5-ht2a血清素受體的調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年5月17日、申請(qǐng)?zhí)枮?00780014847.3、發(fā)明名稱為 "5-HT2A血清素受體的調(diào)節(jié)劑"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明是關(guān)于調(diào)節(jié)5_HT2A血清素受體活性的某些式（la)化合物及其醫(yī)藥組合物。 所述化合物及其醫(yī)藥組合物針對(duì)可用于治療以下疾病的方法：血小板聚集、冠狀動(dòng)脈疾病、 心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、絞痛癥、中風(fēng)、心房顫動(dòng)、形成血凝塊、哮喘病或其癥狀、焦慮 不安或其癥狀、行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯?德拉圖雷特綜合癥、躁 狂性精神病、器質(zhì)性或N0S精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、 N0S精神分裂癥及相關(guān)病癥、睡眠障礙、糖尿病相關(guān)病癥、進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病及諸如此 類。
[0003] 本發(fā)明還關(guān)于與分別或同時(shí)投與的其它藥劑組合治療5_HT2A血清素受體相關(guān)病 癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] G蛋白偶合受體
[0005] G蛋白偶合受體具有共同的結(jié)構(gòu)基序。所有這些受體都具有七個(gè)含22至24個(gè)疏 水性氨基酸的序列，它們形成七個(gè)a螺旋，每一都跨越細(xì)胞膜。所述跨膜螺旋在細(xì)胞膜外 側(cè)通過在介于第四與第五跨膜螺旋之間具有較大環(huán)的氨基酸鏈連接。主要由親水性氨基酸 構(gòu)成的另一較大環(huán)在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)與跨膜螺旋五和六連接。所述受體的羧基末端位于細(xì)胞 內(nèi)，其氨基末端位于細(xì)胞外間隙中。據(jù)認(rèn)為，所述與螺旋五和六連接的環(huán)以及所述羧基末端 與G蛋白相互作用。目肖U，Gq、Gs、Gi和Go是已經(jīng)鑒定的G蛋白。
[0006] 在生理?xiàng)l件下，G蛋白偶合受體在細(xì)胞膜中在以下兩種不同狀態(tài)或構(gòu)象之間均衡 存在："不活動(dòng)"狀態(tài)及"活動(dòng)"狀態(tài)。處于不活動(dòng)狀態(tài)的受體不能連接至細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑 以引起生物學(xué)反應(yīng)。將受體構(gòu)象改變?yōu)榛顒?dòng)狀態(tài)允許連接至轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑并引起生物學(xué)反應(yīng)。
[0007] 借助內(nèi)源配體或外源激動(dòng)劑配體，受體在活動(dòng)狀態(tài)下可以是穩(wěn)定的。近期發(fā)現(xiàn) (例如（包括但不排外地限于）對(duì)受體氨基酸序列的修飾）提供了除配體之外的穩(wěn)定所述 活動(dòng)狀態(tài)構(gòu)象的手段。這些手段通過模擬與所述受體結(jié)合的配體的效果可有效地穩(wěn)定所述 受體。借助所述不依賴配體的手段的穩(wěn)定作用稱為"組成性受體激活"。
[0008] 血清素受體
[0009] 血清素（5-羥色胺，5-HT)受體是一類重要的G蛋白偶合受體。據(jù)認(rèn)為，血清素在 與學(xué)習(xí)及記憶、睡眠、體溫調(diào)節(jié)、情緒、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、疼痛、性行為及攻擊行為、食欲、神經(jīng)變性 調(diào)節(jié)、及生物節(jié)律有關(guān)的過程中起重要作用。毫不奇怪，血清素與諸如焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥、 精神分裂癥、自殺、孤獨(dú)癥、偏頭痛、嘔吐、酒精中毒、及神經(jīng)變性病癥等病理生理學(xué)病狀有 關(guān)。關(guān)于抗精神病治療，方法集中在血清素受體上，這些類型的治療劑可大體分成兩類："典 型的"和"非典型的"。兩者都具有抗精神病效果，但所述典型治療劑也包括伴發(fā)性與運(yùn)動(dòng) 神經(jīng)相關(guān)的副作用（錐體束外綜合癥，例如唇動(dòng)、舌急動(dòng)、移動(dòng)動(dòng)作等）。據(jù)認(rèn)為，所述副作 用同與其它受體（例如黑質(zhì)紋狀體路徑中的人類多巴胺D2受體）相互作用的化合物有關(guān)。 因此，優(yōu)選非典型治療。據(jù)認(rèn)為，氟派啶醇（Haloperidol)是一種典型抗精神病藥，且據(jù)認(rèn) 為，氯氮平（clozapine)是一種非典型抗精神病藥。
[0010] 血清素受體分為七個(gè)亞類，稱為5-肌1至5-HT7(包括在內(nèi)）。這些亞類進(jìn)一步分 成多個(gè)亞型。例如，5-肌2亞類分為三種受體亞型：5-HT2A、5-HT2B、及5-HT2。。人類5-HT2# 體在1987年首次被分離及克隆，而人類5-HT2A受體在1990年首次被分離及克隆。此兩種 受體被認(rèn)為是致幻覺藥物的作用位點(diǎn)。另外，5-HT2A& 5-HT2。受體的拮抗劑據(jù)認(rèn)為可用于 治療抑郁、焦慮、精神病、及進(jìn)食障礙。
[0011] 美國專利第4, 985, 352號(hào)闡述編碼完全人類5-HTlc受體（現(xiàn)稱為5-HT2C受體）的 功能性cDNA純系的分離、定性及表達(dá)。美國專利第5, 661，024號(hào)及第6, 541，209號(hào)闡述編 碼完全人類5-HT2A受體的功能性cDNA純系的分離、定性及表達(dá)。
[0012] 已報(bào)導(dǎo)，大鼠5-HT2A及大鼠5-HT2。受體的內(nèi)源形式的突變導(dǎo)致這些受體組成性激 活（5_HT2A:凱西（Casey，C.)等人，（1996)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)文摘（SocietyforNeuroscience Abstracts)，22 :699. 10,下文中"凱西";5-HT2C:赫里克-戴維（Herrick-Davis，K.)及特特 勒（Teitler，M.) (1996)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)文摘，22 :699. 18,下文中"赫里克-戴維1" ;及赫里 克-戴維等人，（1997)神經(jīng)化學(xué)（J.Neurochemisiry)69(3) :1138,下文中"赫里克-戴維 2")。凱西闡述大鼠5-111^受體位置322上的半胱氨酸殘基突變成賴氨酸（C322K)、谷氨酰 胺（C322?及精氨酸（C322R)，此據(jù)報(bào)導(dǎo)導(dǎo)致組成性激活。赫里克-戴維1及赫里克-戴維2 闡述大鼠5-HT2。受體位置312上的絲氨酸殘基突變成苯丙氨酸（S312F)及賴氨酸（S312K)， 此據(jù)報(bào)導(dǎo)導(dǎo)致組成性激活。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于式（la)中所示的某些化合物：
[0014]
[0015] 或其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物或浴劑
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種經(jīng)分離的化合物，其選自下列化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽： 2，4-二氟-N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-苯甲酰胺； N- {3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-4- [2- (2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-苯 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基）-苯基]-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺； N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；及 N-[4-[2-(2-異丙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
2. 如權(quán)利要求1所述的經(jīng)分離的化合物，其選自下列化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽：
3. -種醫(yī)藥組合物，其包含化合物及醫(yī)藥上可接受的載劑，其中所述化合物選自下列 化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽： 2，4-二氟-N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-苯甲酰胺； N- {3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-4- [2- (2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-苯 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基）-苯基]-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺； N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；及 N-[4-[2-(2-異丙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
4. 一種如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)分離的化合物的用途，其用以生產(chǎn)用于治療5-HT 2a 介導(dǎo)的病癥的藥劑。
5. -種如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)分離的化合物的用途，其用以生產(chǎn)用于治療血小板 聚集的藥劑。
6. -種如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)分離的化合物的用途，其用以生產(chǎn)用于治療哮喘病、 糖尿病性周圍神經(jīng)病變、進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病、高血壓、或疼痛的藥劑。
7. -種如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)分離的化合物的用途，其用以生產(chǎn)用于治療睡眠障 礙的藥劑。
8. -種制備組合物的方法，其包含將化合物與醫(yī)藥上可接受的載劑混合，其中所述化 合物選自下列化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽： 2，4-二氟-N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-苯甲酰胺； N- {3- (4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-4- [2- (2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-苯 基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺； 3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡 唑-3-基）-苯基]-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺； N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺； N- [4- [2- (2-羥基-乙基氨基）-乙氧基]-3- (2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯基]-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；及 N-[4-[2-(2-異丙氧基-乙基氨基）-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-苯 基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
【專利摘要】本發(fā)明是關(guān)于調(diào)節(jié)5-HT2A血清素受體活性的某些式(Ia)化合物及其醫(yī)藥組合物。所述化合物及其醫(yī)藥組合物針對(duì)可用于治療以下疾病的方法：血小板聚集、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、絞痛癥、中風(fēng)、心房顫動(dòng)、形成血凝塊、哮喘病或其癥狀、焦慮不安或其癥狀、行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合癥(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、器質(zhì)性或NOS精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、NOS精神分裂癥及相關(guān)病癥、及睡眠障礙、睡眠障礙、糖尿病相關(guān)病癥、進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病及諸如此類。本發(fā)明還關(guān)于與分別或同時(shí)投與的其它藥劑組合治療5-HT2A血清素受體相關(guān)病癥的方法。
【IPC分類】A61P7-02, A61P3-10, A61P25-02, C07D231-12, A61P25-20, A61K31-415, A61P29-00, A61P25-00, A61P9-12, A61P11-06
【公開號(hào)】CN104761498
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510030389
【發(fā)明人】布拉德利·蒂加登, 丹尼斯·查普曼, 馬克·德凱爾, 彼得·I·多莎, 康拉德·費(fèi)什廷吉, 洪納帕·賈亞庫馬爾, 索尼婭·斯特拉-普萊內(nèi)特, 翠英·陳, 徐靜東
【申請(qǐng)人】艾尼納制藥公司
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2007年5月17日
【公告號(hào)】CA2646076A1, CA2646076C, CN101479261A, CN103396412A, EP2027119A2, US8148418, US8680119, US20090186895, US20120295938, US20140163032, US20150174102, USRE45337, WO2007136680A2, WO2007136680A3