一種丙二醇的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種丙二醇的精制方法，可用于注射劑的制備，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，該方法包含如下步驟：（1）初濾；（2）萃?。唬?）超濾。本發(fā)明的有益效果是：產(chǎn)品可用于注射劑的制備，應(yīng)用范圍廣泛，大大降低了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
【專利說(shuō)明】
-種丙二醇的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明公開(kāi)了一種丙二醇的精制方法，可用于注射劑的制備，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 注射劑W其獨(dú)特的療效在臨床上發(fā)揮著重要作用，但同時(shí)也伴隨著不少不良反 應(yīng)，一直備受關(guān)注。越來(lái)越多的事件表明，注射劑中輔料造成的問(wèn)題是很多注射劑不良反應(yīng) 的根源，甚至可W引起群體性藥害事件。
[0003] 注射用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素不符合要求導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)已被業(yè)內(nèi)認(rèn)知，但除細(xì)菌內(nèi)毒素不 符合要求導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)外，藥用輔料常引起的安全性隱患還表現(xiàn)在雜質(zhì)超標(biāo)。
[0004] 注射用丙二醇指的是注射用1,2-丙二醇，是一種應(yīng)用廣泛的注射用輔料。注射用 丙二醇由工業(yè)級(jí)、食品級(jí)或藥用級(jí)丙二醇精制得到。目前，常見(jiàn)丙二醇的生產(chǎn)技術(shù)有5種。 (1)環(huán)氧丙烷直接水合法:工業(yè)生產(chǎn)中，丙二醇主要通過(guò)環(huán)氧丙烷水合生產(chǎn)。環(huán)氧丙烷水合 制取丙二醇時(shí)，二丙二醇和=丙二醇及少量更高的甘醇同時(shí)生產(chǎn)。（2)環(huán)氧丙烷間接水合 法：由環(huán)氧丙烷與水用硫酸作催化劑間接水合制得。（3)丙締直接催化氧化法。（4)生物化工 法:a、W甘油為原料通過(guò)化學(xué)反應(yīng)制備1，3-丙二醇，采用化-W催化劑在200°C由甘油和合成 氣反應(yīng)制備1,3-丙二醇。b、W生物柴油副產(chǎn)物丙S醇生產(chǎn)丙二醇。首先在大氣壓下產(chǎn)生中 間體丙酬醇，接著在銅-亞銘酸鹽催化劑作用下，丙酬醇加氨生產(chǎn)丙二醇。C、W山梨醇為原 料通過(guò)高溫催化裂解成丙二醇、乙二醇和下二醇等混合醇，然后再分離提純。巧）、碳酸二甲 醋/丙二醇聯(lián)產(chǎn)法:采用碳酸丙締醋與甲醇進(jìn)行醋交換，W甲醇鋼為催化劑，在常壓條件下 制得。
[0005] 2015版《中國(guó)藥典》于2015年12月1日開(kāi)始執(zhí)行，其中新增的注射用丙二醇標(biāo)準(zhǔn)對(duì) 乙二醇雜質(zhì)及細(xì)菌內(nèi)毒素提出了要求。目前，國(guó)內(nèi)大部分丙二醇生產(chǎn)廠家，仍采用原有的丙 二醇生產(chǎn)精制技術(shù)，存在W下弊端：（〇采用現(xiàn)有技術(shù)不能完全除去細(xì)菌內(nèi)毒素和乙二醇， 無(wú)法滿足注射級(jí)要求，如中國(guó)專利CN101704719B公開(kāi)了一種醫(yī)用級(jí)丙二醇的制備方法，該 方法W工業(yè)級(jí)丙二醇為原料制備醫(yī)用級(jí)丙二醇，制備工藝簡(jiǎn)單、成本低廉，但存在不能有效 除去丙二醇和細(xì)菌內(nèi)毒素，無(wú)法滿足注射用要求的問(wèn)題。（2)即使個(gè)別企業(yè)優(yōu)化了生產(chǎn)工 藝，能滿足注射用丙二醇質(zhì)量要求，但仍存在要求原料丙二醇來(lái)源單一，質(zhì)量難W控制的弊 JLjJU 乂而。
[0006] 由于丙二醇來(lái)源廣泛，原料質(zhì)量參差不齊，制備工藝不一，在生產(chǎn)過(guò)程中易引入雜 質(zhì)，導(dǎo)致質(zhì)量達(dá)不到法定標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而增加丙二醇的使用風(fēng)險(xiǎn)。特別是注射用丙二醇的安全性 直接關(guān)系到患者的用藥安全，不溶小視。確保注射用丙二醇中細(xì)菌內(nèi)毒素，產(chǎn)品質(zhì)量符合藥 典要求，對(duì)成品進(jìn)行質(zhì)控是一方面，而開(kāi)發(fā)出一種通用型注射用丙二醇的方法更是重中之 重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中由于丙二醇來(lái)源廣泛，原料質(zhì)量參差不齊，制備工藝不一，在生 產(chǎn)過(guò)程中易引入雜質(zhì)，導(dǎo)致質(zhì)量達(dá)不到注射用丙二醇標(biāo)準(zhǔn)，本發(fā)明公開(kāi)了一種丙二醇的精 制方法W解決上述問(wèn)題。
[000引本發(fā)明所述的丙二醇的精制方法，由包含W下步驟的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：1)初濾；（2) 萃取;（3)超濾。
[0009] 第一步是初濾步驟，將丙二醇粗品經(jīng)0.45um濾膜過(guò)濾，W除去粒徑在0.45umW上 的雜質(zhì)。
[0010] 丙二醇粗品在生產(chǎn)、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能引入不溶性雜質(zhì)，運(yùn)些雜質(zhì)經(jīng)超濾過(guò) 程也能除去。但不經(jīng)過(guò)初濾直接萃取和超濾存在產(chǎn)品偏低極性雜質(zhì)如二丙二醇的含量偏高 W及超濾膜使用壽命很低的缺點(diǎn)。經(jīng)過(guò)
【申請(qǐng)人】長(zhǎng)期摸索和試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，增加初濾工藝能有效 的解決上述問(wèn)題。其原因可能為上述不溶性雜質(zhì)會(huì)無(wú)差別的吸附可溶性雜質(zhì)及丙二醇，從 而導(dǎo)致萃取階段偏低極性物質(zhì)不能有效除去，同時(shí)在超濾階段損壞超濾膜。
[0011] 第二步是萃取，具體步驟如下:初濾后的丙二醇粗品和萃取劑分別從萃取塔I的頂 部和底部進(jìn)入，塔頂?shù)玫捷腿∠?，塔蓋得到含有極性大于丙二醇雜質(zhì)的丙二醇溶液，萃取相 進(jìn)入萃取塔II的底部，塔頂?shù)玫交厥蛰腿?，塔蓋得到含有極性小于丙二醇雜質(zhì)的萃取劑 溶液。
[0012] 第S步是超濾，取萃余相法經(jīng)改性聚諷膜超濾。其中改性聚諷膜是WN，N-二甲基 甲酯胺為鑄膜用溶劑，按照聚諷:聚乙二醇:二氧化娃=15:1:2的質(zhì)量比例，添加鑄膜液總質(zhì) 量0.1~5%的有機(jī)酸鹽或季錠鹽，經(jīng)相轉(zhuǎn)移法制備得到，N，N-二甲基甲酯胺為鑄膜液總質(zhì)量 的75%。所述的有機(jī)酸鹽選自山梨酸巧、山梨酸儀、山梨酸鐘、山梨酸鋼中的一種，所述的季 錠鹽選正下基=甲基季錠鹽、叔下基=甲基季錠鹽、四乙基季錠鹽中的一種。
[0013] 丙二醇來(lái)源廣泛，原料質(zhì)量參差不齊，制備工藝不一，在生產(chǎn)過(guò)程中易引入雜質(zhì)， 導(dǎo)致質(zhì)量達(dá)不到法定標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而增加丙二醇的使用風(fēng)險(xiǎn)。按照目前常見(jiàn)的5種丙二醇生產(chǎn)工 藝，現(xiàn)有丙二醇精制工藝只能針對(duì)其中1種或巧巾工藝生產(chǎn)的丙二醇進(jìn)行精制，而且主要通 過(guò)控制粗品生產(chǎn)過(guò)程中雜質(zhì)來(lái)控制精品質(zhì)量，一旦丙二醇粗品來(lái)源發(fā)生變化，或者粗品工 藝質(zhì)量發(fā)生偏差，并不能有效的控制，從而大大提高了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)申請(qǐng)者研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn) 有工藝中可能存在的雜質(zhì)可分為極性低于丙二醇的偏低極性雜質(zhì)和極性高于丙二醇的偏 高極性雜質(zhì)兩種。現(xiàn)有工藝難W控制的雜質(zhì)主要是極性略低于丙二醇的1,3-丙二醇W及極 性高于丙二醇的乙二醇、丙=醇、山梨醇等。
[0014] 根據(jù)申請(qǐng)者長(zhǎng)期試驗(yàn)研究和摸索發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明萃取工藝，利用具有一定理論 塔板數(shù)的萃取塔，在合適的萃取劑、流速和溫度下，W-定的質(zhì)量比通過(guò)萃取塔，可有效的 除去極性低于丙二醇的雜質(zhì)。其中，達(dá)到該效果的前提是采用本發(fā)明所述方法初濾。
[001引另外，申請(qǐng)者在研究過(guò)程中偶然發(fā)現(xiàn)，采用特殊改性的聚諷膜，可在除去細(xì)菌內(nèi)毒 素的同時(shí)有效除去極性大于丙二醇的雜質(zhì)，如乙二醇、山梨醇、丙=醇等。
[0016] 本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于： (1)提供了一種丙二醇的精制方法，精制后產(chǎn)品可用于注射劑的制備，該精制方法是未 被公開(kāi)報(bào)道的。
[0017] (2)提供了一種適合5種丙二醇來(lái)源的丙二醇精制方法，精制后產(chǎn)品可用于注射劑 的制備，應(yīng)用范圍廣泛，大大降低了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
[0018] (3)提供了一種可在除去細(xì)菌內(nèi)毒素的同時(shí)有效除去極性大于丙二醇的雜質(zhì)的方 法。
【具體實(shí)施方式】
[0019] W下通過(guò)數(shù)個(gè)具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明方案，應(yīng)當(dāng)理解，下述的任何一個(gè) 實(shí)施例并非任何形式的對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0020] 實(shí)施例1改性聚諷膜的制備 (1) 于S口瓶中加入聚諷15g、聚乙二醇4000 Ig、二氧化娃2g、N，N-二甲基甲酯胺82g， Ig山梨酸鐘在攬拌狀態(tài)下加熱至80°C，繼續(xù)攬拌至固體完全溶解或者均勻分散在溶劑中， 得到均勻透明的鑄膜液； (2) 將鑄膜液自然冷卻至室溫； (3) 利用真空脫泡裝置充分脫泡； (4) 將鑄膜液在潔凈干燥且室溫條件下的玻璃板上用平直的玻璃棒刮制成均勻無(wú)缺陷 且厚度為0.2-0.4mm左右的液狀膜，快速將該液狀膜浸入自來(lái)水中分相成膜； 巧)待玻璃板上的鑄膜液在水中成膜凝固并脫落后，將其用自來(lái)水清洗并在蒸饋水中 浸泡72hW完成膜中的溶劑和水間的充分交換，即得。
[0021] 實(shí)施例2丙二醇的精制 (1)初濾，將丙二醇粗品經(jīng)0.45um濾膜過(guò)濾，W除去粒徑在0.45umW上的雜質(zhì)。
[0022] (2)萃取，初濾后的丙二醇粗品和萃取劑乙酸分別從理論塔板數(shù)為10的萃取塔I的 頂部和底部進(jìn)入，常壓操作，溫度為55°C，流速為lOkg/h，用萃取劑二氯甲燒與初濾后的丙 二醇粗品質(zhì)量比為0.2,塔頂?shù)玫捷腿∠?，塔蓋得到含有極性大于丙二醇雜質(zhì)的丙二醇溶 液，萃取相進(jìn)入理論塔板數(shù)為4的萃取塔II的底部，操作壓力為常壓，塔頂?shù)玫交厥蛰腿?塔蓋得到含有極性小于丙二醇雜質(zhì)的萃取劑溶液。各塔總能耗為7.5千焦/小時(shí)。
[0023] (3)超濾，取萃余相，經(jīng)實(shí)施例1制備的改性聚諷膜超濾。得到終產(chǎn)品丙二醇，可用 于注射劑的制備。
[0024] 實(shí)施例3丙二醇的精制 (1)初濾，將丙二醇粗品經(jīng)0.45um濾膜過(guò)濾，W除去粒徑在0.45umW上的雜質(zhì)。
[0025] (2)萃取，初濾后的丙二醇粗品和萃取劑乙酸分別從理論塔板數(shù)為10的萃取塔I的 頂部和底部進(jìn)入，常壓操作，溫度為55°C，流速為lOkg/h，用萃取劑甲苯與初濾后的丙二醇 粗品質(zhì)量比為0.2,塔頂?shù)玫捷腿∠啵w得到含有極性大于丙二醇雜質(zhì)的丙二醇溶液，萃 取相進(jìn)入理論塔板數(shù)為4的萃取塔II的底部，操作壓力為常壓，塔頂?shù)玫交厥蛰腿?，塔蓋 得到含有極性小于丙二醇雜質(zhì)的萃取劑溶液。各塔總能耗為7.5千焦/小時(shí)。
[0026] (3)超濾，取萃余相，經(jīng)實(shí)施例1制備的改性聚諷膜超濾。得到終產(chǎn)品丙二醇，可用 于注射劑的制備。
[0027] 對(duì)比實(shí)施例1對(duì)比用聚諷膜的制備 (1) 于S口瓶中加入聚諷15g、聚乙二醇4000 Ig、二氧化娃2g、N，N-二甲基甲酯胺82邑， 在攬拌狀態(tài)下加熱至80°C，繼續(xù)攬拌至固體完全溶解或者均勻分散在溶劑中，得到均勻透 明的鑄膜液； (2) 將鑄膜液自然冷卻至室溫； (3) 利用真空脫泡裝置充分脫泡； (4)將鑄膜液在潔凈干燥且室溫條件下的玻璃板上用平直的玻璃棒刮制成均勻無(wú)缺陷 且厚度為0.2-0.4mm左右的液狀膜，快速將該液狀膜浸入自來(lái)水中分相成膜； 巧)待玻璃板上的鑄膜液在水中成膜凝固并脫落后，將其用自來(lái)水清洗并在蒸饋水中 浸泡72hW完成膜中的溶劑和水間的充分交換，即得。
[002引對(duì)比實(shí)施例2丙二醇的精制 不進(jìn)行初濾工藝，其他同實(shí)施例2操作。
[00巧]對(duì)比實(shí)施例3丙二醇的精制 采用對(duì)比實(shí)施例1制備的聚諷膜超濾，其他同實(shí)施例2操作。
[0030] 對(duì)比實(shí)施例4 CN101704719B公開(kāi)的醫(yī)用級(jí)丙二醇的制備方法， 將1000 g工業(yè)級(jí)丙二醇加入1500ml的燒瓶中，加入15.5g的沸石-殼聚糖球形顆粒，每隔 2分鐘振蕩1分鐘，吸附20分鐘，過(guò)濾。向?yàn)V液中加入5g(0.5%)活性炭，80°C保溫30分鐘;然后 使用布氏漏斗(400目）進(jìn)行過(guò)濾;最后將濾液加熱到100°C蒸發(fā)脫水30分鐘，得到產(chǎn)品。
[0031] 對(duì)實(shí)施例2和對(duì)比實(shí)施例2-4的產(chǎn)品依據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版四部注射用丙二醇 的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，主要指標(biāo)的檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
[0032] 收率的計(jì)算:收率=成品質(zhì)量/丙二醇粗品質(zhì)量X 100% 表1實(shí)施例2和對(duì)比實(shí)施例2-4產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果匯總表
[0033] W上結(jié)果表明，運(yùn)用本發(fā)明方案制得的丙二醇，在雜質(zhì)、內(nèi)毒素等指標(biāo)上具有突出 的優(yōu)勢(shì)，適合作為注射劑的輔料使用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種丙二醇的精制方法，其特征在于，包括以下步驟： (1)初濾:通過(guò)前處理將丙二醇粗品中粒徑在〇.45um以上的雜質(zhì)除去；（2)萃取:萃取除 去極性較小的雜質(zhì)，得到萃余相;（3)超濾:取萃余相，并經(jīng)改性聚砜膜超濾； 所述的萃取，包括以下步驟：（1)初濾后的丙二醇粗品和萃取劑分別從萃取塔I的頂部 和底部進(jìn)入，塔頂?shù)玫捷腿∠啵玫胶袠O性大于丙二醇雜質(zhì)的丙二醇溶液，萃取相進(jìn) 入萃取塔il的底部，塔頂?shù)玫交厥蛰腿玫胶袠O性小于丙二醇雜質(zhì)的萃取劑溶 液； 所述萃取劑選自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氯化碳中的一種或多種的混合溶 液;初濾后的丙二醇粗品和萃取劑分別從理論踏板數(shù)為5-12萃取塔I的頂部和底部進(jìn)入，流 速為10kg/h，萃取劑與初濾后的丙二醇粗品質(zhì)量比為0.1-0.4,操作壓力為常壓，溫度為55 °C，塔頂?shù)玫捷腿∠?，塔釜得到含有極性大于丙二醇雜質(zhì)的丙二醇溶液;萃取相進(jìn)入理論踏 板數(shù)為4萃取塔II的底部，操作壓力為常壓，塔頂?shù)玫交厥蛰腿?，塔釜得到極少量的含有 極性小于丙二醇雜質(zhì)的萃取劑溶液，各塔總能耗為5-10千焦/小時(shí)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的丙二醇粗品選自工業(yè)級(jí)丙二醇、食 品級(jí)丙二醇、藥用級(jí)丙二醇中的一種或任意二種或三種的混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的丙二醇粗品為環(huán)氧丙烷直接水合 法、環(huán)氧丙烷間接水合法、丙烯直接催化氧化法、生物化工法、碳酸二甲酯與丙二醇聯(lián)產(chǎn)法 中的一種制備得到的。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的改性聚砜膜是以N，N-二甲基甲酰胺 為鑄膜用溶劑，按照聚砜:聚乙二醇4000:二氧化硅=15:1:2的質(zhì)量比例，添加鑄膜液總質(zhì)量 0.1~5%的有機(jī)酸鹽或季銨鹽，經(jīng)相轉(zhuǎn)移法制備得到。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的N，N-二甲基甲酰胺為鑄膜液總質(zhì)量 的 82%〇
【文檔編號(hào)】C07C31/20GK105924331SQ201610271714
【公開(kāi)日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年4月28日
【發(fā)明人】帥放文, 王向峰, 章家偉
【申請(qǐng)人】湖南爾康制藥股份有限公司