用于化學(xué)轉(zhuǎn)化的羰基β-碳的活化的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及羰基β-碳的有機催化活化以合成β-碳親核試劑的領(lǐng)域。本發(fā)明還涉及 本文中使用的有機催化劑以及其相應(yīng)用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 羰基化合物，例如酯、酮和醛在有機化學(xué)，特別是制藥、精細化學(xué)品和材料領(lǐng)域是 基礎(chǔ)構(gòu)建材料。因此，羰基化合物參與不同的多階段的化學(xué)合成。使羰基化合物的α-碳活化 以產(chǎn)生作為親核試劑的烯醇化物是一種最強大的方案，通常用于包括羥醛縮合反應(yīng)和曼尼 希反應(yīng)的有機化學(xué)中的合成反應(yīng)。這些α-碳的官能團化是公知的，可通過金屬基或有機催 化劑或試劑實現(xiàn)。最相關(guān)的方法指的是基團輔助金屬插入，以及利用鈀基過渡金屬催化劑 的、涉及酯碳的C-H鍵的活化。作為起始材料，通常使用相應(yīng)的α-，β_不飽和羰基化合物。 相比而言，在本文中飽和羰基化合物的碳被認為相當(dāng)惰性。盡管有基礎(chǔ)知識和經(jīng)驗值，飽 和羰基化合物的碳的直接轉(zhuǎn)化為親核試劑仍具有挑戰(zhàn)。
[0003] 因此，本領(lǐng)域需要用于化學(xué)轉(zhuǎn)化的羰基β-碳的直接活化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種用于合成化學(xué)式(I)的化合物的方法：
[0006] 其中
[0007] 為單鍵或雙鍵，其中如果它是雙鍵，η為1，如果它是單鍵，η為2;
[0008] 每個 RjPR2 獨立地選自氫、鹵素、-0!1、-00!1、-順2、-腸2、-0腸2、-〇10、-^-〇勵!1、-COOH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-S〇2〇H、-C0NH2、-ΝΗ-ΝΗ2、-NC、-CSH、或任意有機基團；
[0009] B為親電子基團；和
[0011] 包括:（i)活化化學(xué)式(II)的化合物
[0012] 其中
[0013] LG為離去基團；
[0014]通過使化合物（II)的化合物與化學(xué)式（III)的化合物在堿存在下反應(yīng)
[0015] 其中，
[0016] R3，R4，和 R5 彼此獨立地選自氫、鹵素、-011、-00!1、-冊2、，02、-0觀2、-〇10、-^-CNOH、-COOH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-SO 2OH、-CONH2、-NH-NH2、-NC、-CSH、或任何有機基團；
[0017]以獲得化學(xué)式（IV)的化合物
[0018] 以及
[0019] (ii)使化學(xué)式(IV)的化合物與親電試劑反應(yīng)，以獲得化學(xué)式(I)的化合物。
[0020] 本發(fā)明的另一方面涉及化學(xué)式(VI)和(VII)的化合物：
[0022] 其中，R3，R4，R5和R 6彼此獨立地選自氫、鹵素、-011、-00!1、-順2、-腸2、-0腸 2、-〇10、- ^-0從》1、-(：00!1、-5!1、-05!1、-〇55!1、-5(^、-502011、-(：0順2、-順-順2、，(：、-〇5!1、或其他有機基 團。
[0023]本發(fā)明另一方面涉及使用化學(xué)式(VI)和(VII)的化合物活化化學(xué)式（II)的化合 物。
【具體實施方式】
[0024]本發(fā)明是基于發(fā)明人的驚人的發(fā)現(xiàn):通過化學(xué)式（III)的三唑卡賓化合物的有機 催化活化以及堿的去質(zhì)子化可將化學(xué)式(II)的化合物的β_碳活化，以將化合物轉(zhuǎn)化為化學(xué) 式（IV)的親核化合物。不希望被任何具體的理論限制，人們相信由于化學(xué)式(I II)的NHC+基 團的吸電子能力和化學(xué)式（IV)的化合物的共輒性，連接至β-碳的質(zhì)子變成酸性。所獲得的 化學(xué)式(IV)的親核化合物隨后進一步與親電試劑反應(yīng)，以合成化學(xué)式(I)的化合物。
[0025]為了獲得β_碳的官能團化，通常使用相應(yīng)的α，β_不飽和羰基化合物，例如，通過利 用鈀指導(dǎo)進行基團輔助的過渡金屬插入，以及包括碳的C-H鍵活化，隨后將該α，β-不飽和 羰基化合物轉(zhuǎn)化為理想的親核試劑。當(dāng)飽和化合物為起始材料時，需要進一步的合成步驟 用于將飽和羰基化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的α，β-不飽和化合物。因此，為了官能團化β-碳，需要包 括額外化學(xué)品的額外的合成步驟，結(jié)果，增加了合成方法的復(fù)雜性及成本。
[0026]與現(xiàn)有的方法相比，本發(fā)明提供一種具有成本效益且不太復(fù)雜的方案，用于羰基 化合物的碳的直接活化，而不需要額外的合成步驟和化學(xué)品?；瘜W(xué)式（IV)的化合物與相 關(guān)的親電試劑隨后的反應(yīng)產(chǎn)生理想的化學(xué)式（I)的化合物，這有利地提供高的產(chǎn)品產(chǎn)率和 高的選擇性，特別是在對映體的比例方面的高的選擇性。
[0027] 本發(fā)明的合成可在環(huán)境條件下進行，且作為簡單的一鍋法合成，而不需要在合成 化學(xué)式(IV)的化合物以及隨后的合成化學(xué)式(I)的化合物之間的純化步驟。
[0028] 基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的第一方面涉及用于合成化學(xué)式(I)的化合物的方法
[0030] 其中
[0031 ] 篇》為單鍵或雙鍵，其中如果它是雙鍵，η為1，如果它是單鍵，η為2;
[0032]每個 RjPR2 獨立地選自氫、鹵素、-0!1、-00!1、-順2、-腸2、-0腸2、-〇10、-^-〇勵!1、-COOH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-SO 2OH、-CONH2、-NH-NH2、-NC、-CSH、或任意有機基團；
[0033] B為親電子基團；和
[0035]包括：
[0036] (i)活化化學(xué)式（II)的化合物
[0038] 其中
[0039] LG為離去基團；
[0040]通過使化合物(I I)的化合物與化學(xué)式(I II)的化合物在堿存在下反應(yīng)
[0042] 其中，
[0043] R3，R4，和R5彼此獨立地選自氫、鹵素、-011、-00!1、-冊 2、-腸2、-0腸2、-〇10、-^-CNOH、-COOH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-SO 2OH、-CONH2、-NH-NH2、-NC、-CSH、或任何有機基團；
[0044] 以獲得化學(xué)式(IV)的化合物
[0046] 以及
[0047] (ii)使化學(xué)式(IV)的化合物與親電試劑反應(yīng)，以獲得化學(xué)式(I)的化合物。
[0048]在優(yōu)選實施例中，化學(xué)式（I)的化合物可以是飽和羰基化合物或其相應(yīng)的α，β-不 飽和化合物。優(yōu)選地，化學(xué)式（I)的化學(xué)物為飽和羰基化合物，表示RdPR2連接的碳原子之間 的鍵為單鍵，η為2。因此，α-和β-碳分別支撐兩個RjPR2基團。兩個辦基團可以彼此獨立的選 擇。換句話說，第一心基團可以與第二辦基團不同。這同樣適用于R 2基團。
[0049] 本文中使用的術(shù)語"任何有機基團"指的是含碳基團。這些基團可以是直鏈或支鏈 的，被取代或未被取代的，且優(yōu)選源自碳氫化合物，通常由其它原子，例如氧、氮、硫、磷、或 包含氧、氮、硫、磷的官能團取代的一個或多個氫或碳原子。有機基團可以包括任意數(shù)目的 碳原子，例如多達5000或更多(通常為聚合基團），但是優(yōu)選為具有多達100,或更優(yōu)選多達 40個碳原子的低分子量有機基團，可選擇地，分子量Mw為1000或更小。優(yōu)選地，有機基團與 上文中描述的活化反應(yīng)兼容，且不會反面影響所述反應(yīng)機理。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，或可通 過常規(guī)實驗容易地識別合適的基團和部分。
[0050] 在優(yōu)選實施例中，有機基團可以是直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的，具有1至X 個碳原子的烷基;直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的，具有2至X個碳原子的烯基;直鏈或 支鏈的，被取代或未被取代的，具有2至X個碳原子的炔基;直鏈或支鏈的，被取代或未被取 代的，具有1至X個碳原子的烷氧基;被取代或未被取代的，具有3至X個碳原子的環(huán)烷基;被 取代或未被取代的、具有3至X個碳原子的環(huán)烯基;被取代或未被取代的，具有6至X個碳原子 的芳基;被取代或未被取代的，具有3至X個碳原子的雜芳基;X可以是2或更大，優(yōu)選多達50， 更優(yōu)選多達30的任意整數(shù)。
[0051] 在本發(fā)明的另一個實施例中，有機基團可以是直鏈或支鏈的，被取代或未被取代 的，具有1至40個碳原子的烷基;直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的，具有3至40個碳原子 的烯基;直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的，具有1至40個碳原子的烷氧基;被取代或未被 取代的，具有5至40個碳原子的環(huán)烷基;被取代或未被取代的，具有5至40個碳原子的環(huán)烯 基;取代或未被取代的，具有5至40個碳原子的芳基;和被取代或未被取代的，具有5至40個 碳原子的雜芳基。
[0052] 在另一個實施例中，有機基團可以是直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的，具有1 至20個碳原子的烷基;直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的，具有3至20個碳原子的烯基;直 鏈或支鏈的，被取代或未被取代的，具有1至20個碳原子的烷氧基;被取代或未被取代的，具 有5至20個碳原子的環(huán)烷基;被取代或未被取代的，具有5至20個碳原子的環(huán)烯基;取代或未 被取代的，具有5至14個碳原子的芳基;和被取代或未被取代的，具有5至14個碳原子的雜芳 基。
[0053] 有機基團也可以是以上限定的任意基團的組合，包括但不限于，烷基芳基、芳基烷 基、烷基雜芳基等等，僅舉幾個例子，它們都可以被取代或未被取代。
[0054] 本文中使用的與上述基團相關(guān)的術(shù)語"被取代"指的是除氫之外的取代基。這種取 代基優(yōu)選選自鹵素、-OH、-OOH、-NH 2、-NO2、-ONO2、-CHO、-CN、-CNOH、-⑶OH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-SO 2OH、-CONH2、-NH-NH2、-NC、-CSH-OR、-NRR '、-C (0) R、-C (0) OR、- (CO) NRR '、NR ' C(0)R、-0C(0)R、具有5至20個碳原子的芳基、具有3-20個碳原子的環(huán)烷(烯)基、3至8元雜環(huán) 烷(烯)基、和5至20元雜芳基，其中R和R'獨立地選自氫、具有1至10個碳原子的烷基、具有2 至10個碳原子的烯基、具有2至10個碳原子的炔基、具有5至14個碳原子的芳基、具有3至20 個碳原子的環(huán)烷(烯)基、包括選自氮、氧和硫的1至4個雜原子的5至14元雜芳基、以及包括 選自氮、氧和硫的1至4個雜原子的5至14元雜環(huán)烷(烯)基。這些取代基中的任意一個可以是 再次被取代的，但是優(yōu)選這些取代基是未被取代的。
[0055] 烷基指的是飽和碳氫基團，例如甲基、乙基等。
[0056] 烯基和炔基分別包括至少一個碳碳雙鍵或三鍵，否則為以上定義的烷基。
[0057] 環(huán)烷基指的是非芳香碳環(huán)基團，例如環(huán)戊基、環(huán)己基等。
[0058] 環(huán)烯基指的是包含至少一個C-C雙鍵的非芳香碳環(huán)化合物。
[0059] 類似地，雜環(huán)烷(烯)基指的是環(huán)烷(烯)基基團，其中1個或多個環(huán)碳原子被雜原子 取代，雜原子優(yōu)選選自氮、氧和硫。
[0060] 芳基指的是芳香環(huán)，該芳香環(huán)優(yōu)選為單環(huán)，或者包含縮合芳香環(huán)。優(yōu)選地，芳基取 代基為具有6至14個碳原子的基團，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。
[0061] 雜芳基指的是與相應(yīng)的芳基基團對應(yīng)的芳香基團，其中一個或多個環(huán)碳原子被雜 原子取代，雜原子為例如氮、氧和硫。
[0062] 所有的上述基團可以被取代或未被取代。當(dāng)被取代時，取代基可以選自以上列舉 的取代基。
[0063] 本文中使用的術(shù)語"至少一個"指的是一個或多個，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或多 個引用種類。
[0064]本文中使用的鹵素指的是F、Cl、BrJPI。
[0065] 在本發(fā)明的各個實施例中，化學(xué)式（I)的化合物為α，β-飽和化合物，即單鍵連接α-和β_碳原子。
[0066] 在本發(fā)明的各個實施例中，化學(xué)式（I)和（II)的基團R1為具有1至5個，優(yōu)選3個碳 原子的芳基。
[0067] 在本發(fā)明的各個實施例中，化學(xué)式（I)和（II)的基團R1為芳基，選自苯基、呋喃、和 萘，其可選擇地被取代，優(yōu)選被鹵素、具有1至5個碳原子的烷基、和/或具有1至5個碳原子的 烷氧基取代。
[0068] 在本發(fā)明的另一個實施例中，化學(xué)式（II)的化合物選自4-硝基苯基-3-(對-甲苯 基)丙酸酯、4-硝基苯基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸酯、4-硝基苯基-3-(4-氟苯基)丙酸酯、4-硝基苯基-3-(4-氯苯基)丙酸酯、4-硝基苯基-3-(4-溴苯基)丙酸酯、4-硝基苯基3-(萘-1-基)丙酸酯、4-硝基苯基3-(呋喃-2-基)丙酸酯、4-硝基苯基己酸酯、4-硝基苯基3-(3-(環(huán)戊 氧基）-4-甲氧基苯基）丙酸酯、4-硝基苯丁酸酯、4-硝基苯基丙酸酯、和肉桂醛 (Cinammaldehyde) 0
[0069] 本文中使用的術(shù)語"親電子基團"指的是由如下所述的親電試劑與化學(xué)式（IV)的 化合物的反應(yīng)產(chǎn)生的基團。
[0070] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，化學(xué)式(I II)的化合物的基團R3和R4利用它們連接的碳 原子結(jié)合在一起，形成被取代或未被取代的5至40元環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜脂環(huán)族、芳基或雜芳 基環(huán)。
[0071 ]在各個實施例中，化學(xué)式(I II)的化合物為化學(xué)式(V)的化合物
?
[0073] 其中R5為如上所限定的，R6選自氫、鹵素、-0!1、-00!1、-順 2、，02、-0腸2、-(^0、-^-CNOH、-COOH、-SH、-OSH、-CSSH、-SCN、-SO 2OH、-CONH2、-NH-NH2、-NC、-CSH、或任意有機基團。
[0074] R6選自被取代或未被取代的，直鏈或支鏈的，具有1至20個碳原子的烷基;被取代 或未被取代的，直鏈或支鏈的，具有1至20個碳原子的烯基;被取代或未被取代的，具有5至 20個碳原子的環(huán)烷基;被取代或未被取代的，具有5至20個碳原子的環(huán)烯基;被取代或未被 取代的，具有5至14個碳原子的芳基；和被取代或未被取代的，具有5至14個碳原子的雜芳 基。優(yōu)選地，R 6選自異丙基（-iso-Pr)、叔丁基（-tert-Bu)、-CH2Ph、-CH2-異丙基、和-CH 2-叔 丁基。更優(yōu)選地，R6選自-CH2-叔丁基和-CH2 -異丙基。
[0075] 在化學(xué)式(V)的化合物的一個實施例中，R5為芳基。優(yōu)選地，R5選自苯基和均三甲 苯，更優(yōu)選地，Rs為苯基。
[0076] 在優(yōu)選實施例中，化學(xué)式(V)的化合物選自：
[0078]在各個實施例中，化學(xué)式(I II)或(V)的化合物有化學(xué)式(VI)的化合物合成
[0080]其中X為任意陰離子，R3-R5為如上所限定的。
[0081 ]在本發(fā)明的各個實施例中，X可以選自 F-、Cl-、Br-、Γ、OH-、HSO3-、S〇32-、S〇42-、NO 2-、 N〇3-，P〇43-、BF4-、PF6-、CI〇4-、0ΤΓ、乙酸根、檸檬酸根、甲酸根、戊二酸根、乳酸根、蘋果酸根、 丙二酸根、草酸根、丙酮酸根、和酒石酸根。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，X選自F'Cl'Br'r、 BF4-、0ΤΓ、和乙酸根。
[0082]在另一個實施例中，化學(xué)式(VI)的化合物為化學(xué)式(VII)的化合物
[0084] 其中R5和R6為如上所限定的。
[0085]在本發(fā)明的另一個實施例中，化學(xué)式(VII)的化合物選自：
[0087] 在優(yōu)選實施例中，化學(xué)式（I II)或(V)的化合物由化學(xué)式(VI)和(VII)的化合物的 原位反應(yīng)產(chǎn)生。
[0088] 本文中使用的術(shù)語"原位反應(yīng)"指的是反應(yīng)混合物中。具體地，這指的是在反應(yīng)混 合物中合成相應(yīng)的化合物。
[0089] 本文中使用的術(shù)語"離去基團"指的是從一分子處釋放的基團：該基團之前通過保 持形成共價鍵的電子對而共價連接至所述分子。離去基團可以是單個原子、分子、或官能 團。這些基團可以是陰離子或中性分子。離去基團可以具有-I效應(yīng)(負的誘導(dǎo)效應(yīng)）。本發(fā)明 的離去基團可以是適于所述反應(yīng)的任何離去基團。在各個實施例中，離去基團可以選自氫、 鹵素、-N 2+，-OR2+、-OSO2C4F9、-OSO2CF3、-OSO 2F、-OT s、-OMs、-OH2+、-OHR+、-ONO2、-OPO (OH) 2、_ SR2、-NR3、-OCOR、-NH3+、和-O-C6Hrpara-NO 2，R可以是任意有機殘留物或基團。在優(yōu)選實施 例中，離去基團為《6H4_para-N〇2。
[0090] 反應(yīng)可以在有機溶劑中進行。本發(fā)明中使用的有機溶劑可以是任何合適的有機溶 劑。在優(yōu)選實施例中，該有機溶劑選自叔丁醇、甲苯、THF、CH 3CN、CH2Cl2、二惡烷、乙酸乙酯、 以及它們的混合物。對于不同的步驟：（i)即活化化學(xué)式（I)的化合物，和（ii)即使化學(xué)式 (IV)的化合物與親電試劑反應(yīng)，可以使用不同或相同的有機溶劑。
[0091] 在各個實施例中，步驟(i)和（ii)都可以進行一鍋合成(one-pot synthesis)。
[0092] 本文中使用的術(shù)語"一鍋合成"指的是根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)(i)和(ii)在沒有任何中 間的純化步驟的相同的反應(yīng)容器內(nèi)進行。
[0093] 在各個實施例中，反應(yīng)混合物中的堿的含量為基于化學(xué)式（I)的化合物的總量的 100至300mol-%，優(yōu)選 115至250mol-%，更優(yōu)選 130至200mol-%，最優(yōu)選約 150mol-%。
[0094] 本文中使用的"約"指的是涉及±10%的數(shù)值。
[0095] 在本發(fā)明的各個實施例中，親電試劑可以是任何合適的親電試劑。本文中使用的 "親電試劑"通常指的是任何試劑，例如原子或分子，其吸引電子，并通過接收電子對以結(jié)合 親核試劑而參與化合反應(yīng)。在各個實施例中，親電試劑可以是路易斯酸。在優(yōu)選實施例中， 親電試劑選自F 2、Cl2、Br2、I2、烷基-LG、烯基-LG、烷氧基-LG、酰基-LG、芳基-LG、雜烷基-LG、 腙、和羰基化合物。"LG"為離去基團，且如上所限定的。親電試劑也可以是任意邁克爾受體。
[0096] 在具體的實施例中，親電試劑選自任意的α，β-不飽和，直鏈或支鏈的，被取代或未 被取代的酮;任意的α，β_不飽和，直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的醛;任意的α，β-不飽 和，直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的酯;任意的α，β-不飽和，直鏈或支鏈的，被取代或未 被取代的三氟酮；任意的α，β_不飽和，直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的甲酰胺 (carboxamide);任意的α，β-不飽和，直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的酰胺(amide);任 意的α，β_不飽和，直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的腈;任意的直鏈或支鏈的，被取代或 未被取代的亞胺;直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的硝酮;直鏈或支鏈的，被取代或未被 取代的二氮烯；以及任意的α，β_不飽和，直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的腙。更優(yōu)選地， 親電試劑選自α，β_不飽和，直鏈或支鏈的，被取代或未被取代的酮，三氟酮和腙。
[0097]在各個實施例中，本發(fā)明使用的堿包含一個或多個氮原子。使用的堿可以是任何 合適的堿，例如可以選自吡咯烷、N(CH3)3、N(CH2CH 3)3、（異丙基)2順、2,2,6,6-四甲基-1-哌 啶、LDA(二異丙基氨基鋰）、LHMDS(雙(三甲硅基)氨基鋰）、LTMP(四甲基哌啶鋰）、和4-氨基 哌啶。
[0098] 在優(yōu)選實施例中，堿為脒。脒選自DBU( 1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳_7_烯）、DBN (1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0 ]壬-5-烯）、和DABCO(1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2 ]辛烷）。
[0099]在本發(fā)明的另一個實施例中，堿為膦嗪。膦嗪可以選gPi-叔丁基-三（四亞甲基）、 2_叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氫化-1，3，2-二氮雜磷、和1-乙基2，2，4，4， 4-五(二甲基氨基)-2λ5，，4λ5-連二(磷腈）。
[0100] 在各實施例中，本文公開的方法的步驟（i)和（ii)中使用的反應(yīng)溫度為0°C至85 °C。這些步驟的反應(yīng)溫度也可以為15°C至55°C。優(yōu)選地，步驟（i)和（ii)中使用的反應(yīng)溫度 約為20°C至30°C，更優(yōu)選地約為25°C。
[0101] 步驟（i)和（ii)的反應(yīng)溫度可彼此獨立地選擇，例如步驟（i)的反應(yīng)溫度可以為25 °C，而步驟(i i)的反應(yīng)溫度可以是40°C。
[0102] 在本發(fā)明的各個實施例中，反應(yīng)時間為0.1 h至72h。反應(yīng)時間也可以是Ih至48h。在 另一個實施例中，反應(yīng)時間為5h至36h，優(yōu)選約為24h。