDMDAAC和NaCS，得到表面吸附有聚電解質(zhì)的核殼 結(jié)構(gòu)微球，再用一定的去除核芯溶液將核芯溶解去除，得到結(jié)構(gòu)完好無(wú)損的與模板尺寸大 小一致的中空膠囊。 微米尺度的中空膠囊的制備方法包括如下步驟 1)將10 20mg粒徑為9. 0 10. 0 ii m的CaC03微粒，或粒徑為3. 8 4. 5 y m的 MF微球的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入0. 8 1. 2ml含有0. 5mol/L NaCl的聚陽(yáng)離子溶 液，振蕩吸附10 30min，振蕩速度為80 200轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離，離心速度為2500 4000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2 4次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；
2)再加入0.8 1.2ml含有0. 5mol/L NaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附10 30min，振蕩速度為80 200轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離，離心速度為2500 4000轉(zhuǎn)/分鐘，用 0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2 4次，除去未吸附的聚陰離子； 3)重復(fù)步驟l)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附8 10層，制得 核殼式微球；4)將CaC03核殼式微球滴加到5 10ml的0. 2mol/L 2mol/L EDTA-Na溶液中， 或MF核殼式微球滴加到5 10ml的0. lmol/L HC1溶液中，振蕩混合，振蕩速度為80 200轉(zhuǎn)/分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，再經(jīng)0. 5mol/L的NaCl 溶液洗滌2 4次，得到粒徑為3. 8 10. 0 ii m的空心膠囊。
以下通過(guò)實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述
實(shí)施例1 1)將10mg粒徑為9. 0 ii m的CaC03微粒的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入0. 8ml含 有0. 5mol/L NaCl的聚陽(yáng)離子溶液，振蕩吸附lOmin，振蕩速度為200轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離， 離心速度為2500轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；2) 再加入0. 8ml含有0. 5mol/L NaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附lOmin，振蕩速度為200轉(zhuǎn)/ 分鐘，離心分離，離心速度為4000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2次，除去未吸 附的聚陰離子；3)重復(fù)步驟l)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附8層，制得 核殼式微球；4)將CaC03核殼式微球滴加到5ml的2mol/L EDTA-Na溶液中，振蕩混合，振 蕩速度為200轉(zhuǎn)/分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，再經(jīng)0. 5mol/ L的NaCl溶液多次洗滌，得到粒徑為9. 0 m的空心膠囊。
實(shí)施例2 1) 20mg粒徑為10. 0 ii m的CaC03微粒的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入1. 2ml含 有0. 5mol/L NaCl的聚陽(yáng)離子溶液，振蕩吸附30min，振蕩速度為80轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離， 離心速度為2500轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌4次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；2) 再加入1. 2ml含有0. 5mol/L NaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附30min，振蕩速度為80轉(zhuǎn)/分 鐘，離心分離，離心速度為2500轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌4次，除去未吸附 的聚陰離子；3)重復(fù)步驟l)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附10層，制得 核殼式微球；4)將CaC03核殼式微球滴加到10ml的0. 2mol/L EDTA-Na溶液中，振蕩混合， 振蕩速度為80轉(zhuǎn)/分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，再經(jīng)0. 5mo1/ L的NaCl溶液洗滌4次，得到粒徑為10. 0 ii m的空心膠囊。
實(shí)施例3 1)將10mg粒徑為3. 8 ii m的MF微球的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入0. 8ml含有 0. 5mol/L NaCl的聚陽(yáng)離子溶液，振蕩吸附10min，振蕩速度為80轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離，離心 速度為4000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；2)再加 入0. 8ml含有0. 5mol/L NaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附10min，振蕩速度為80轉(zhuǎn)/分鐘， 離心分離，離心速度為4000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2次，除去未吸附的聚 陰離子；3)重復(fù)步驟1)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附8層，制得核殼式 微球；4)將MF核殼式微球滴加到5ml的0. lmol/L HC1溶液中，振蕩混合，振蕩速度為80轉(zhuǎn) /分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，再經(jīng)0. 5mol/L的NaCl溶液洗 滌2次，得到粒徑為3. 8 ii m的空心膠囊。
實(shí)施例4 1)將20mg粒徑為4. 5 y m的MF微球的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入1. 2ml含有 0. 5mol/L NaCl的聚陽(yáng)離子溶液，振蕩吸附30min，振蕩速度為200轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離，離 心速度為2500轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗4次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；2)再加 入1. 2ml含有0. 5mol/L NaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附30min，振蕩速度為200轉(zhuǎn)/分鐘， 離心分離，離心速度為2500轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2 4次，除去未吸附 的聚陰離子；3)重復(fù)步驟1)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附8 10層， 制得核殼式微球；4)將MF核殼式微球滴加到10ml的0. lmol/L HC1溶液中，振蕩混合，振 蕩速度為200轉(zhuǎn)/分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，再經(jīng)0. 5mo1/
5L的NaCl溶液洗滌4次，得到粒徑為4. 5 ii m的空心膠囊。
實(shí)施例5 1)將15mg粒徑為9. 0 ii m的CaC03微粒的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入1ml含 有0. 5mol/L NaCl的聚陽(yáng)離子溶液，振蕩吸附15min，振蕩速度為100轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離， 離心速度為3000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌3次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；2) 再加入1ml含有0. 5mol/L NaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附15min，振蕩速度為100轉(zhuǎn)/分 鐘，離心分離，離心速度為3000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌3次，除去未吸附 的聚陰離子；3)重復(fù)步驟l)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附8層，制得核 殼式微球；4)將CaC03核殼式微球滴加到8ml的lmol/L EDTA-Na溶液中，振蕩混合，振蕩速 度為100轉(zhuǎn)/分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，再經(jīng)0. 5mol/L的 NaCl溶液洗滌3次，得到粒徑為9. 0 ii m的空心膠囊。
實(shí)施例6 1)將15mg粒徑為10. 0 ii m的CaC03微粒的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入lml含 有0. 5mol/L NaCl的聚陽(yáng)離子溶液，振蕩吸附20min，振蕩速度為150轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離， 離心速度為3000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；2) 再加入lml含有0. 5mol/L NaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附20min，振蕩速度為150轉(zhuǎn)/分 鐘，離心分離，離心速度為3000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2次，除去未吸附 的聚陰離子；3)重復(fù)步驟l)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附10層，制得 核殼式微球；4)將CaC03核殼式微球滴加到10ml的0. 2mol/L 2mol/L EDTA-Na溶液中， 振蕩混合，振蕩速度為150轉(zhuǎn)/分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)， 再經(jīng)0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2次，得到粒徑為10. 0 y m的空心膠囊。
實(shí)施例7 1)將15mg粒徑為3. 8 ii m的MF微球的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入lml含有 0. 5mol/LNaCl的聚陽(yáng)離子溶液，振蕩吸附15min，振蕩速度為180轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離，離心 速度為3500轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌3次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；2)再 加入lml含有O. 5mol/L NaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附15min，振蕩速度為180轉(zhuǎn)/分鐘， 離心分離，離心速度為3500轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌3次，除去未吸附的聚 陰離子；3)重復(fù)步驟l)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附8層，制得核殼式 微球；4)將MF核殼式微球滴加到8ml的0. lmol/L HC1溶液中，振蕩混合，振蕩速度為180 轉(zhuǎn)/分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，再經(jīng)0. 5mol/L的NaCl溶液 多次洗滌，得到粒徑為3. 8 ii m的空心膠囊。
實(shí)施例8 1)將15mg粒徑為4. 5 ii m的MF微球的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入lml含有 0. 5mol/L NaCl的聚陽(yáng)離子溶液，振蕩吸附20min，振蕩速度為120轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離，離 心速度為3000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；2) 再加入lml含有0. 5mol/L NaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附20min，振蕩速度為120轉(zhuǎn)/分 鐘，離心分離，離心速度為3000轉(zhuǎn)/分鐘，用0. 5mol/L的NaCl溶液洗滌2次，除去未吸附 的聚陰離子；3)重復(fù)步驟l)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附10層，制得 核殼式微球；4)將MF核殼式微球滴加到10ml的0. lmol/L HC1溶液中，振蕩混合，振蕩速
6度為120轉(zhuǎn)/分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，再經(jīng)0. 5mol/L的 NaCl溶液洗滌2次，得到粒徑為4. 5 ii m的空心膠囊。
權(quán)利要求
一種微米尺度的中空膠囊的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)將10～20mg粒徑為9.0～10.0μm的CaCO3微粒，或粒徑為3.8～4.5μm的MF微球的模板粒子加入到反應(yīng)器中，加入0.8～1.2ml含有0.5mol/L NaCl的聚陽(yáng)離子溶液，振蕩吸附10～30min，振蕩速度為80～200轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離，離心速度為2500～4000轉(zhuǎn)/分鐘，用0.5mol/L的NaCl溶液洗滌2～4次，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；2)再加入0.8～1.2m1含有0.5mol/L NaCl的聚陰離子溶液，振蕩吸附10～30min，振蕩速度為80～200轉(zhuǎn)/分鐘，離心分離，離心速度為2500～4000轉(zhuǎn)/分鐘，用0.5mol/L的NaCl溶液洗滌2～4次，除去未吸附的聚陰離子；3)重復(fù)步驟1)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，共吸附8～10層，制得核殼式微球；4)將CaCO3核殼式微球滴加到5～10ml的0.2mol/L～2mol/L EDTA-Na溶液中，或MF核殼式微球滴加到5～10ml的0.1mol/L HCl溶液中，振蕩混合，振蕩速度為80～200轉(zhuǎn)/分鐘，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，再經(jīng)0.5mol/L的NaCl溶液洗滌2～4次，得到粒徑為3.8～10.0μm的空心膠囊。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種微米尺度的中空膠囊的制備方法，其特征在于所述聚 陽(yáng)離子溶液是聚二甲基二烯丙基氯化銨溶液，其濃度為lg/L 2g/L，分子量為200000 350000Da。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種微米尺度的中空膠囊的制備方法，其特征在于所述的聚 陰離子溶液是纖維素硫酸鈉溶液，其濃度為0. 5g/L lg/L，分子量為30000 200000Da， 取代度為O. 36 0.51。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種微米尺度的中空膠囊的制備方法，該方法基于層層自組裝技術(shù)，包括以下步驟1)將模板粒子加到反應(yīng)器中，加入聚陽(yáng)離子溶液，振蕩吸附一定時(shí)間，離心分離，洗滌，除去未吸附的聚陽(yáng)離子；2)再加入聚陰離子溶液，振蕩吸附，離心分離，洗滌，除去未吸附的聚陰離子；3)重復(fù)步驟1)和步驟2)，交替吸附聚陽(yáng)離子和聚陰離子，制得核殼式微球；4)將核殼式微球滴加到溶液中，振蕩混合，溶液由白色逐漸變得澄清和溶液的顏色不再變化時(shí)，洗滌，得到微米尺寸的空心膠囊。本發(fā)明的制備過(guò)程不使用有毒溶劑，微膠囊具有生物相容性好、尺寸均一、完整性較好、截留分子量大等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)B01J13/02GK101773811SQ20101013114
公開(kāi)日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2010年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月23日
發(fā)明者姚善涇, 林東強(qiáng), 譚件云, 馬茜嵐 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)