專利名稱：：具有5-HT₆受體親和力的4’取代的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及血清素5_HT6親和力的領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及對5_HT6受體具有親和力的新化合物，特別是具有選擇性5_HT6親和力的化合物、制備這些化合物的方法、包含這些化合物的組合物及其使用方法。
背景技術(shù)：
：人5-羥色胺-6(5_HT6)受體——最近克隆的血清素能受體之一，是一種440個氨基酸的多肽，它具有G蛋白偶聯(lián)受體典型的7個跨膜結(jié)構(gòu)域。它是介導神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT，血清素)的作用的14種受體之一(Hoyer等人，Neuropharmacology,1997,36:419)。在跨膜區(qū)域內(nèi)，人5HT6受體顯示與其它人5-HT受體約30-40%的同源性，且發(fā)現(xiàn)它與腺苷酸環(huán)化酶正偶聯(lián)。5HTe受體mRNA主要定位于腦的伏核、紋狀體、嗅結(jié)節(jié)、黑質(zhì)和海馬中(Ward等人，Neuroscience，1995,64:1105)及其對一些治療重要性的抗精神病藥和抗抑郁藥具有高親和力的事實表明，這種受體在治療精神分裂癥和抑郁中可能起作用。事實上，原型非典型抗精神病藥氯氮平對5HT6受體比對任何其它受體亞型顯示更大的親和力(Monsma等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994,268:1403)。盡管5HT6受體具有獨特的藥理特征，但是選擇性激動劑和拮抗劑的缺乏妨礙了對受體功能的體內(nèi)研究。最近的實驗表明，用定向于5HTe受體mRNA的反義寡核苷酸進行的長期腦室內(nèi)治療誘發(fā)了大鼠的行為綜合征，包括打呵欠、伸展和咀嚼。接受反義治療的大鼠中的這種綜合征被阿托品(一種毒蕈堿拮抗劑)劑量依賴性地拮抗，暗示5HTe受體參與控制膽堿能神經(jīng)傳遞。因此，5HTe受體拮抗劑可用于治療記憶功能障礙(Bourson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995,274:173)和用于治療其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙。除其在紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和伏核中的mRNA定位之外，許多抗精神病藥對5_HT6受體具有的高親和力表明這些化合物的一些臨床作用可能是通過這種受體來介導的。與5-HT6受體相互作用、剌激或抑制5-HT6受體的化合物被統(tǒng)稱為5-HT6配體。特別是5-HT6選擇性配體已被認定為有可能用于治療某些CNS障礙，如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強認知記憶)、睡眠障礙、進食障礙如厭食癥和貪食癥、恐慌發(fā)作、注意力缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(ADD)、藥物濫用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮卓類的戒斷癥狀、精神分裂癥、雙相障礙以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。預(yù)期這些化合物還可用于治療某些胃腸道(GI)病癥如功能性腸病和腸易激綜合征(參見例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.E鄧.Ther.，1994，268，第1403-14120頁，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission,1995，11，1-5禾口A.J.Sleight等人，SerotoninIDResearchAlert，1997，2(3)，115-8)。此夕卜，已經(jīng)報道了5_HT6拮抗劑和5_HT6反義寡核苷酸在大鼠中具有減少食物攝取的作用(Br.J.Pharmac.，1999Su卯l.126，第66頁和J.PsychopharmacolS聊l.A64，1997，第255頁)。因此，本發(fā)明的目的是提供在治療與5_HT6受體相關(guān)或者受5_HT6受體影響的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙中可用作治療劑的化合物。本發(fā)明的另一目的是提供可用于治療與5_HT6受體相關(guān)或者受5_HT6受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的治療方法和藥物組合物。下列專利和專利公開也提供了本發(fā)明的相關(guān)背景。下面所引用的所有參考文獻都被全部引入作為參考，其引用程度如同每一個參考文獻被單獨引入作為參考一樣。美國專利6，100，291、6，133，287、6，191，141、6，251，893、6，686，374、6，767，912、6，897，215、6，903，112和6，916，818;公開的美國申i青2005/0124603和2005/0171118。發(fā)明概述本發(fā)明涉及對血清素5_HT6受體具有親和力，優(yōu)選具有選擇性親和力的新化合物、其使用方法及其合成。此外，本發(fā)明提供了用于合成具有這種活性和選擇性的化合物的方法，以及用于治療患者的病癥(例如情緒障礙和/或認知障礙)的方法和相應(yīng)藥物組合物，其中所述病癥與5_HT6受體相關(guān)或者受5_HT6受體影響。發(fā)明詳述本發(fā)明包括式I化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物(例如水合物)、或其藥學上可接受鹽的溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中B、D、E和G各自獨立地是CH、CR3或N;當ZZZ是雙鍵時Q是C，并且當二是單鍵時Q是CH或NR1是S(VVr，其中Ar選自式(A)-(E)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>K是CH或N;當二是雙鍵時，M在各種情況中獨立地是CH或N，并且當二是單鍵時，其獨立地是CH2、CR7、N、0、NR7或S，其中至少一個M不是CH、CH2或其中的R7是H的CR7;J是H、C(R7)3、N(R5)2、0R5或SR5;W是0或S;m是l、2或3;p是l、2或3，前提是(m+p)是2、3或4;各n獨立地是0或1;x是0、l、2、3或4;---------表禾單鍵或雙鍵,(A)、(B)、(C)和(E)中環(huán)碳原子上的各R7基團可包含1個以上的R7基團；R2是H、Q-Ce烷基或COOR5;13是鹵素(例如，F(xiàn))、硝基，具有1至8個、優(yōu)選1至4個碳原子的烷基，具有3至12個、優(yōu)選3至8個碳原子的環(huán)烷基，或者具有4至12個、優(yōu)選4至8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其各自為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素、(V4_烷基、C卜4_烷氧基、氧代基或其任何組合取代一次或多次(例如CHF2或CF3)，或雜環(huán)基，其是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5至10個環(huán)原子，其中至少1個環(huán)原子為N、0或S原子，其未被取代或被鹵素、羥基丄5—廠芳基、(V4_烷基、(V4_烷氧基、氰基、鹵代(V4_烷基(例如三氟甲基)、硝基或其任何組合取代一次或多次(例如取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吡啶基)；R5在各種情況中獨立地選自H或具有1至8個碳原子、優(yōu)選1至4個碳原子的烷基(例如，CH》;R6是H或具有1至8個、優(yōu)選1至4個碳原子的烷基(例如，CH3)，具有3至12個、優(yōu)選3至8個碳原子的環(huán)烷基，或具有4至12個、優(yōu)選4至8個碳原子的環(huán)烷基烷基，其各自為支鏈或直鏈的且各自未被取代或被卣素、C卜4_烷基、C卜4_烷氧基、氧代基或其任何組合取代一次或多次；R7在各種情況中獨立地選自H、鹵素(例如，F(xiàn)、CI或Br)、C(0)R8(例如，C0CH3)、C02R8(例如，C02CH3)或NR6C0R8(例如，NHC0CH3)，具有1至12個、優(yōu)選1至8個碳原子的烷基，其為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素、羥基、氰基、C卜4_烷氧基、氧代基或其任何組合取代一次或多次(例如，CH3、CH2CH3、CHF2、CF3等)，并且其中任選地有一個或多個_CH2CH2-基團在每種情況中被_CH=CH-或-C三C-代替，具有1至8個、優(yōu)選1至4個碳原子的烷氧基，其為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素取代一次或多次(例如，0CHF2或0CF3)，具有3至10個、優(yōu)選3至8個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被卣素、羥基、氧代基、氰基、C卜4-烷基、(V4-烷氧基或其任何組合取代一次或多次(例如，環(huán)戊基)，具有4至16個、優(yōu)選4至12個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被鹵素、氧代基、氰基、羥基、(V4_烷基、C卜4_烷氧基或其任何組合取代一次或多次(例如，環(huán)戊基甲基或環(huán)丙基甲基)，具有6至14個碳原子的芳基，其未被取代或被鹵素、CF3、0CF3、4_烷基、羥基、(V4-烷氧基、硝基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、氰基或其任何組合取代一次或多次(例如，取代或未取代的苯基，或取代或未取代的吡啶基)，芳基烷基，其中芳基部分具有6至14個碳原子，且支鏈或直鏈的烷基部分具有1至5個碳原子，其中所述芳基烷基未被取代、在芳基部分被鹵素、CF3、0CF3、C卜4_烷基、羥基、(V4_烷氧基、硝基、氰基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基或其任何組合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卣素、氧代基、羥基、氰基或其任何組合取代一次或多次，且其中在烷基部分有中一個或多個_CH2CH2-基團各自任選地被-CH=CH-或-C/C-代替，并且有一個或多個-CH2-基團各自任選地被-0-或-NH-代替(例如，苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基或氯苯基氨基乙基)，雜環(huán)基，其是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5至10個環(huán)原子，其中至少1個環(huán)原子為N、0或S原子，其未被取代或被鹵素、羥基丄5—廠芳基、(V4_烷基、(V4_烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何組合取代一次或多次(例如取代或未取代的嗎啉基)，或雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的且具有5至IO個環(huán)原子，其中至少1個環(huán)原子為N、0或S原子，并且烷基部分為支鏈或直鏈的且具有1至5個碳原子，所述雜環(huán)_烷基未被取代、在雜環(huán)部分被鹵素、0CF3、羥基、(V7_芳基、(V4_烷基、C卜4_烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何組合取代一次或多次，和/或在烷基部分被鹵素、氧代基、羥基、氰基或其任何組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一個或多個_CH2CH2-基團各自任選地被-CH=CH-或-C/C-代替，并且有一個或多個_CH2-基團各自任選地被-0-或-NH-代替；或者其中兩個R7部分以及與R7部分連接的兩個碳原子合在一起形成一種環(huán)，其中所述的環(huán)是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R8在各種情況中獨立地是H或具有1至8個、優(yōu)選1至4個碳原子的烷基，其為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素取代一次或多次(例如，CH3、CH2CH3、CHF2或CF3);R9是NR、"或+nO.且R1Q在各種情況中獨立地是具有1至4個碳原子的烷基，該烷基為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素取代一次或多次(例如，CH3、CH2CH3、CHF2或CF3);條件是如果B、D、E和G是C，Ar是(A)，其中一個M是S或0且其余的是C或CH，n是0，=是雙鍵且(A)通過吡啶基環(huán)與S02部分相連，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶(即，Q二CH且相鄰的鍵是單鍵)，如果B、D、E和G是C，Ar是(B)，其中n是1，一個M是NR7且W不存在，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶，禾口如果B、D、E和G是C，Ar是(A)，其中一個M是NR7且其余的是CH，R7是C(0)R8，n是1，各=是單鍵且(A)通過吡啶基環(huán)與S02部分相連，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶。在本文中，鹵素是指F、Cl、Br和I。優(yōu)選的鹵素為F和Cl。烷基表示直鏈或支鏈脂肪族烴基。適宜的烷基非限制性地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。適宜的烷基的其它實例非限制性地包括1_、2-或3-甲基丁基、1，l-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1_、2-、3-或4-甲基戊基、1，l-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。這些烷基可任選地有一個或多個-CH2CH2-基團被-CH=CH-或-CeC-基團代替。適宜的鏈烯基或炔基非限制性地包括1-丙烯基、2-丙烯基、1_丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丁炔基、1，3-丁二烯基和3-甲基-2-丁烯基。烷基包括環(huán)烷基，例如具有3至8個碳原子、優(yōu)選3至6個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和烴基。適宜的環(huán)烷基非限制性地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和降冰片基。其它適宜的環(huán)烷基非限制性地包括螺戊基、二環(huán)[2.1.0]戊基、二環(huán)[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二環(huán)[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二環(huán)[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二環(huán)[4.2.0]辛基。烷基還包括環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基部分優(yōu)選具有3至8個碳原子、優(yōu)選4至6個碳原子，且烷基部分優(yōu)選具有1至8個碳原子，優(yōu)選1至4個碳原子。適宜的實例非限制性地包括環(huán)戊基乙基和環(huán)丙基甲基。在芳基烷基和雜烷基中，"烷基"是指優(yōu)選具有1至4個碳原子的二價亞烷基。在其中烷基為取代基(例如芳基和雜芳基上的烷基取代基)或為取代基的一部分(例如在烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；屯榛酋；〈?的情況中，烷基部分優(yōu)選具有1至12個碳原子，尤其是1至8個碳原子，特別是1至4個碳原子。作為基團或取代基本身或者作為基團或取代基的一部分的芳基是指包含6至14個碳原子、優(yōu)選6至12個碳原子、尤其是6至10個碳原子的芳香族碳環(huán)基。適宜的芳基非限制性地包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被例如鹵素、烷基、羥14基、烷氧基、硝基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、羥基烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)取代一次或多次。芳烷基是指芳基_烷基_基團，其中芳基和烷基部分如前所述。適宜的實例非限制性地包括節(jié)基U-苯乙基、2_苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。雜芳基是指具有一個或兩個環(huán)和總共5至10個環(huán)原子的不飽和雜環(huán)基，其中至少一個環(huán)原子為N、0或S原子。優(yōu)選地，雜芳基包含1至3個、尤其是1或2個選自N、0或S的雜環(huán)原子。適宜的雜芳基包括例如呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、喹啉基、氮雜噴哚基、萘啶基、噻唑基等。優(yōu)選的雜芳基非限制性地包括呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、異噁唑基和噻唑基。取代的雜芳基是指在一個或多個位置優(yōu)選被鹵素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、鹵代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代的上述雜芳基。雜環(huán)為非芳香族的、飽和或部分不飽和的、包含至少一個優(yōu)選選自N、0和S的雜環(huán)原子的環(huán)狀基團，例如1，2，3，4_四氫喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二氧雜革基、二氫苯并二噁烯基、二氫吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、3_四氫呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑烷基和二氫噴哚基。雜芳基烷基是指其中雜芳基和烷基部分如前所討論的雜芳基_烷基。適宜的實例非限制性地包括吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、異喹啉基甲基、吡啶基乙基和噻吩基乙基。碳環(huán)結(jié)構(gòu)為包含5至14個碳原子、優(yōu)選6至10個碳原子的非芳香族單環(huán)或二環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)任選地包含至少一個C=C鍵。酰基是指具有2至4個碳原子的烷?；?。適宜的?；窍拗菩缘匕柞；?、乙?；?、丙酰基和丁?；?。取代的基團優(yōu)選具有1至3個取代基，尤其是1或2個取代基。此外，本發(fā)明優(yōu)選的實施方案具有下文所述子式(a)-(p)所述的Ar基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(m)(n)(o)(R)-、(S)和外消旋的其中K在各種情況中獨立地是CH或N;W是0或S;X在各種情況中獨立地是0或NR7;Y在各種情況中獨立地是0、NR7或S;各q獨立地是0或1;各r獨立地是0、1或2;各s獨立地是0、l、2或3;各t獨立地是0、1、2、3或4;且各y獨立地是1、2或3。其中對所述化合物進一步進行如下限制其中如果B、D、E和G是C，Ar是(c)且Y是S或0，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶，其中如果B、D、E和G是C，Ar是(h)，其中Y是NR7且W不存在，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶，其中如果B、D、E和G是C，Ar是(j)，其中Y是NR7且R7是C(0)R8，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶。在一個優(yōu)選的實施方案中，Ar選自式(a)、(h)、(k)和(p)。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，Ar是(a)，X是0且Y是NR7。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Ar是(a)，Z是CH且Y是NR7。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Ar是(a)，X是CH且Y是0。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，Ar是(a)，X是CH且Y是NR7，其中R7是C(0)R8。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Ar是(h)，其中W是O，X是O且Y是NR7。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Ar是(h)，其中W是0，X是CH，Y是Nf，且y=1。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Ar是(h)，其中W不存在且K是CH。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Ar是(k)，其中K是N。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Ar是(p)且R7是具有1至8個碳原子的烷基。在一個優(yōu)選的實施方案中，Ar是(c)且Y是0或NR7。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Ar是(j)，Y是NR7，R7是H、鹵素、C02R8、服608、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)_烷基。在一個實施方案中，R2優(yōu)選地是H;具有1至4個碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基，尤其是甲基或乙基；或羧基，例如，甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯。在一個實施方案中，RM尤選地是H或具有1至4個碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基，尤其是甲基。W更優(yōu)選地是H。在另一個實施方案中，各f是獨立的并且不聯(lián)合形成環(huán)。在另一個實施方案中，R9是NR"R"或4w^]其中f是具有1至4個碳原子的烷基，其為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素取代一次或多次。在一個優(yōu)選的實施方案中，式I的化合物可以用式(II)或任選地用式(III)描述17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中B、D、E、G、Q、R1、R2和R6如上所述。RM尤選地是H或甲基。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，Q是N且R6是H。R7優(yōu)選地是(V4-烷基(例如，甲基、乙基)、鹵代C卜4-烷基(例如，CHF2，CF3)、芳基(例如，未取代或取代的苯基)、C02R8(例如，0)2(^3)、NR6C0R8(例如，NHC0CH3、N(CH3)C0CH3)、鹵素(例如，F(xiàn)、CI)或C(0)R8(例如，C0CH3)。在一個優(yōu)選的實施方案中，R7是C卜4烷基或C(O)CH3。R8優(yōu)選地是具有1至4個碳原子的烷基，例如，CH3、CH2CH3，尤其是CH3。Y優(yōu)選地是O或NR7。W優(yōu)選不存在，或者當存在時，優(yōu)選地是O。在一個實施方案中，Ar是(A)、(B)、(C)或(E)。在另一個實施方案中，Ar是(A)、(B)或(C)。在一個實施方案中，G和G-R2都是CH。在另一個實施方案中，G、G-R2、B、D和E各自是CH。在一個優(yōu)選的實施方案中，n是1。在一個實施方案中，J是C(R7)3、N(R5)2、OR5或SR5。在一個實施方案中，M在各種情況中獨立地是CH、CH2、CR7、N、0、NR7或S，其中至少一個M不是CH、CH2或CR7。由式(a)-(p)表示的Ar的優(yōu)選實例非限制性地包括未取代或取代的噁嗪(例如，4-甲基-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪、3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2_b][1，4]噁嗪)、未取代或取代的苯并噁嗪(例如，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮)、未取代或取代的苯并噻吩基(例如，1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基)；未取代或取代的苯并呋喃基(例如，l-苯并呋喃-2-基)；未取代或取代的噁唑基(例如，3，5-二甲基噁唑-4-基)；未取代或取代的苯并噻唑基(例如，l，3-苯并噻唑-6-基)；未取代或取代的二氫吲哚基(例如，2，3-二氫-l-H-吲哚-5-基、1-乙?；?2，3-二氫-l-H-吲哚-5-基、1-甲基-2，3-二氫-l-H-吲哚-5-基、1-乙基-2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)；未取代或取代的吲唑基(例如，l-(2，2-二甲基丙?；?吲唑-5-基)；和未取代或取代的四氫異喹啉基(例如，l，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、l-甲基-l，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基)、未取代或取代的3-喹啉類和取代或未取代的3-氧代基取代的3-(妣咯烷-l-基)苯基類(例如，3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)苯基)。依據(jù)本發(fā)明的化合物和/或方法，所述化合物選自化合物l-22之一，其中上面所列的游離堿形式也可以為藥學上可接受鹽的形式，其中上面所列的化合物也可以為溶劑化物(如水合物)的形式并且進一步為游離堿形式或藥學上可接受鹽的形式，其中上面所列的化合物還可以為多晶型形式，并且進一步可以為游離堿形式或藥學上可接受鹽的形式，并且其中如果該化合物表現(xiàn)出手性，則其可以為對映體混合物形式如外消旋物或非對映體的混合物，或者可以是單一對映體或單一非對映體的形式。下表提供了本發(fā)明所選的化合物的結(jié)構(gòu)編號結(jié)構(gòu)編號結(jié)構(gòu)1H,N、Nif^n卩HO^o=s=o《3H,、No4=oH0CH32HN《』Jo=s=oHsC'4H,N、N《019<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>另一方面，本發(fā)明包括包含本發(fā)明化合物和藥學上可接受的載體并任選地包含一種或多種如下所述的另外的活性劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明還包括治療患者如哺乳動物如人的與5-HT6受體相關(guān)或受5-HT6受體調(diào)控的疾病狀態(tài)，例如本文所述的那些疾病狀態(tài)的方法。本發(fā)明化合物有效抑制或調(diào)控動物如哺乳動物，尤其是人的5_HT6受體的活性。這些化合物可顯示活性，尤其是其中這種活性影響與CNS障礙相關(guān)的狀態(tài)，包括運動障礙、情緒障礙、人格障礙、行為障礙、精神病障礙、認知障礙和神經(jīng)變性病癥，例如但不限于阿爾茨海默病(增強認知記憶)、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁狂抑郁、癲癇、強迫癥、偏頭痛、睡眠障礙、進食障礙如厭食癥和貪食癥、恐慌發(fā)作、注意力缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(ADD)、藥物濫用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮卓類的戒斷癥狀、精神病如精神分裂癥、雙相障礙以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的障礙如腦積水。這些化合物還可用于治療與阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克-雅氏病(CreutzfeldJakobdisease)、HIV、心血管疾病、頭部創(chuàng)傷或年齡相關(guān)的認知減退相關(guān)的記憶/認知損害。此外，預(yù)期這些化合物還可用于治療某些胃腸道(GI)病癥，例如但不限于功能性腸病、便秘(包括慢性便秘)、胃食管反流病(GERD)、夜間GERD和腸易激綜合征(IBS)，包括腹瀉主導型IBS(IBS-c)、便秘主導型IBS(IBS-c)和腹瀉/便秘交替型IBS。所有方法包括對需要這種治療的患者施用有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物。其中治療性化合物的施用是疾病或病癥的有效治療方案的對象或患者優(yōu)選為人，但是也可以為任何動物，包括用于臨床試驗或篩選或活性實驗的實驗用動物。因此，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易理解的，本發(fā)明的方法、化合物和組合物特別適合給藥于任何動物，特別是哺乳動物，且包括但決不限于人、家畜如貓科或犬科動物、農(nóng)場動物，例如但不限于牛類動物、馬科動物、山羊、綿羊和豬、野生動物(不論在野外或在動物園中)、研究用動物，如小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊、豬、狗、貓等、鳥類，如雞、火雞、鳴鳥等，即用于獸醫(yī)學用途。本發(fā)明化合物可使用與現(xiàn)有技術(shù)中確定的那些方法類似的常規(guī)合成方法和如果需要的話，標準分離或分離技術(shù)來制備?？捎脕碇苽浔景l(fā)明化合物的適宜的合成方法描述于例如美國專利6，133，217、6，191，141和6，903，112。所有起始材料可商業(yè)獲得或者無需過多實驗即可由已知的起始材料常規(guī)制備。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認識到，一些式I化合物可以以不同幾何異構(gòu)形式存在。此外，一些本發(fā)明化合物具有一個或多個不對稱原子，并且因此能夠以旋光異構(gòu)體的形式以及其外消旋或非外消旋混合物的形式，并且特別是以非對映體和非對映體混合物的形式存在。所有這些化合物(包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、非對映體混合物、外消旋體、對映體的非外消旋混合物、基本上純的和純對映體)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；旧霞兊膶τ丑w包含不超過5%w/w、優(yōu)選不超過2%、最優(yōu)選不超過1%的相應(yīng)反對映體。旋光異構(gòu)體可通過根據(jù)常規(guī)方法拆分外消旋混合物，例如通過使用旋光性酸或堿生成非對映體鹽或者生成共價非對映體來獲得。適合酸的實例非限制性地包括酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖帷⒍妆锦；剖岷驼聊X磺酸?？筛鶕?jù)它們的物理和/或化學差異，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過色譜法或分步結(jié)晶來將非對映體的混合物分離成它們的單個非對映體。然后，將旋光性堿或酸從分離的非對映體鹽釋放出來。用于分離旋光異構(gòu)體的不同方法包括使用手性色譜法(例如手性HPLC或SFC柱)，進行或不進行常規(guī)衍生化，進行優(yōu)化選擇以使對映體的分離達到最大。適宜的手性HPLC柱尤其是由Diacel所生產(chǎn)，例如ChiracelOD和ChiracelOJ，所有均可常規(guī)選擇。也可以采用進行或不進行衍生化的酶分離。式I-II的旋光性化合物同樣可通過在手性合成方法中、在不引起外消旋化的反應(yīng)條件下利用旋光性起始材料而獲得。此外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認識到，這些化合物可以以不同的富集同位素形式，例如以2H、3H、"C、"C和/或14C的含量富集的形式使用。在一個具體的實施方案中，化合物被氖化。這些氖化形式可通過美國專利5，846，514和6，334，997中所述的方法來制備。如美國專利5，846，514和6，334，997中所述，氖化可提高效能并增加藥物作用的持續(xù)時間。氖取代的化合物可使用如下文獻中描述的各種方法合成Dean，DennisC.編輯，"用于藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的放射性標記化合物的合成和應(yīng)用的最新進展"[Curr.，Pharm.Des.，2000;6(10)](2000)，110頁，CAN133:68895AN2000:473538CAPLUS;Kabalka，GeorgeW.;Varma，RajenderS."通過有機金屬中間體合成放射性標記的化合物"，Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21，C0DEN:TETRABISSN:0040-4020.CAN112:20527AN1990:20527CAPLUS;和Evans，E.Anthony"放射性標記化合物的合成"，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODEN:JRACBNISSN:0022-4081，CAN95:76229AN1981:476229CAPLUS。本發(fā)明還涉及本文所公開化合物的有用形式，包括游離堿形式以及所有可制備成鹽或前體藥物的本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽或前體藥物。藥學上可接受的鹽包括通過將作為堿的主化合物與無機或有機酸反應(yīng)以形成鹽而獲得的那些鹽，例如但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和枸櫞酸鹽。藥學上可接受的鹽還包括其中主化合物起酸的作用并與適宜的堿反應(yīng)所形成的那些鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將進一步認識到，所要求保護的化合物的酸加成鹽可通過許多已知方法中的任何一種，將該化合物與適宜的無機或有機酸反應(yīng)來制備。堿和堿土金屬鹽是通過用各種已知方法，將本發(fā)明化合物與適宜的堿反應(yīng)來制備的。下列是酸鹽的另一些非限制性實例，它們可通過與無機或有機酸反應(yīng)而獲得乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、枸櫞酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基_乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2_萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一酸鹽。例如，藥學上可接受的鹽可以是鹽酸鹽、甲酸鹽、氫溴酸鹽或馬來酸鹽。在一個實施方案中，使用甲酸鹽。所形成的鹽優(yōu)選對哺乳動物的給藥而言是藥學上可接受的。然而，化合物的藥學上不可接受的鹽適用于作為中間體，例如用于分離鹽形式的化合物，然后通過用堿性試劑處理將該鹽轉(zhuǎn)化成游離堿化合物。如果需要，然后可將游離堿轉(zhuǎn)化成藥學上可接受的酸加成鹽。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還將認識到，一些式I化合物可以以不同的多晶型形式存在。如現(xiàn)有技術(shù)中已知的那樣，多晶現(xiàn)象是化合物結(jié)晶成多于一種的不同的結(jié)晶或"多晶型"種類的能力。多晶型物是具有至少兩種不同排列的化合物的固態(tài)結(jié)晶相或化合物分子在固態(tài)中的多晶型形式。任何給定化合物的多晶型形式由相同的化學式或組成定義，且如兩種不同化合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)一樣具有不同的化學結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將進一步認識到，式I化合物可以以不同的溶劑化物形式存在。當溶劑分子在結(jié)晶過程中混入到所述化合物分子的晶格結(jié)構(gòu)中時，也可形成本發(fā)明化合物的溶劑化物。例如，適宜的溶劑化物包括水合物，例如單水合物、二水合物、倍半水合物和半水合物。本發(fā)明化合物可被單獨給藥或作為制劑的活性成分被給藥。因此，本發(fā)明還包括一種或多種式I化合物的藥物組合物，其包含例如一種或多種藥學上可接受的載體。本發(fā)明化合物可以以其中活性成分基本上純的形式被給藥。有許多標準參考書描述了適于發(fā)明化合物給藥的各種制劑的制備方法?？赡艿闹苿┖椭苽湮锏膶嵗谌缦聲欣?藥物賦形劑手冊"，美國藥學協(xié)會(現(xiàn)行版)；"藥物齊鵬片齊『(Lieberman，Lachman禾口Schwartz編輯)現(xiàn)行版，MarcelDekker，Inc.出版；和"雷明頓藥物科學"(ArthurOsol編輯)，1553-1593(現(xiàn)行版)。由于本發(fā)明化合物高度的選擇性5_HT6受體活性，它們被給藥于需要調(diào)控5_HT6受體的任何人?？筛鶕?jù)患者需要來完成給藥，例如口服、鼻、胃腸外(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)和通過輸注)給藥、通過吸入、直腸、陰道、局部和通過眼部給藥來完成給藥?？梢杂酶鞣N固體口服劑型來進行本發(fā)明化合物的給藥，所述固體劑型包括例如片劑、軟膠囊(gelcap)、膠囊、囊形片、顆粒、錠劑和散裝粉末等。本發(fā)明化合物可單獨或與各種藥學上可接受的載體、稀釋劑(如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和本領(lǐng)域已知的賦形劑聯(lián)合給藥，所述賦形劑非限制性地包括助懸劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、潤滑劑等。在將本發(fā)明化合物進行給藥時，緩釋膠囊、片劑和凝膠也是有利的。也可以用各種液體口服劑型來進行本發(fā)明化合物的給藥，包括水性和非水性溶液、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。這些劑型還可包含本領(lǐng)域已知的適宜的惰性稀釋劑如水，和本領(lǐng)域已知的適宜的賦形劑如防腐劑、潤濕劑、甜味劑、矯味劑以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明化合物的試劑。本發(fā)明化合物可例如以等滲無菌溶液的形式靜脈內(nèi)注射。其它制劑也是可能的。用于本發(fā)明化合物直腸給藥的栓劑可通過將該化合物與適宜的賦形劑如可可脂、水楊酸鹽和聚乙二醇混合來制備。用于陰道給藥的制劑可以是除活性成分之外還包含現(xiàn)有技術(shù)已知的適合載體的陰道栓、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧配方。對于局部給藥而言，藥物組合物可以是適合給藥于皮膚、眼、耳或鼻的乳膏、軟膏、搽劑、洗劑、乳劑、混懸液、凝膠、溶液、糊劑、粉劑、噴霧劑和滴劑的形式。局部給藥還可包括經(jīng)由諸如透皮貼劑之類的手段進行的經(jīng)皮給藥。還可制備適用于經(jīng)由吸入進行給藥的氣霧劑制劑。例如，對于呼吸道病癥的治療而言，本發(fā)明的化合物可以以粉末(例如微粉化的)形式或霧化的溶液或懸浮液的形式通過吸入被給藥。可將氣霧劑制劑置于加壓的可接受拋射劑中。本發(fā)明化合物可有效抑制或調(diào)控動物如哺乳動物，尤其是人的5-HTe受體活性。這些化合物顯示活性，尤其其中這種活性影響與CNS障礙相關(guān)的狀態(tài)，包括運動障礙、情緒障礙、人格障礙、行為障礙、精神病障礙、認知障礙和神經(jīng)變性病癥，例如但不限于阿爾茨海默病(增強認知記憶)、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁狂抑郁、癲癇、強迫癥、偏頭痛、睡眠障礙、進食障礙如厭食癥和貪食癥、恐慌發(fā)作、注意力缺陷多動癥(ADHD)、注意力缺陷障礙(ADD)、藥物濫用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮卓類的戒斷癥狀、精神病如精神分裂癥、雙相障礙以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的障礙如腦積水。這些化合物還可用于治療與阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病、頭部創(chuàng)傷或年齡相關(guān)的認知減退相關(guān)的記憶/認知損害。此外，預(yù)期這些化合物還可用于治療某些胃腸道(GI)病癥，例如功能性腸病和腸易激綜合征。本發(fā)明的化合物還可用于治療肥胖。用于確定5_HT6受體活性和5_HT6受體活性的選擇性的測定法在本領(lǐng)域中是已知的。參見例如美國專利6，133，287、6，686，374和6，903，112，以及下述實施例13。本發(fā)明化合物顯示5-HT6結(jié)合活性，受體Ki值通常小于l-100nM。優(yōu)選地，其結(jié)合活性將小于l-50nM，且更優(yōu)選地，其活性將小于l-10nM。本發(fā)明化合物顯示5_HT6功能活性，其pA2值大于6(IC5。小于1yM)。優(yōu)選地，其pA2值將大于7(IC5。小于500nM)，且更優(yōu)選地，其pA2值將大于8(ICs。小于100nM)?？捎么_定hERG和Cyp3A4抑制的測量法進一步證實這些化合物的優(yōu)選的藥動學特征。hERG抑制可如Dubin，A.(2004)."用PatchXpressPlanarPatchClamp測定HERG鉀通道活性"，InauguralPatchXpress用戶會議，2月12日，2004(Baltimore,MD)所述來測量。Cyp抑制可如MillerVP，StresserDM，BlanchardAP，T證erS，CrespiCL:"細胞色素P450抑制劑的熒光高通量篩選"，AnnNYAcadSci200;919:26-32所述來測量。在一個優(yōu)選的實施方案中，這些化合物顯示hERG抑制作用，IC5。大于1iiM、優(yōu)選大于3iiM、且更優(yōu)選大于10iiM。在另一個優(yōu)選的實施方案中，這些化合物顯示Cyp3A4抑制，IC5。大于1yM、優(yōu)選大于3iiM、且更優(yōu)選大于10iiM。高hERG抑制和Cyp3A4抑制可能分別與不利的心臟動作電位和藥物代謝有關(guān)。根據(jù)本發(fā)明的方法，本發(fā)明包括治療有需要的患者的與5-HTe受體相關(guān)或者受5-HTe受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法，所述方法包括對所述患者施用治療有效量的選自上文所述式I的化合物。這些化合物可以作為單獨活性劑或與其它藥物活性劑如用于治療CNS障礙如精神病、尤其是精神分裂癥和雙相障礙、強迫癥、帕金森病、認知損害和/或記憶喪失的其它活性劑，例如煙堿a-7激動劑、PDE4抑制劑、PDE10抑制劑、其它5_HT6受體配體、鈣通道阻滯劑、毒蕈堿ml和m2調(diào)控劑、腺苷受體調(diào)控劑、安帕金(ampakine)、NMDA-R調(diào)控劑、mGluR調(diào)控齊U、多巴胺調(diào)控齊U、血清素調(diào)控齊U、大麻素(canabinoid)調(diào)控劑和膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、利凡斯的明(rivastigimine)和加蘭他敏)組合給藥。在這些組合中，每一種活性成分可根據(jù)其常用的劑量范圍或根據(jù)低于其常用劑量范圍的劑量來給藥。這些化合物可與用于治療精神分裂癥的其它藥物活性劑如氯氮平(Clozaril)、奧氮平(Zyprexa)、利培酮和思瑞康(Seroquel)聯(lián)合給藥。因此，本發(fā)明還包括治療精神分裂癥，包括與精神分裂癥相關(guān)的記憶損害的方法，該方法包括給患者同時或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療精神分裂癥的另外的活性劑，例如但不限于氯氮平、奧氮平、利培酮和思瑞康。在使用同時施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別給藥。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I的化合物和一種或多種用于治療精神分裂癥的另外的藥物活性劑如氯氮平、奧氮平、利培酮和思瑞康。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療精神分裂癥的另外的藥物活性劑例如氯氮平、奧氮平、利培酮和思瑞康的另一種組合物的藥盒。此外，這些化合物還可與用于治療雙相障礙的其它藥學活性劑如鋰、奧氮平、雙丙戊酸鈉(D印akote)和奧氮平聯(lián)合給藥。因此，本發(fā)明還包括用于治療雙相障礙、包括治療與此疾病相關(guān)的記憶和/或認知損害的方法，其包括給患者同時或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療雙相障礙的另外的活性劑，例如但不限于鋰、奧氮平和雙丙戊酸鈉。在使用同時施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I的化合物和一種或多種用于治療雙相障礙的另外的藥學活性劑，例如但不限于鋰、奧氮平和雙丙戊酸鈉。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I化合物的組合物和包含一種或多種用于治療雙相障礙的另外的藥物活性劑例如鋰、奧氮平和雙丙戊酸鈉的另一種組合物的藥盒。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物可與煙堿型乙酰膽堿亞型a-7受體配體(a-7受體配體)聯(lián)合給藥。煙堿型乙酰膽堿亞型a_7受體配體通過改變所述受體的活性來調(diào)控煙堿型乙酰膽堿亞型a-7受體的功能。適宜的化合物還可以是部分阻斷或部分激活a-7受體的部分激動劑或激活該受體的激動劑。正性變構(gòu)調(diào)控劑是加強對乙酰膽堿的受體響應(yīng)而本身不觸發(fā)受體激活或受體脫敏的化合物?？膳c本發(fā)明的5-HTe配體聯(lián)合的煙堿型乙酰膽堿亞型a7受體配體可包括完全激動劑、部分激動劑或正性變構(gòu)調(diào)控劑。當通過[3H]_MLA測定法測試時，a-7受體配體通常顯示約lnM至約10iiM的&值。很多配體具有低于1PM的結(jié)合值(MLA")。根據(jù)一個實施方案，a-7受體配體的[3扣-金雀花堿結(jié)合值(Cyt")范圍為約50nM至大于100i!M。根據(jù)另一個實施方案，優(yōu)選的a_7受體配體具有至少50的&MLA值(由MLA測定法測量，&Cyt值通過[3H]-金雀花堿結(jié)合測量，如在式D二KiCyt/KiMLA中)。例如，優(yōu)選的化合物相較于a4P2受體通常對a-7受體顯示出更高的效能。MLA和[3扣-金雀花堿結(jié)合測定法是眾所周知的，并且在國際公布WO2005/028477;WO2005/066168;US20050137184;US20050137204;US20050245531;WO2005/066166;W02005/066167和WO2005/077899中提供了用于進行測定的更多細節(jié)。濃度范圍為InM至10M的正性變構(gòu)調(diào)控劑增強乙酰膽堿在a-7煙堿受體的響應(yīng)，該受體在神經(jīng)元或細胞系中內(nèi)源性表達、或經(jīng)由重組蛋白在爪蟾卵母細胞或細胞系中表達。a-7受體配體可用來提高5HT6配體的效能，而不夸大這些活性劑的副作用特征。因此，可與5HTe配體組合的a-7受體配體可以是各種化學種類的化合物。特別地，適于本發(fā)明的a-7受體配體的一些實例非限制性地包括二氮雜二環(huán)烷烴衍生物，例如國際公布W02005/028477中描述的物質(zhì)；螺環(huán)奎寧環(huán)醚衍生物，例如如國際公布W02005/066168中所述；稠合的二環(huán)雜環(huán)取代的奎寧環(huán)衍生物，例如如美國公布US20050137184;US20050137204;和US20050245531中所述；3-奎寧環(huán)基氨基取代的聯(lián)芳基衍生物，例如如國際公布W02005/066166中所述；3-奎寧環(huán)基雜原子橋接的聯(lián)芳基衍生物，例如如國際公布W02005/066167中所述；和氨基取代的三環(huán)衍生物，例如如國際公布W02005/077899中所述，所有這些文獻都被全部引入本文作為參考。被報道為a-7激動劑或部分激動劑的化合物的實例有奎寧環(huán)衍生物，例如如W02004/016608和W02004/022556中所述；和替洛隆(tilorone)衍生物，例如也在W02004/016608中被描述。被報道為正性變構(gòu)調(diào)控劑的化合物的實例有5-羥基吲哚類似物，例如如W001/32619、W001/32620和W001/32622中所述；四氫喹啉衍生物，例如如W004/098600中所述；氨基_噻唑衍生物；和二芳基脲衍生物，例如如W004/085433中所述。作為神經(jīng)元煙堿亞型a-7受體配體的適宜化合物的特定實例包括例如5-(6-[(3R)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪_3_基)_1H_噴哚；2-(6-苯基噠嗪-3-基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；5-[5-KlR，5R)-6-甲基-3，6-二氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基}_妣啶-2-基]-lH-噴哚；和5-[6-(順式-5-甲基_六氫_妣咯并[3，4-c]妣咯-2-基)-噠嗪-3-基-lH-吲哚。其它適宜的a-7配體在W02006/101745中有描述，其被引入?yún)⒖?。不管它們影響受體的方式如何，調(diào)控煙堿型乙酰膽堿受體a-7亞型活性的化合物都適于本發(fā)明。據(jù)報道顯示出a-7活性的其它化合物非限制性地包括奎寧環(huán)酰胺衍生物，例如PNU-282987、N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛_3_基]-4-氯苯甲酰胺TC_5619、伐侖克林(varanicline)和如WO04/052894中描述的其它化合物，以及MEM-3454。另外的化合物非限制性地包括ARR17779、AZD0328、WB-56203、SSR-180711A、GTS21和0H_GTS_21，這些化合物均記載于公眾可得的文獻中。本發(fā)明還包括用于治療帕金森病、包括治療與帕金森病相關(guān)的記憶和/或認知損害的方法，其包括給患者同時或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療帕金森病的另外活性劑，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隱亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、Contan、開馬君(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)。在使用同時施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I的化合物和一種或多種用于治療帕金森病的另外的藥學活性劑，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隱亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、開馬君、安坦和苯扎托品。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I的化合物的組合物和包含一種或多種用于治療帕金森病的另外的藥學活性劑例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隱亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、開馬君、安坦和苯扎托品的另一種組合物的藥盒。此外，本發(fā)明包括用于治療與阿爾茨海默病相關(guān)的記憶和/或認知損害的方法，其包括對患者同時或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療阿爾茨海默病的另外活性劑，例如但不限于氫溴酸加蘭他敏(Reminyl)、鹽酸他克林(Cognex)、多奈哌齊(Aric印t)、重酒石酸卡巴拉汀(Exelon)、美金剛(Akatinol)、新托平(Neotropin)、鹽酸司來吉蘭(Eld印ryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘羥喹(Cliquinol)。在使用同時施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I的化合物和一種或多種用于治療阿爾茨海默病的另外的藥學活性劑，例如但不限于氫溴酸加蘭他敏、鹽酸他克林、多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀、美金剛、新托平、鹽酸司來吉蘭、雌激素和氯碘羥喹。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I的化合物的組合物和包含一種或多種用于治療阿爾茨海默病的另外的藥學活性劑例如但不限于氫溴酸加蘭他敏、鹽酸他克林、多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀、美金剛、新托平、鹽酸司來吉蘭、雌激素和氯碘羥喹的另一種組合物的藥盒。本發(fā)明的另一個方面包括用于治療與癡呆相關(guān)的記憶和/或認知損害的方法，其包括給患者同時或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療癡呆的另外的活性劑，例如但不限于硫利噠嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、他克林、多奈哌齊和重酒石酸卡巴拉汀。在使用同時施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I的化合物和一種或多種用于治療癡呆的另外的藥學活性劑，例如但不限于硫利噠嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齊和重酒石酸卡巴拉汀。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I的化合物的組合物和保護一種或多種用于治療癡呆的另外藥學活性劑例如但不限于硫利噠嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齊和重酒石酸卡巴拉汀的另一種組合物的藥盒。本發(fā)明的進一步方面包括用于治療與癲癇相關(guān)的記憶和/或認知損害的方法，其包括給患者同時或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療癲癇的另外的活性劑，例如但不限于苯妥英鈉(Dilantin)、魯米諾(Luminol)、卡馬西平(Tegretol)、雙丙戊酸鈉(D印akote)、丙戊酸鈉(D印akene)、乙琥胺(Zarontin)、加巴噴丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、Solfeton和非氨酯(Felbatol)。在使用同時施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I的化合物和一種或多種用于治療癲癇的另外藥學活性劑，例如但不限于苯妥英鈉、魯米諾、卡馬西平、雙丙戊酸鈉、丙戊酸鈉、乙琥胺、加巴噴丁、巴比妥、Solfeton和非氨酯。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I的化合物的組合物和含有一種或多種用于治療癲癇的另外藥學活性劑，例如但不限于苯妥英鈉、魯米諾、卡馬西平、雙丙戊酸鈉、丙戊酸鈉、乙琥胺、加巴噴丁、巴比妥、28CN101730680A說明書20/63頁Solfeton和非氨酯的另一種組合物的藥盒。本發(fā)明的另一方面包括用于治療與多發(fā)性硬化相關(guān)的記憶和/或認知損害的方法，其包括給患者同時或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療多發(fā)性硬化的另外的活性劑，例如但不限于托特羅定(Detrol)、奧昔布寧(DitropanXL)、羥可待酮(0xyContin)、干擾素P-lb(Betaseron)、干擾素P-la(Avonex)、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松(Copaxone)。在使用同時施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I的化合物和一種或多種用于治療多發(fā)性硬化的另外藥學活性劑，例如但不限于托特羅定、奧昔布寧、羥可待酮、干擾素P-lb、干擾素13-la、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I的化合物的組合物和包含一種或多種用于治療多發(fā)性硬化的另外藥學活性劑例如但不限于托特羅定、奧昔布寧、羥可待酮、干擾素P-lb、干擾素P-la、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松的另一種組合物的藥盒。本發(fā)明進一步包括用于治療亨廷頓舞蹈病、包括與亨廷頓舞蹈病相關(guān)的記憶和/或認知損害的方法，其包括給患者同時或相繼施用本發(fā)明化合物和一種或多種用于治療亨廷頓舞蹈病的另外的活性劑，例如但不限于阿米替林、丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪、硫利噠嗪、舒必利(Sulpride)、喹硫平、氯氮平和利培酮。在使用同時施用的方法中，活性劑可存在于組合的組合物中或可分別施用。因此，本發(fā)明還包括組合物，其包含式I的化合物和一種或多種用于治療亨廷頓舞蹈病的另外藥學活性劑，例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利噠嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。類似地，本發(fā)明還包括含有包含式I的化合物的組合物和含有一種或多種用于治療亨廷頓舞蹈病的另外藥學活性劑例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利噠嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮的另一種組合物的藥盒?？捎脝为毣蚺c其它藥物組合的5HT6配體治療的適應(yīng)癥非限制性地包括認為由基底神經(jīng)節(jié)、額前皮質(zhì)和海馬體部分介導的那些疾病。這些適應(yīng)癥包括精神病、帕金森病、癡呆、強迫癥、遲發(fā)性運動障礙、舞蹈病、抑郁、情緒障礙、沖動性(impulsivity)、藥物成癮、注意力缺陷/多動癥(ADHD)、伴有帕金森病癥狀的抑郁、伴有尾狀或殼核疾病的人格變化、伴有尾狀和蒼白球疾病的癡呆和躁狂癥和伴有蒼白球疾病的強迫癥。精神病是影響個體對現(xiàn)實感知的障礙。精神病具有妄想和幻覺的特征。本發(fā)明包括用于治療患有所有精神病形式的患者的方法，非限制性地包括精神分裂癥、晚發(fā)性精神分裂癥、分裂情感性障礙、前驅(qū)期精神分裂癥和雙相障礙。治療可以是針對精神分裂癥的陽性癥狀以及認知缺陷和陰性癥狀。其它5-HTe配體適應(yīng)癥包括由藥物濫用(包括苯丙胺和PCP)引起的精神病、腦炎、酒精中毒、癲癇、狼瘡、肉樣瘤病、腦腫瘤、多發(fā)性硬化、伴有路易體的癡呆或低血糖癥。其它精神障礙如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和分裂性人格也可用5-HT6配體治療。癡呆為包括記憶喪失和不同于記憶的其它智能缺陷的疾病。本發(fā)明包括用于治療患有所有癡呆形式的記憶損害的患者。癡呆依照其病因分類并包括神經(jīng)變性性癡呆(例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病)、血管性癡呆(例如梗塞、出血、心臟疾病)、混合型血管性和阿爾茨海默病癡呆、細菌性腦膜炎癡呆、克-雅氏病(Creutzfeld-Jacobdisease)癡呆、多發(fā)性硬化癡呆、創(chuàng)傷性癡呆(例如硬膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、感染性癡呆(例如HIV)、基因性癡呆(唐氏綜合征)、中毒性癡呆(例如重金屬、酒精、某些藥物)、代謝性癡呆(例如維生素B12或葉酸鹽缺乏癥)、CNS缺氧癡呆、庫欣病癡呆、精神病性癡呆(例如抑郁和精神分裂癥)和腦積水癡呆。記憶損害的情況表現(xiàn)為學習新信息的能力損害和/或無法回憶以前所學信息。本發(fā)明包括解決不同于癡呆的記憶喪失的方法，包括輕微認知損害(MCI)和年齡相關(guān)的認知下降。本發(fā)明包括治療疾病所致記憶損害的方法。記憶損害為癡呆的首發(fā)癥狀并還可以是與這類疾病相關(guān)的癥狀阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病和頭部創(chuàng)傷以及年齡相關(guān)的認知下降。在另一種應(yīng)用中，本發(fā)明包括解決因使用全身麻醉劑、化學療法、放射治療、術(shù)后創(chuàng)傷和治療性干預(yù)引起的記憶喪失的方法。因此，依照優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明包括治療患有記憶損害的患者的方法，所述記憶損害例如由如下疾病引起阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、抑郁、衰老、頭部創(chuàng)傷、中風、脊髓損傷、CNS缺氧、腦衰老(cerebralsenility)、糖尿病相關(guān)的認知損害、早期接觸麻醉劑的記憶缺陷、多發(fā)性梗死性癡呆和包括急性神經(jīng)元病的其它神經(jīng)學病癥，以及HIV與心血管疾病。本發(fā)明還涉及剌激"正常"個體(即記憶功能不顯示異常或病理性下降的個體)如正在衰老的中年個體的記憶形成的活性劑和/或方法。本發(fā)明還適用于治療一類稱為多聚谷氨酰胺疾病的病癥。這些疾病具有共同的致病性突變。編碼氨基酸谷氨酰胺的CAG重復在基因組中的擴展導致產(chǎn)生具有擴展的聚谷氨酰胺區(qū)域的突變蛋白。例如，已將將亨廷頓舞蹈病與亨廷頓蛋白(himtingtin)的突變相關(guān)聯(lián)。在未患亨廷頓舞蹈病的個體中，亨廷頓蛋白具有含有約8至31個谷氨酰胺殘基的聚谷氨酰胺區(qū)域。對于患有亨廷頓舞蹈病的個體，亨廷頓蛋白具有超過37個谷氨酰胺殘基的聚谷氨酰胺區(qū)域。除亨廷頓舞蹈病(HD)以外，其它已知的多聚谷氨酰胺疾病和相關(guān)蛋白為齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮(dentatorubral-pallidoluysianatrophy)、DRPLA(萎縮蛋白(atrophin)-l);脊髓小腦性共濟失調(diào)1型(共濟失調(diào)蛋白(ataxin)-l);脊髓小腦性共濟失調(diào)2型(共濟失調(diào)蛋白-2);脊髓小腦性共濟失調(diào)3型，也稱為馬查多-約瑟夫病，MJD(共濟失調(diào)蛋白-3);脊髓小腦性共濟失調(diào)6型(ala-電壓依賴性鈣通道)；脊髓小腦性共濟失調(diào)7型(共濟失調(diào)蛋白-7);和脊髓和延髓肌肉萎縮，SBMA，也稱為肯尼迪病(雄激素受體)。因此，依照本發(fā)明的另一方面，提供了治療多聚谷氨酰胺疾病或CAG重復擴展疾病的方法，其包括給患者如哺乳動物，尤其是人施用治療有效量的化合物。依照進一步的實施方案，提供了治療亨廷頓舞蹈病(HD)、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮(DRPLA)、脊髓小腦性共濟失調(diào)1型、脊髓小腦性共濟失調(diào)2型、脊髓小腦性共濟失調(diào)3型(馬查多-約瑟夫病)、脊髓小腦性共濟失調(diào)6型、脊髓小腦性共濟失調(diào)7型或脊髓和延髓肌肉萎縮的方法，其包括給患者如哺乳動物，尤其是人施用治療有效量的本發(fā)明化合物?；咨窠?jīng)節(jié)對調(diào)節(jié)運動神經(jīng)元的功能是重要的；基底神經(jīng)節(jié)的病癥導致運動障礙。涉及基底神經(jīng)節(jié)功能的運動障礙中最突出的是帕金森病(0besoJA等人，Neurology.，2004年1月，13;62(1Suppl1):S17_30)。涉及基底神經(jīng)節(jié)功能障礙的其它運動障礙包括遲發(fā)性運動障礙、進行性核上性麻痹和腦性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)退化、多系統(tǒng)萎縮、Wilson病30和張力失調(diào)、抽搐和舞蹈病。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療涉及基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元功能障礙的運動障礙。本發(fā)明化合物的劑量取決于多種因素，其中包括待治療的具體綜合征、癥狀的嚴重度、給藥途徑、劑量間隔的頻率、所用具體化合物、化合物的功效、毒理學特征、藥動學特征和存在的任何有害副作用。治療這些疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不需過度實驗且依賴于個人知識和本申請的公開內(nèi)容，將能確定對于給定疾病而言的本發(fā)明化合物的治療有效本發(fā)明化合物通常以5_HT6配體(如那些以上提及的已知化合物)慣用的劑量水平在哺乳動物中施用。例如，所述化合物可通過口服施用，通常以0.001-100mg/kg/天，例如0.01-100mg/kg/天，優(yōu)選0.l-70mg/kg/天，尤其是0.5-10mg/kg/天的劑量水平以單劑量或多劑量施用。單位劑型通常可包含0.01-lOOOmg的活性化合物，例如0.l-50mg的活性化合物。對于靜脈內(nèi)施用，所述化合物可例如以0.001-50mg/kg/天，優(yōu)選0.001-10mg/kg/天，尤其是0.01-lmg/kg/天的劑量水平以單劑量或多劑量施用。單位劑型可包含例如0.l-10mg活性化合物。在實施本發(fā)明的方法時，當然應(yīng)理解，在涉及具體緩沖液、介質(zhì)、試劑、細胞、培養(yǎng)條件等時并不意味著限制，而是應(yīng)當看作包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認為在所討論的具體情況中相關(guān)或有價值的所有相關(guān)材料。例如，常常可以用一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基替換另一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基且仍獲得相似的(即使不是相同的)結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員將具有關(guān)于這些系統(tǒng)和方法的充分知識，從而不需要過多的實驗就能進行所述的替換以利用本文所公開的方法和操作最佳地實現(xiàn)他們的目的?，F(xiàn)在通過下述的非限制性實施例進一步對本發(fā)明進行描述。應(yīng)當清楚的是，在應(yīng)用這些實施例的公開內(nèi)容時，本發(fā)明所公開方法的其它和不同的實施方案對于相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。在前述和下述實施例中，所有溫度均以攝氏度給出并且未校正；且除非另有說明，所有份數(shù)與百分比均按重量計。上文和下文所引證的所有申請、專利和專利公開的全部公開內(nèi)容在此都被全部引入作為參考。實施例除非另有說明，否則所有光譜都是在300MHz下在BrukerlnstrumentsNMR上記錄的。偶合常數(shù)(J)單位為赫茲(Hz)，以TMS(S0.OO卯m)為基準列出峰。分析型HPLC如下進行(i)4.0mmX50mmWATERSYMCODS-ACartridge120AS3u4柱，使用0/100至100/0乙腈(0.05%TFA)/水(0.05%TFA)梯度4分鐘(對于除l-[(l-乙?；?2，3-二氫-lH-吲哚-5-基)磺?；鵠_3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-lH-吲哚外的所有化合物而言)，或(ii)4.6mmX100mmWatersSunfireRPC185mm柱，使用20/80至80/20乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)梯度8分鐘。此操作被記錄為(2080_8min)。另外的HPLC分析如下進行(iii)4.6mmX100mmWatersSunfireRPC185mm柱，使用80/20乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)的恒流達8分鐘。此操作被記錄為(8080_8min)。在一個小瓶中與四氫呋喃(1.OmL，0.Olmol)和N，N-二甲基甲酰胺(lmL，0.015mo1)混合到一起。將該混合物在0t:下攪拌10分鐘。在氮氣氣氛下，通過注射器加入位于四氫呋喃中的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(l.OmLIM溶液)并將所得的混合物攪拌10分鐘，一次性向其中加入4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰氯(246mg，0.000995mol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時，其后，LC-MS(8080_8min)表明該反應(yīng)結(jié)束。真空除去溶劑。將該粗品殘余物在一個40g的硅膠筒上進行快速色譜純化，用l:1的乙酸乙酯己烷作為溶劑，得到4-{1-[(4-甲基-3，4-二氫-2H-l，4-苯并噁嗪-7-基)磺?；鵠-lH-噴哚-4-基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(187mg，55%)。LC-MS(8080_8min)M+l=513.1，6.87分鐘。歩驟2.將步驟1的產(chǎn)物4-{l_[(4-甲基-3，4-二氫_2H_1，4-苯并噁嗪_7_基)磺?；鵠-lH-吲哚-4-基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(187mg，0.000365mol)在乙月青(1.OmL，0.019mol)中攪拌并在氮氣氣氛下向其中加入碘代三甲基硅烷(104uL，0.000730mol)。將該溶液攪拌30分鐘，LC-MS(8080_8min)表明反應(yīng)結(jié)束。真空除去溶劑。將該反應(yīng)液用乙腈/甲酸/水稀釋并用0.45iim濾片過濾。將濾液在C18Sunfire柱(30X100mm)上進行純化，使用(10-80%)乙腈水(含0.1%甲酸)的梯度和45mL/min的流速，得到4-甲基_7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪(66mg，44%)。(2080_8min)M+l=413.1，4.70分鐘。力NMR(300MHz,CDC13，S):8.43(s，1H)，7.56(d，1H)，7.39(d，1H)，7.10—7.00(m，2H)，6.90(d，1H)，6.60—6.54(m，2H)，6.43(d，1H)，4.10(m，2H)，3.16(m，8H)，3.08(m，2H)，2.70(m，3H)。34并噁嗪采用該一般操作，用適宜的起始材料以類似的方式制備下面的化合物1-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺?；?-哌嗪-l-基-lH-噴哚l-[(1-乙?；鵢2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮4-甲基-6-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-1，4-苯6-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮3-[(4-哌嗪-1-基-1H-噴哚-1-基)磺?；鵠喹啉4-甲基-7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基磺?；?-4-哌嗪_1_基_1H_噴哚l-[4-((S)_3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-苯磺?；鵠-4-哌嗪-l-基-lH-噴哚；與甲酸形成復合物二甲基-[3-(4_哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?_苯基]_胺；與甲酸形成復合物4-哌嗪-1-基-1-(3-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-1H-噴哚；與甲酸形成復合物l-[3-((R)_3-甲氧基-吡咯烷-l-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-l-基-lH-噴哚；與甲酸形成復合物6-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)_3，4-二氫_1H_喹啉_2_酮；與甲酸形成復合物1-[2-(3_甲氧基-吡咯烷-l-基)-苯磺?；鵠-4-哌嗪-l-基-lH-噴哚；與甲酸形成復合物二甲基-[4-(4_哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?_苯基]_胺；與甲酸形成復合物1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-磺酰基)-4-哌嗪_1_基_1H_吲哚；與甲酸形成復合物1-合物1-合物4-5-8-復合物2-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-噴哚-1-磺?；?_苯并噻唑；與甲酸形成復合物5-(4-哌嗪-l-基-噴哚-l-磺?；?-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；與甲酸形成-(2，3-二氫-苯并呋喃-4-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；與甲酸形成復-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；與甲酸形成復哌嗪-1-基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯磺?；?-1H-吲哚；與甲酸形成復合物(4-哌嗪-1-基-噴哚-1-磺?；?_4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(4-哌嗪-l-基-噴哚-l-磺?；?-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；與甲酸形成復合物在下表中提供了通過上述方法制備的各化合物的分子量、質(zhì)譜峰和洗脫時間。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>中間體的制備實施例24-(lH-吲哚-4-某)-哌嗪-l-甲酸叔-丁酯(A)的制備4-哌嗪-1-某-1H-吲哚的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的lOOOmL圓底燒瓶中加入1H_噴哚_4_基胺(2.8g，21.05mmol，1.00equiv)在i-PrOH(800mL)中的溶液。向其中加入二(2_氯乙基)胺鹽酸鹽(4.5g，25.21mmol，1.20equiv)。向該混合物中加入Na2C03(8.9g，83.96mmol，4.OOequiv)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴上將其溫度保持回流。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。由此得到4.3g紅色油狀物形式的4-哌嗪-1-基-1H-噴哚(粗品)。4_(1H-吲哚-4-某)_哌嗪-1-甲酸叔-丁酯的合成向一個lOOOmL的圓底燒瓶中加入4-哌嗪-l-基-lH-卩引哚(8g，39.60mmol，1.OOequiv)在i-PrOH(600mL)中的溶液。向該混合物中加入Et3N(3mL)。然后在攪拌下向其中滴力口(Boc)20(12.lg，55.50mmol，1.OOequiv)在THF(200mL)中的溶液，同時將其冷卻至0°C。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在室溫。用LC-MS監(jiān)測反應(yīng)進程。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來將該混合物濃縮。將殘余物溶解于2000mLEtOAc中。將所得的混合物用500mL鹽水洗滌3次。將該混合物用Na2S04干燥。通過用1:50的MeOH/DCM溶劑系統(tǒng)對柱進行洗脫來對該殘余物進行純化。將所收集的級分合并并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。將所得的混合物用己烷洗滌。由此得到lg(8X)褐色固體形式的4_(1H-吲哚-4-基)_哌嗪-1-甲酸叔-丁酯?？梢岳蒙鲜霾僮鳎?H-吲唑-4-基胺代替1H-吲哚-4-基胺作為起始材料來制備4_(1H-吲唑-4-基)_哌嗪甲酸叔_丁酯。實施例34_(1-甲某-1,2,3,6-四氡-吡啶_4_某)_1H_吲唑(B)禾P4_(1_甲某-哌啶-4-某)-lH-吲唑(C)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>Na2C03/H20NEtOH(D):氟-乙酸1-甲某-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-某酯(D)的合成(D)向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的250mL的3-頸圓底燒瓶中加入BuLi(8.5mL，2.5M/L，21.25,1，1.20equiv)在THF(20mL)中的溶液。將其溫度冷卻至-78。C。然后在攪拌下向其中滴加二異丙基胺(2.14g，21.15mmol，l.20equiv)在THF(20mL)中的溶液，同時將其冷卻至_78°C的溫度。使所得溶液在攪拌下在-78t:下反應(yīng)30分鐘。然后在攪拌下向其中滴加1-甲基哌啶-4-酮(2g，17.67mmol，1.00equiv)在THF(32mL)中的溶液，同時將其冷卻至_78°C的溫度。使所得溶液在攪拌下在-78t:下反應(yīng)120分鐘。然后在攪拌下向其中滴加C6H5N(C0CF3)2(7.58g，26.58,1,1.50equiv)在THF(20mL)中的溶液，同時將其冷卻至_78°C的溫度。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在Ot:。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入40mLNH4Cl(sat.)將該反應(yīng)混合物淬熄。通過蒸發(fā)將該混合物濃縮。將所得溶液用40mLEtOAc萃取三次并用Na2S04干燥。過濾。通過蒸發(fā)將濾液濃縮。通過用1:l的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱進行洗脫來對該殘余物進行純化。由此得到2.8g(65%)淺黃色油狀物形式的1-甲基_1，2，3，6-四氫吡啶_4-基三氟甲磺酸酯。LC-MS(ES，m/z):[M+H]+C7HuF3N03S的計算值246，實測值:2464-(4，4，5，5-四甲某_「1，3，2]二氣雜硼雜環(huán)戊烷_2_某)_1H_吲唑的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的100mL的3-頸圓底燒瓶中加入6-溴-lH-吲唑-3-甲酸乙酉旨(5.0g，18.58,1，1.OOequiv)。向其中加入4，4，5，5_四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(7.08g，27.88mmol，1.50equiv)。隨后加入KOAc(5.45g，55.61mmol，2.99equiv)。然后向其中加入DMS0(50mL)。向該混合物中加入Pd(PPh3)4(2.15g，1.86,1，0.10equiv)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在ll(TC。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。通過加入^0來使產(chǎn)物沉淀。將殘余物溶解于200mlEtOAc中并用100mLNaCl洗滌2次。將該混合物用Na2S04干燥。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。通過用1:5-1:3的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。由此得到2.5g(43X)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH-吲唑。4-(1_甲某-l,2,3,6-四氡-吡啶-4-某)-lH-n引啤(B)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的150mL密封管中加入乙基4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH-噴唑(3.0g，9.49mmol，1.OOequiv)。向其中加入EtOH(40mL)。隨后加入Na2C03/H20(10.4mL，19%w/w)。然后向其中加入<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向一個50mL的圓底燒瓶中加入4_(1_甲基-1，2，3，6_四氫-吡啶_4_基)_1H_吲唑(390mg，1.37mmol，1.00equiv)在EtOH(5mL)中的溶液。其后，對其進行氫化。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在室溫。用LC-MS監(jiān)測反應(yīng)進程。將該混合物過濾并通過蒸發(fā)對其進行濃縮，得到4-(l-甲基-哌啶-4-基)-lH-吲唑?？梢杂门c上面方法類似的操作來制備4_(1-甲基_1，2，3，6-四氫_妣啶_4-基)-lH-吲哚和4-(l-甲基-哌啶-4-基)-lH-吲哚?；酋Ｂ阮惖暮铣蓪嵤├?2-甲某-l，2，3，4-四氫異喹啉-8-磺酰氯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>5_浪異喹啉的合成向一個250mL的3-頸圓底燒瓶中加入H2S04(150mL)。向其中分幾批加入異喹啉(17g，131.62mmo1)，同時將其冷卻至0。C。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NBS(29.2g，164.04mmol)，同時將其冷卻至-25-22°〇的。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)2小時，同時將其溫度維持在-25°至-22t:。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:5)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。通過加入1000mLH20/冰來將該反應(yīng)混合Pd(PPh3)4(l.lOg，O.95,1,0.10equiv)。向該混合物中加入1_甲基_1，2，3，6_四氫妣啶_4-基三氟甲磺酸酯(3.5g，14.27mmo1，1.50equiv)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴上將其溫度維持在88°C。用TLC(CH2Cl2/Me0H=5:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。將濾餅用Et0Ac洗滌。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來將該混合物濃縮。通過用10:1CH^l乂MeOH溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。由此得到0.9g(33%)4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶+基)-lH-吲唑。4-(1_甲某-哌啶-4-某)-lH-吲唑(C)的合成物淬熄。通過加入朋3.1120(30%)將其pH調(diào)至8-10。將所得溶液用500mLEtOAc萃取四次，將有機層合并并用化2504干燥。通過用l:5的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到22.24g(81%)白色固體狀的5-溴異喹啉。5-媳-8-硝某異喹啉的合成向一個500mL的3_頸圓底燒瓶中加入5_溴異喹啉(22.24g，106.87mmo1在H2S04(120mL)中的溶液。然后在攪拌下向其中滴加KN03(15.lg，149.36mmol)在H2S04(100mL)中的溶液，同時在1小時內(nèi)將其冷卻至20°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:5)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。通過加入600mLH20/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。通過加入NH3.H20(30%)將其pH調(diào)至8-10。過濾。將濾餅用500mL1120洗滌2次。將該固體在烘箱中減壓干燥。得到25.59g(90%)黃色固體形式的5-溴-8-硝基異喹啉。5-媳-8-硝某-N-甲某異喹啉碘化物的合成向一個500mL的圓底燒瓶中加入5_溴_8-硝基異喹啉(25.59g，101.llmmol)在DMF(200mL)中的溶液。向該混合物中加入碘甲烷(71.8g，505.99mmol)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在4(TC。過濾。將濾餅用250mLEt20洗滌2次。到33.33g(83%)紅色固體形式的5-溴-8-硝基_N_甲基異喹啉碘化物。5-媳-2-甲某-8-硝某-1，2，3，4-四氫異喹啉的合成向一個500mL的3_頸圓底燒瓶中加入Ni(N03)2.6H20(12.6g，43.33,1)在CH30H(200mL)中的溶液。向該混合物中加入5-溴-8_硝基_N_甲基異喹啉碘化物(33.33g，84.38mmol)。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NaCNBH3(10.6g，168.68mmol)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)5小時，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc:PE=1:5)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對所得溶液進行濃縮。將殘余物用800mL1120溶解。通過加入NaOH(5%)來將其pH調(diào)至8-10。過濾。將所得溶液用800mLEtOAc萃取2次，將有機層合并并用化2504干燥。通過用l:5EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對殘余物進行純化。到19.3g(83%)黃色固體形式的5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉。2-甲基-1，2，3，4_四氫異喹啉-8-胺的合成將一個250mL的3_頸圓底燒瓶用氫氣氣氛凈化、充溢和維持，向其中加入5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(4.85g，17.89mmo1)在CH30H/Et3N(無水的)(150/15mL)中的溶液。向該混合物中加入Pd/C(無水的)(4.5g)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)3小時，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。將所得溶液用50mLNa2C03(10%)稀釋。將所得溶液用50mLEtOAc萃取四次，將有機層合并并用Na^04干燥。通過用50:1CH2Cl2/MeOH的溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對殘余物進行純化。得到2.57g(89%)淺黃色油狀物形式的2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-胺。8-溴-2_甲基-1，2，3，4_四氫異喹啉的合成向一個50mL的3-頸圓底燒瓶(稱為A)中加入2_甲基_1，2，3，4_四氫異喹啉-8-胺(500mg，3.08,1)。然后在攪拌下向其中滴加HBr(5mL)在H20(5mL)中的溶液，同時將其冷卻至0°C。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NaN02(230mg，3.33mmo1)，同時將其冷卻至0t:并將該混合物在該溫度下攪拌30分鐘。然后，將另一個50mL的3-頸圓底燒瓶(稱43為B)用氮氣的惰性氣氛凈化和維持，向其中加入CuBr(550mg，3.83mmol)在HBr/H20(3mo1/L)(lOmL)中的溶液，同時將其冷卻至Ot:。將該混合物攪拌10分鐘。然后，滴加燒瓶A的反應(yīng)溶液，同時將其溫度維持在0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)30分鐘，同時將其溫度維持在0°C。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)2小時，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc:PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。通過加入NaOH(10X)將其pH調(diào)至9。將所得溶液用50mL(^2(:12萃取三次，將有機層合并并用1(20)3干燥。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。通過用i:i的pe:ae溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對殘余物進行純化。得到0.45g(65%)淺黃色油狀物形式的8-溴-2-甲基_1，2，3，4-四氫異喹啉。2-甲某-l，2，3，4-四氫異喹啉-8-磺酰氯的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的lOOmL的3-頸圓底燒瓶中加入8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3g，13.27mmol)在THF(30mL)中的溶液。向上面的物質(zhì)中加入2.5Mn-BuLi/己烷(6.9mL)，同時在15分鐘內(nèi)將其冷卻至_78°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)40分鐘，同時將其溫度維持在_78°C。隨后加入S02(890mg，13.91mmol)，同時將其冷卻至-IO(TC。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)20分鐘，同時將其溫度維持在_78°C。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)1小時，同時將其溫度維持在室溫。然后向其中加入n-己烷(60mL)。然后，進行過濾。得到一種淺黃色固體。在另一個250ml的3-頸圓底燒瓶中加入上面的濾餅和CH2Cl2(80mL)。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NCS(2.7g，20.22mmo1)，同時將其冷卻至-10-(TC。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)l小時，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc:PE=3:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將所得的混合物用100mL飽和NaHS03洗滌2次并用50mL飽和NaCl洗滌2次。將該混合物用Na2S04干燥。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到1.44g(44%)淺黃色固體形式的2-甲基_1，2，3，4-四氫異喹啉-8-磺酰氯。力NMR(300MHz，DMSO，S)7.63(1H，d)，7.22(2H，m)，5.03(1H，d)，4.4(1H，m)，3.6(1H，d)，3.34(1H，d)，2.94(2H，m)，2.49(3H，s)。ESm/z246[M+l]+實施例54-甲基-3，4-二氫-2H-苯并「W「1，"噁嗪_6_磺酰氯的合成3，4-二氫-2H-苯并「W「l，"噁嗪的合成向一個250mL的3_頸圓底燒瓶中加入氫化鋁鋰(3.6g，94.74mmo1)在THF(80mL)中的溶液。將該混合物攪拌15分鐘。然后在攪拌下向其中滴加2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5.7g，38.22mmo1)在THF(21mL)中的溶液。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴上將其溫度維持在回流。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入3.6mL1120和10.8mL15%NaOH來將該反應(yīng)混合物淬熄。過濾。將濾餅用30mLTHF洗滌1次。將所得溶液用100mLEtOAc萃取兩次，將有機層合并并用化2504干燥，通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。得到4.8g(79%)紅色油狀物形式的3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪。444-甲某-3,4-二氡-2H-苯并「b丌l,"噁嗪的合成向一個250mL的3-頸圓底燒瓶中加入3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(4.8g，35.51mmo1)在THF(50mL)中的溶液。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NaH(2.3g，57.50mmo1)，同時將其冷卻至0-5t:。將該混合物在0-5t:下攪拌30分鐘。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加碘甲烷(9.0g，63.41mmo1)，同時將其冷卻至0_5°C。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。通過用1:100的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對殘余物進行純化。得到3.0g(50%)黃色油狀物形式的4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪。4-甲某-3，4_二氫-2H-苯并「W「1，"噁嗪_6_磺酰氯的合成向一個250mL的3-頸圓底燒瓶中加入HS03Cl(25mL)。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(5.8g，38.93mmo1)，同時將其冷卻至0-5°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)120分鐘，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入^0/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用200mLEtOAc萃取三次，將有機層合并并用Na2S04干燥，通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。將所得的混合物用15mL己烷洗滌3次。得到2.9g(27%)淺黃色固體形式的4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯。力NMR(300MHz，CDC13，S)2.98(3H，s)，3.36(2H，m)，4.38(2H，m)，6.87(1H，d)，7.19(1H，s)，7.34(1H，d)。ES-MSm/z319[M+BnNH+H]+。實施例62-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_磺酰氯的合成3-苯某丙酸乙酯的合成將一個500mL的3_頸圓底燒瓶用氫氣氣氛凈化、充溢和維持，然后，向其中加入肉桂酸乙酯(10g，56.75,1)在MeOH(200mL)中的溶液。向該混合物中加入Pd/C(2g)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴中將其溫度維持在35t:。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到10g(99%)無色油狀物形式的3-苯基丙酸乙酯。3-(2，4-二硝某苯某)丙酸乙酯的合成向一個250mL的3_頸圓底燒瓶中加入發(fā)煙HN03(25mL)在濃H2S04(50mL)中的溶液。向該混合物中加入3-苯基丙酸乙酯(5g，28.09mmol)，同時將其冷卻至0t:。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時將其溫度維持在(TC。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在6(TC。用TLC(EtOAc/PE二1:3)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入1120/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用50mLEtOAc萃取兩次并將有機層合并。將所得的混合物用50mLNaHC03(aq)洗滌2次。將該混合物用MgS04干燥，通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。得到2g(27X)黃色固體形式的3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯。7-氡某-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮的合成向一個100mL的3-頸圓底燒瓶中加入3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯(1.5g，5.60,1)在MeOH(20mL)中的溶液。向該混合物中加入Pd/C(0.5g)。向其中通入4氣。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在3(TC。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到0.5g(55X)綠-黃色固體形式的7-氨基-3，4-二氫喹啉-2(lH)-酮。2-氣代-1，2，3，4-四氫喹啉_7_磺酰氯,的合成向一個50mL的3_頸圓底燒瓶中加入7_氨基_3，4_二氫喹啉_2(1H)-酮(350mg，2.16,1)在濃HCl(6mL)中的溶液。然后，在-5-0。C下，向其中加入亞硝酸鈉(200mg，2.90mmo1)在H20(2mL)中的溶液。將該混合物攪拌30分鐘。然后，將所得溶液加入到用S02氣體飽和的氯化銅(200mg，2.02mmo1)在CH3C00H(10mL)中的溶液中。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時將其溫度維持在10-30°C。用TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入&0/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用20mLEtOAc萃取兩次并將有機層合并。將所得的混合物用10mLH20洗滌2次并用10mLNaHC03/H20洗滌l次。將該混合物用化2504干燥。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到0.24g(45X)褐色固體形式的2-氧代-l，2，3，4-四氫喹啉-7-磺酰氯。力NMR(300MHz，CDC13)S2.89(2H，m)，2.95(2H，m)，7.41(1H，m)，7.43(1H，m)，7.47(1H，m)。ES-MSm/z315[M-H]—實施例73-(3_甲氧基吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯的合成1-(3_媳苯某)-3_甲氧某吡咯烷的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的250mL的3-頸圓底燒瓶中加入1，3_二溴苯(11.9g，50.42mmo1)在甲苯(100mL)中的溶液。向其中加入3-甲氧基吡咯烷(6.lg，60.40,1)。隨后加入Pd(0Ac)2(113mg，0.50mmo1)。然后向其中加入BINAP(940mg，1.51mmo1)。向該混合物中加入(^20)3(40.9g，125.54mmo1)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴上將其溫度維持在回流。用TLC(EtOAc/PE=1:5)對反應(yīng)進程46進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。通過用l:30的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到8.3g(64.3%)黃色油狀物形式的1_(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷。3-(3_甲氧,某吡咯烷-l-某)苯亞磺酸鋰的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的250mL的3-頸圓底燒瓶中加入1_(3_溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷(8.3g，32.42mmo1)在THF(100mL)中的溶液。向其中加入BuLi(15.6mL)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在液氮浴中將其溫度維持在_78°C。向該混合物中加入S0j4mL)。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)2小時，同時在液氮浴中將其溫度維持在-78t:。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)將該混合物濃縮。通過加入己烷使產(chǎn)物沉淀。過濾。將濾餅用50mL己烷洗滌2次。將該固體在烘箱中減壓干燥。得到12g(90X)黃色固體形式的3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)苯亞磺酸鋰。3-(3_甲氣某吡咯烷-1-某)苯-1-磺酰氯,的合成向一個250mL的圓底燒瓶中加入3_(3_甲氧基吡咯烷_1_基)苯亞磺酸鋰(12g，29.15mmo1)在DCM(100mL)中的溶液。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NCS(4.48g，33.56mmol)，同時將其在10分鐘內(nèi)冷卻至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)15分鐘，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在ot:，然后，除去冰浴并使該溶液再反應(yīng)25分鐘，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將所得的混合物用50mLNaHS03洗滌2次并用50mL鹽水洗滌2次。將該混合物用Na2S04干燥并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。通過用2:3EtOAc/PE的溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到6.6g(82.5%)黃色油狀物形式的3-(3-甲氧基吡咯烷_1_基)苯_1_磺酰氯。4NMR(400Hz，CDC13，S)2.24(1H，m)，2.30(1H，m)，3.54-3.45(2H，m)，3.61-3.56(2H，m)，4.2(3H，s)，6.90(1H，d，J=8Hz)，7.34(1H，s，J=8Hz)，7.367(1H，dd，J=8Hz)，7.485(1H，dd，J=8.8Hz)。ES-MSm/z347[M+BnNH+H]+實施例83-氧代-3，4-二氫-2H-苯并「W「1，4]噁嗪_6_磺酰氯的合成2H-苯并「W「l，"噁嗪-3(4H)-酮的合成向一個100mL的圓底燒瓶中加入2_氨基苯酚(5.45g，49.98mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液。向其中加入TEBA(11.4g，50.OOmmol)。向該混合物中加入NaHC03(16.8g，200.00,1)。然后在攪拌下向其中滴加2-氯乙酰氯(8.16g，72.21翻l)在CHCl3(5mL)中的溶液，同時在20分鐘內(nèi)將其冷卻至(TC。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時將其溫度維持在o-5t:。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在55t:。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來將該混合物濃縮。通過加入H^來使產(chǎn)物沉淀。過濾。將濾餅用50mLH20洗滌2次。通過用EtOH重結(jié)晶來對終產(chǎn)物進行純化。得到4.5g(60%)白色CICH，COCI47固體形式的2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮。3-氣代-3，4-二氫-2H-苯并「W「l，"噁嗪-6-磺酰氯的合成向一個100mL的圓底燒瓶中加入HS03Cl(10mL)。向上面的物質(zhì)中分幾批加入2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(2g，13.42mmol)，同時在20分鐘內(nèi)將其冷卻至0-5。C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時將其溫度維持在5-10°C。將該反應(yīng)混合物小心地傾倒到100g冰上。將所得溶液用100mLCH^^萃取一次，將有機層合并并用Na^04干燥。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到2.2g(66X)白色固體形式的3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯。丄HNMR(400MHz，CDC13，S)9.29(s，1H)，7.71(d，2H)，7.52(s，1H)，7.16(d，2H)，4.80(s，2H)。ES-MSm/z317[M+BnNH—H]實施例93-(3-(四氡-2H-吡喃_2_某氧某)吡咯烷_1_某)苯_1_磺酰氯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>吡咯烷-3-醇鹽酸鹽的合成向一個500mL的3_頸圓底燒瓶中加入3_羥基吡咯烷_1_甲酸叔_丁酯(41g，218.97mmo1)在E^0(300mL)中的溶液。向上面的物質(zhì)中通入HC1(g)氣泡，同時將其在室溫下維持3小時。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在室溫。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來將該混合物濃縮。得到27g白色固體形式的吡咯烷-3-醇鹽酸鹽(粗品)。3-羥某吡咯烷-1-甲酸芐酯的合成向一個500mL的3_頸圓底燒瓶中加入吡咯烷_3_醇鹽酸鹽(20.2g，163.43mmo1)在H20(60mL)中的溶液，同時將其冷卻至5t:。通過加入NaOH(10%)將其pH調(diào)至7。然后在攪拌下向其中滴加Cbz-Cl(36.8g，216.47mmo1)的溶液，同時將其冷卻至5°C。使所得溶液在攪拌下在5t:下反應(yīng)2小時。然后，使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將所得溶液用100mLEtOAc萃取三次，將有機層合并并用MgS04干燥，通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。得到30g褐色油狀物形式的3-羥基吡咯烷-1-甲酸芐酯(粗品)。3-(四氫-2H-吡喃-2-某氣某)吡咯烷_1_甲酸芐酯的合成向一個2501^的3-頸圓底燒瓶中加入3-羥基吡咯烷-1-甲酸芐酯(10g，45.23mmol)在CH2C12(lOOmL)中的溶液。向其中加入3，4_二氫-2H-吡喃(19g，226.19mmol)。向該混合物中加入P-TSA(389mg，2.26mmol)并使所得溶液在攪拌下反應(yīng)io分鐘，同時將其溫度維持在ot:。使所得溶液在攪拌下在室溫下再反應(yīng)l小時。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入100mLNaHC03將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得的混合物用lOOmLNaHC03洗滌1次并用lOOmL鹽水洗滌1次。將該混合物用MgS04干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將其真空濃縮。得到15g(98%)黃色油狀物形式的3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸芐酯。3-(四氫-2H-吡喃-2-某氧某)吡咯烷的合成向一個250mL的圓底燒瓶中加入3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-l-甲酸節(jié)酯(15g，44.26,1)和Pd/C(2.3g)在CH^H(無水)(lOOmL)中的溶液。用^氣向其中鼓泡。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)2小時，同時將其溫度維持在室溫。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到5.6g(67%)黃色固體形式的3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷。1-(3_媳苯某)-3-(四氫-2H-吡喃_2_某氧某)吡咯烷的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的250mL的3-頸圓底燒瓶中加入1，3_二溴苯(7.0g，29.91mmo1)在甲苯(100mL)中的溶液。向其中加入3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(5.6g，32.75mmo1)。隨后加入Pd(OAc)2(66.9mg，0.30mmo1)。然后向其中加入Cs2C03(24.27g，74.49mmol)。向該混合物中加入BINAP(556mg，0.89mmol)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴上將其溫度維持在回流。用TLC(EtOAc/PE二1:5)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。將濾餅用100mL鹽水洗滌3次。將該混合物用MgS04干燥。通過用1:100的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到1.36g(13%)黃色固體形式的1_(3-溴苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷。3-(3-(四氫-2H-吡喃_2_基氧基)吡咯烷_1_基)苯_1_磺酰氯的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的100mL的3-頸圓底燒瓶中加入1_(3_溴苯基)-3-(四氫-2H-吡喃_2-基氧基)吡咯烷(1.4g，0.00429mol)在THF(50mL)中的溶液。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加n-BuLi(2.16mL)，同時將其冷卻至_78°C。使所得溶液在攪拌下在-78t:下反應(yīng)40分鐘。向該混合物中加入S02(450mg，0.00703mol)。使所得溶液在攪拌下在-78t:4(rC下反應(yīng)60分鐘。然后，加入50mLn-己烷，通過過濾收集固體。然后，將該固體混懸于50mLCH2C12中。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NCS(930mg，0.00697mol)，同時將其冷卻至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)40分鐘，同時將其溫度維持在室溫。將所得的混合物用lOOmLNaHS03(2M)洗滌3次并用100mL鹽水洗滌1次。將該混合物用MgS04干燥。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到1.0g(61X)黃色油狀物形式的3-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯。力NMR(300MHz，CDC13，S)7.38(1H，m)，7.30(1H，m)，7.10(1H，s)，6.82(1H，d)，4.75(1H，m)，4.52(1H，m)，3.90(1H，m)，3.38-3.57(5H，m)，2.18(1H，m)，2.05(1H，m)，491.70-1.80(2H，m)，1.55(4H，d)。ES-MSm/z417[M+BnNH2+H]實施例10苯并「cH異噁唑-5-磺酰氯的合成(E)-2-羥某苯甲醛目虧的合成向一個500mL的圓底燒瓶中加入2_羥基苯甲醛(20g，163.93mmol)在乙醇(200mL)中的溶液。向其中加入朋4011.11(:1(148，197.18mmol)。緩慢向該混合物中加入三乙胺(19.2g，190.lOmmol)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)5小時，同時在油浴中將其溫度維持在95°C。用TLC(EtOAc/PE二1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。通過蒸發(fā)將該混合物濃縮。將所得溶液用150mLEtOAc和水萃兩次。將所得的混合物用150mL水洗滌3次。將該混合物用MgS(^干燥并通過蒸發(fā)對其進行濃縮。通過用1:100的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到10g(43X)白色固體形式的(E)-2-羥基苯甲醛月虧。絲「cH別惡卩坐白始成'向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的1L的3-頸圓底燒瓶中加入(E)-2-羥基苯甲醛月虧(3g，21.90mmo1)在THF(300mL)中的溶液。向該混合物中加入PPh3(6.024g，22.99mmo1)，同時將其冷卻至4。C。然后向其中加入DEAD(4g，22.99mmo1)在THF(150mL)中的溶液，同時在4小時內(nèi)將其冷卻至4°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在H20/冰中將其溫度維持在4t:。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來將該混合物濃縮。通過用l:100的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到1.8g(66%)黃色油狀物形式的苯并[d]異噁唑。苯并「cH異噁唑-5-磺酰氯,的合成向一個50mL的圓底燒瓶中加入C1S03H(2.8mL)。在(TC下，向該混合物中滴加苯并異噁唑(500mg，4.20)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)27小時，同時用油浴將其溫度維持在IO(TC。用TLC(EtOAc/PE=1:5)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將該反應(yīng)混合物用CH2C12稀釋并小心將其傾倒到50mLH20/冰中。將水層用50mLCH2C12萃取兩次并將有機層合并。將所得的混合物用50mL水洗滌2次。將該混合物用MgS04干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。得到500mg(48X)紅色固體形式的苯并[d]異噁唑-5-磺酰氯。力NMR(300MHz，CDC13，S)8.93(1H，s)，8.54(1H，s)，8.26(1H，d)，7.87(1H，d)。ES-MSm/z287[M+BnNH-H]—實施例11異喹啉-8-磺酰氯,的合成向一個500mL的4_頸圓底燒瓶中加入異喹啉_8_胺(2.9g，16.09mmol)在CH3CN(100mL)中的溶液。向其中加入醋酸(12g，199.67mmol)，同時將其冷卻至_5-0°C。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加HC1(6.lg，60.16mmol)，同時將其冷卻至-5-(TC。然后向其中加入NaN02(1.67g，24.20mmol)在H20(2mL)中的溶液并將該混合物攪拌45分鐘，同時將其冷卻至-5-(TC。然后，向其中引入S02氣體約2小時。然后，加入CuCl2.2H20(3.6g，21.llmmol)在H20(5mL)中的溶液，同時將其冷卻至_5-0°C。向該混合物中引入S02氣體約1小時。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在H20/冰浴上將其溫度維持在0-5°C。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入400mLH20/冰將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用200mL(^2(:12萃取三次，將有機層合并，用鹽水洗滌并用化2504干燥，通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。將所得的混合物用10mLCH^l2洗滌2次。過濾。得到O.74g(12%)褐色固體形式的異喹啉-8-磺酰氯。ES-MSm/z228[M+H]+實施例124-(2-氣代吡咯烷-1-某)苯-1-磺酰氯,的合成Ol-苯某吡咯烷-2-酮的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的150mL的密封管中加入1_溴苯(4g，25.48mmol)。向其中加入吡咯烷-2-酮(2.18g，25.65mmol)。隨后加入Pd(OAc)2(57mg，0.25mmol)。然后向其中加入BINAP(240mg，0.39mmol)。然后向其中加入Cs2C03(12.5g，38.34mmol)。向該混合物中加入甲苯(50mL)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴上將其溫度維持在12(TC。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來將該混合物濃縮。通過用1:10的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到lg(24%)黃色油狀物形式的1-苯基吡咯烷_2-酮。4-(2-氣代吡咯烷-1-某)苯-1-磺酰氯,的合成向一個50mL的圓底燒瓶中加入HS03C1(10mL)。向該混合物中加入1_苯基吡咯烷-2-酮(lg，6.21mmol)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在室溫。然后，通過加入100mL!120/冰將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用lOOmLCH2C12萃取一次，將有機層合并，用MgS04干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。得到O.7g(43%)黃色固體形式的4-(2-氧代吡咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯。力NMR(400MHz，CDC13，S)2.22(2H，m)，2.71(2H，t)，3.95(2H，t)，7.88(2H，t)，8.05(2H，t)。ES-MSm/z162[M+H]+實施例13513-氧,代-3,4-二氡-2H-苯并，41噁嗪-7-磺酰氯,的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>7-硝某-2H-苯并NaN02CuCI2.2H20_，41噁嗪-3(4H)-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>向一個2L的3-頸圓底燒瓶中加入2-氨基-5-硝基苯酚(30g，194.81mmol，1.00equiv)在CHCl3(1.2L)中的溶液。向其中加入TEBA(45g，197.37mmol，1.00equiv)。向該混合物中加入K2C03(81g，586.96mmol，3.OOequiv)。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加2_氯乙酰氯(26.4g，233.63mmol，1.20equiv)，同時將其冷卻至0_5°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在H20/冰浴上將其溫度維持在0-5°C。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)8小時，同時在油浴上將其溫度維持在回流。用TLC(EtOAc:PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。將所得溶液用H^稀釋。將所得的混合物用EtOH洗滌2次。得到16.5g(44%)黃色固體形式的7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。_，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將一個lOOOmL的圓底燒瓶用氫氣氣氛凈化、充溢和維持，然后，向其中加入7_硝基-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮(16.5g，85.05mmol，1.OOequiv)在THF(500mL)中的溶液。向該混合物中加入Pd/C(10X，4g)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(PE/EtOAc=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到13.5g(97%)紅色固體形式的7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。3-氣代-3，4-二氫-2H-苯并「W「l，"噁嗪-7-磺酰氯的合成HOAcHCICuCI,.2H,Q向一個2L的3-頸圓底燒瓶中加入7-氨基-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮(13.5g，78.20,1，1.00equiv，95%)^H3CN(1L)中的溶液。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加H0Ac(100g)，同時將其冷卻至0°C。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加HCI(50g，36.5%)，同時將其冷卻至0°C。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NaN02(6.25g，90.58,1，1.OOequiv)，同時將其冷卻至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)60分鐘，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0°C。之后通入S02并用S02維持，使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)2小時，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0°C。向該混合物中加入CuCl2.2H20(14g，82.12,1，1.OOequiv)，同時將其冷卻至0°C。使所得溶液在攪拌下，在用二氧化硫氣氛維持下再反應(yīng)2小時，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在(TC。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(PE:Et0Ac=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入ILH20/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用2L二氯甲烷萃取4次并將有機層合并。將所得的混合物用1L鹽水洗滌5次。將該混合物用MgS04干燥。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)將濾液濃縮至小體積。過濾。在過濾并用二氯甲烷洗滌后，得到10.05g(52%)黃色固體形式的3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯。LC-MS(m/z):[M+H]+C8H7C1N04S的計算值248，實測值248力NMR(300MHz，CDC13，S)4.74(2H，s)，6.98(1H，d)，7.66(1H，s)，7.70(1H，d)，8.OO(IH，s)。實施例143-(二甲某氨某)苯-l-磺酰氯的合成將氯磺酸(100g，862.07mmol)冷卻至(TC并在攪拌下向其中滴加N，N_二甲基苯胺(20g，165.29mmol)，同時將其維持在(TC。然后，將所得溶液加熱至12(TC并攪拌3小時。在冷卻至室溫后，加入二氯甲烷(40mL)并將所得的混合物滴加到100mL冰/鹽水中。將所得溶液用二氯甲烷萃取(3X500mL)并將有機層合并，干燥(Na^0》，過濾。將濾液濃縮并將殘余物用柱色譜進行純化，使用1:100的乙酸乙酯/石油醚溶劑系統(tǒng)。將所收集的級分合并，濃縮，從而得到4.lg(ll%)黃色固體形式的3-(二甲基氨基)苯-l-磺酰氯。丄HNMR(CDC13，S)7.41(t，1H)，7.31(d，1H)，7.23(s，1H)，6.98(m，1H)，3.05(s，6H)。實施例154_(吡咯烷-1-某)苯-1-磺酰氯,的合成53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>l-苯某吡P各烷的合成:將妣咯烷(21.6g，304.23,1)、L_脯氨酸(1.12g，9.74,1)和Cul(960mg，5.05mmol)順序加入到1_碘代苯(10.0g，49.02mmol)中。然后加入DMS0(40mL)并將所得溶液在6(TC下攪拌20小時。然后，通過加入lOOmL冰冷的水來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用乙酸乙酯萃取(3X150mL)，將有機層合并，干燥(Na^O》，過濾，濃縮。將殘余物用柱色譜進行純化，使用1:100的乙酸乙酯/石油醚溶劑系統(tǒng)，從而得到4.3g(57%)褐色油狀物形式的l-苯基吡咯烷。4-(吡咯烷-l-某)苯磺酸的合成:在(TC下，將H2S04(6.8g，68.OOmmol)在乙醚(80mL)中的溶液加入到位于乙醚(20mL)中的l-苯基吡咯烷(10g，68.03mmol)中。將乙醚傾瀉出來并將所得溶液在17(TC下攪拌3小時，然后將其真空濃縮，從而得到7.3g(43X)白色固體形式的4-(妣咯烷-l-基)苯磺酸。4_(吡咯烷-1-某)苯-1-磺酰氯,的合成:將DMF(0.5mL)加入到4_(吡咯烷+基)苯磺酸(7.3g，32.16,1)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。然后，向其中滴加草酰氯(10g，78.74mmo1)并將所得溶液在室溫下維持1小時。然后，通過加入40mL冰冷的水來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用二氯甲烷萃取(3X20mL)，將有機層合并，干燥(Na^O》，過濾，濃縮。將殘余物用柱色譜進行純化，使用l:100的乙酸乙酯/石油醚溶劑系統(tǒng)，從而得到1.5g(19X)黃色固體形式的4-(妣咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯。力NMR(CDC13，S)7.78(d，2H)，6.55(d，2H)，3.41(t，4H)，2.03(t，4H)。實施例163_(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>l-苯某吡P各烷的合成將妣咯烷(21.6g，304.23,1)、L-脯氨酸(1.12g，9.74,1)和Cul(960mg，5.05mmo1)順序加入到1_碘代苯(10.Og，49.02mmo1)中。然后加入二甲基亞砜(40mL)并將所得溶液在6(TC下攪拌20小時。然后，通過加入400mL冰冷的水將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用乙酸乙酯萃取(3X150mL)，將有機層合并，干燥(Na^O》，過濾，濃縮。將殘余物用柱色譜進行純化，使用1:100的乙酸乙酯/石油醚溶劑系統(tǒng)，從而得到4.3g(57%)褐色油狀物形式的1-苯基吡咯烷。3-(吡咯烷-1-某)苯-1-磺酰氯,的合成在(TC下，將1-苯基吡咯烷(4.3g，29.25,1)滴加到氯磺酸(20mL)中，然后將所得溶液在6(TC下維持過夜。然后，通過加入200mL冰/鹽來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用乙酸乙酯萃取(3X100mL)，將有機層合并，用Na^04干燥，過濾，濃縮。將殘余物用柱色譜進行純化，使用l:500的乙酸乙酯/石油醚溶劑系統(tǒng)。將所收集的級分合并，濃縮，從而得到0.5g(7%)黃色固體形式的3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯。^NMR(CDC13，S)7.36(m，1H)，7.24(d，1H)，7.07(s，1H)，6.82(d，1H)，3.34(t，4H)，2.05(t，4H)。實施例171-乙酰某-2,3-二氡-1H-茚-5-磺酰氯向一個250mL的3_頸圓底燒瓶中加入氯磺酸(16mL)。向上面的物質(zhì)中分幾批加入l-(二氫吲哚-1-基)乙酮(8g，49.69mmol)，同時將其冷卻至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)45分鐘，同時在油浴中將其溫度維持在70°C。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入300mL!120/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。過濾。將濾餅用300mL水洗滌3次。將濾餅用500mL二氯甲烷稀釋。將所得溶液用MgS04干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。得到5.lg(36%)淺黃色固體形式的1-乙酰基二氫吲哚-5-磺酰氯。力NMR(300MHz，CDC13，S)2.1(3H，s)，3.1(2H，t)，4.1(2H，t)，7.36(1H，d)，7.42(1H，d)，7.9(1H，s)。[M+HrCnHnClOgS+CAN的計算值329，實測值329。實施例18喹啉-3-磺酰氯的制備向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的lOOmL的3_頸圓底燒瓶中加入3_溴喹啉(5g，24.15mmol)在THF(50mL)中的溶液。在攪拌下，向上面的物質(zhì)中滴加丁基鋰(10mL)，同時將其冷卻至_78°C。使該混合物在這一溫度下在攪拌下反應(yīng)40分鐘。然后，向該混合物中加入S02液體(2.3g，35.94mmol)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時同時將其加溫至室溫。向該混合物中加入己烷。在30分鐘后，進行過濾。將濾液用二氯甲烷稀釋。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NCS(4.8g，35.96mmol)，同時將其冷卻至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)30分鐘，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE二1:10)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將所得的混合物用150mLNaHC03洗滌3次并用150mLNaCl洗滌3次。將該混合物用Na2S04干燥。通過用1:50EtOAc/PE的溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到1.7g(29%)黃色固體形式的喹啉_3-磺酰氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>力畫R(300MHz，CDC13，S)7.8(1H，t)，8.0(1H，t)，8.08(1H，d)，8.3(1H，d)，8.9(1H，s)，9.4(1H，s)。[M+C5H7N2_C1]+C14H17N302S計算值299，實測值299。實施例192，3-二氫苯并呋喃-6-磺酰氯,的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>向一個500mL的3_頸圓底燒瓶中加入乙酰氯(62g)在無水二氯甲烷(400mL)中的溶液。向其中加入氯化鋁(III)(55.6g，1.00equiv)。使該混合物在攪拌下在-l(TC下反應(yīng)30分鐘(溶液A)。在-l(TC下，向另一個2000mL的3-頸圓底燒瓶中加入2，3-二氫苯并呋喃(50g，0.42mmol，1.00equiv)在無水二氯甲烷(500mL)中的溶液。通過插管將溶液A加入到上面的溶液中并將其在0t:下攪拌30分鐘。將該混合物傾倒到冰/HC1(5:lv/v，lL)中。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)2小時，同時將其溫度維持在室溫。將所得溶液用500mL(^2(:12萃取三次并用化2504干燥，通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。通過用1:100的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到67g(94X)黃色固體形式的l-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酮。N-(2，3-二氫苯并呋喃-5-某)乙酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>向一個2000mL圓底燒瓶中加入l-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酮(67g，413.58,1，1.OOequiv)在MeOH(600mL)中的溶液。向其中加入NH20H.HC1(34.5g，496.40,1，1.20equiv)。向該混合物中加入妣啶(Py，42.5g，537.97,1，1.30equiv)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在室溫。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來將該混合物濃縮。將殘余物溶解于100mL水中。將所得溶液用lOOmLEtOAc萃取兩次，將有機層合并并用Na^04干燥，通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。得到70gl-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酮月虧。向該月虧(70g)在Ac20(86mL)和HOAc(500mL)中的溶液中用HC1氣體鼓泡。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下在2(TC下反應(yīng)一夜。將沉淀傾倒到冰/水中。將該混合物攪拌4小時。過濾。固體為產(chǎn)物(部分l)。將濾液用二氯甲烷萃取兩次，用化2504干燥并對其進行濃縮。固體同樣為產(chǎn)物(部分2)。將兩部分合并，得到70g(86X)褐色油狀物形式的N-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酰胺。N-(6-硝某-2，3-二氫苯并呋喃_5_某)乙酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>向一個2000mL的3-頸圓底燒瓶中加入N-(2，3-二氫苯并呋喃-5_基)乙酰胺(70g，395.48mmol，l.OOequiv)在HOAc(800mL)中的溶液。然后在攪拌下向其中滴加HNO"發(fā)煙)(23mL，553.67mmol，1.40equiv)在HOAc(200mL)中的溶液，同時將其加溫至3(TC的溫度。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在冰/鹽浴中將其溫度維持在15°C。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入400mL!120/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。過濾。將濾餅用200mL水洗滌3次。得到80g(91X)黃色固體形式的N-(6-硝基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙酰胺。6-硝某-2，3-二氫苯并呋喃-5-胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>向一個500mL的圓底燒瓶中加入N_(6_硝基_2，3_二氫苯并呋喃_5_基)乙酰胺(14g，63.06mmo1，1.OOequiv)在EtOH(150mL)中的溶液。向該混合物中加入6-硝基-2，3_二氫苯并呋喃-5-胺(80mL)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在油浴中將其溫度維持在回流。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將該反應(yīng)混合物在冰/鹽浴中冷卻。通過加入NH40H來將其pH調(diào)至7。過濾。得到10g(88%)紅色固體形式的6-硝基-2，3-二氫苯并呋喃-5-胺。6-硝某-2，3-二氫苯并呋喃的制備向一個2000mL的3_頸圓底燒瓶中加入6_硝基_2，3_二氫苯并呋喃_5_胺(57g，300.83mmol，1.00equiv，95%)^20(1000mL)中的溶液。向該混合物中加入濃H2S04(570mL)。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NaN02(24g，347.83mmol，1.10equiv)，同時將其冷卻至0°C。在攪拌下，向上面的物質(zhì)中滴加次磷酸(114mL，50%)，同時將其冷卻至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在油浴中將其溫度維持在45°C。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將所得溶液用200mLEtOAc萃取兩次并將有機層合并。將所得的混合物用150mL水洗滌兩次。將該混合物用化2504干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。通過用1:50的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到42g(76X)紅黃色固體形式的6-硝基-2，3-二氫苯并呋喃。2，3-二氫苯并呋喃-6-胺的制備將一個1000mL的3_頸圓底燒瓶用氫氣氣氛凈化、充溢和維持，然后，向其中加入6-硝基-2，3-二氫苯并呋喃(48g，290.91,1，1.OOequiv)在MeOH(800mL)中的溶液。向該混合物中加入Pd/C(10g)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)3小時，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE二1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到37g(90%)黃色固體形式的2，3-二氫苯并呋喃-6-胺。2，3-二氫苯并呋喃-6-磺酰氯的制備向一個1000mL的3_頸圓底燒瓶中加入2，3_二氫苯并呋喃_6_胺(30g，222.22mmol，1.00equiv)在CH3CN(500mL)中的溶液。向該混合物中加入HC1/HOAc(180/120g)，同時將其冷卻至0°C。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NaN02(18.5g，268.12mmo1，1.20equiv)，同時將其冷卻至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)30分鐘，同時在冰/鹽浴中將其溫度維持在0°C。向上面的物質(zhì)中分幾批加入CuCl2.2H20(41.7g，244.57mmol，1.10equiv)，同時將其冷卻至0°C。然后，向該混合物中通入S02氣體達2小時。向上面的物質(zhì)中分幾批加入CuCl2.2H20(6.95g，40.76mmol，l.lOequiv)，同時將其冷卻至ot:并在ot:下用so2氣體再鼓泡2小時。使該溶液在攪拌下在室溫下反應(yīng)過夜。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入600mL!120/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用500mLEt0Ac萃取三次并將有機層合并。將所得的混合物用400mL水洗滌2次。將該混合物用Na2S04干燥。通過用1:20的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化并用己烷對其進行洗滌。得到26.2g(54X)白色固體形式的2，3-二氫苯并呋喃-e-磺酰氯。d)LC-MS-(ES，m/z):[M+H+C5H12N2_C1]+C13H19N203S計算值283，實測值283工HNMR(CDC13，300MHz，S)3.2(2H，m)，4.7(2H，m)，7.55(1H，s)，7.377.39(2H，實施例20(S)-4-(3-甲氧,某吡咯烷-l-某)苯-l-磺酰氯,的制備HN',0MePd(OAc)jCs2C03-BINAP甲苯BuUSO,LiO,STHFCH2CI2CI02S(5)-1-(4-媳苯某)-3_甲氧,某吡咯烷的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的250mL的3-頸圓底燒瓶中加入1，4_二溴苯(10g，42.37mmol)在甲苯(lOOmL)中的溶液。向其中加入(S)-3-甲氧基吡咯烷(5.14g，50.89,1)。隨后加入Cs2C03(34g，104.29mmol)。然后向其中加入BINAP(800mg，1.28mmol)。向該混合物中加入Pd(OAc)2(95mg，0.42mmol)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴中將其溫度維持在120°C。用TLC(EtOAc/PE=1:8)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。通過用1:100的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到4.8g(44%)黃色固體形式的(3)-1_(4-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷。4-((S)_3-甲氣某吡咯烷-l-某)苯亞磺酸鋰的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的500mL的3-頸圓底燒瓶中加入(S)-l-(4-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷(4.8g，18.75mmol)在THF(60mL)中的溶液。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加BuLi(9mL)，同時將其冷卻至-78°0并使所得溶液在攪拌下在-78°C下反應(yīng)1小時，然后向上面的混合物中滴加S02(2mL)。然后，使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)4小時，同時將其溫度維持在室溫。通過加入己烷來使產(chǎn)物沉淀(50mL)。過濾。將濾餅用10mLCH2Cl2洗滌2次。得到5g(50%)黃色固體形式的4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-l-基)苯亞磺酸鋰。(S)-4-(3-甲氧某吡咯烷-l-某)苯-l-磺酰氯,的合成向一個2501^的圓底燒瓶中加入4-((5)-3_甲氧基吡咯烷-l-基)苯亞磺酸鋰(5g，9.31mmo1)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。向上面的物質(zhì)中分幾批加入1_氯吡咯烷_2，5_二酮(1.87g，14.Olmmol)，同時在15分鐘內(nèi)將其冷卻至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入100mLNaHS03(飽和的)來將該反應(yīng)混合物淬熄。將有機層用50mL鹽水洗滌2次。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來將該混合物濃縮。通過用2:3的Et0Ac/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到2g(77%)黃色固體形式的(S)-4-(3-甲氧基吡咯烷基)苯_1-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>4.14(1H，s)，6.58(1H，d，Jd，J=9Hz)LCMS[M+BnNH-H]—C18H21N203S計算值345實測值實施例212-氣代-1，2-二氫喹啉-6-磺酰氯的制備6.553.4414-2.10(1H，m)，3.38(3H，s)，3.57-3.44(4H，m)，9Hz)，6.55(1H，d，J=9Hz)，7.83(1H，d，J=9Hz)，7.85(IH，7.83S)2:345Pd/CDMFHOAc/HCICuCI2.2H20NaNO，CH，CNSO,6-氡某喹啉-2(lH)-酮的制備向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的500mL的3-頸圓底燒瓶中加入6_硝基喹啉-2(lH)-酮(10g，52.58mmol，1.OOequiv)在DMF(200mL)中的溶液。向該混合物中加入Pd/C(8.6g)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在H2氣氛下將其溫度維持在室溫。用TLC(MeOH/DCM=1:10)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過蒸發(fā)將濾液濃縮。將所得的混合物用lOOmL!120洗滌三次并用lOmL正己烷洗滌一次。過濾。將濾餅用lOOmL!120洗滌一次并用lOmL正己烷洗滌一次。得到8g(90%)灰色固體形式的6-氨基喹啉-2(lH)-酮。2-氣代-1，2-二氫喹啉-6-磺酰氯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>向一個250mL的3_頸圓底燒瓶中加入6_氨基喹啉_2(1H)-酮(2g，12mmo1，1.OOequiv)在CH3CN(150mL)中的溶液。向其中加入HOAc(15g)。向該混合物中加入HC1(6.5g，36%)。然后向其中分幾批加入NaN02(1.lg，16mmo1，1.20equiv)^20(lmL)中的溶液，同時將其冷卻至_5至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)30分鐘，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在-5至ot:。隨后通入二氧化硫并用二氧化硫的氣氛維持。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)2小時，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在_5至0°C。然后在攪拌下向其中滴加CuCl2.2H20(1.Olg，12.9,1，1.OOequiv)在!120中的溶液，同時將其冷卻至_5至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)2小時，同時用S02氣體維持惰性氣氛。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE二1:10)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入lOOmL!120/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用lOOOmLCH2C12萃取兩次，將有機層合并并用Na2S04干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。將所得的混合物用10mL正己烷洗滌一次。得到0.12g(4%)灰色固體形式的2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-磺酰氯。LC-MS(ES，m/z):[M+C5HnN2+H_Cl]+C14H17N303S計算值308，實測值308力NMR(300MHz，CDC13，S)6.48(1H，d)，7.25(1H，d)，7.72(1H，d)，7.95(2H，m)，11.80(1H，s)實施例22(S)-5_(3-甲氧,某吡咯烷-l-某)吡啶-3-磺酰氯的制備f""""""\'CH。Br\力1)n-BuLi,THF,「lnQS02("q)CI。2S2)NCS,CH2CI2L-脯氨酸DMSO,K2C03Cul(S)_3-媳-5-(3-甲氧,某吡咯烷_1_某)吡啶的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的150mL的密封管中加入3，5_二溴吡啶(10g，42.19,1)在DMS0(50mL)中的溶液。向其中加入(S)-3-甲氧基妣咯烷(5.lg，50.50,1)。隨后加入L-脯氨酸(970mg，8.43,1)。然后向其中加入Cul(800mg，4.21,1)。向該混合物中加入K2C03(11.6g，84.06,1)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)40小時，同時將其溫度維持在9(TC。過濾。將所得溶液用lOOmL1120稀釋。將所得溶液用lOOmLEtOAc萃取三次并將有機層合并。將所得的混合物用100mL鹽水洗滌5次。將該混合物用化2504干燥。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。通過用1:IO的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到1.8g(17%)黃色油狀物形式的(S)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶。(S)-5-(3-甲氧,某吡咯烷-l-某)吡啶-3-磺酰氯,的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的100mL的3-頸圓底燒瓶中加入(S)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)吡啶(1.8g，7.00翻l)在THF(30mL)中的溶液。在攪拌下，向上面的物質(zhì)中滴加n-BuLi(3.4mL)，同時將其冷卻至_78°C。然后，將該混合物在-78t:下攪拌30分鐘。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加S02(490mg，7.66mmol)，同時將其冷卻至-78t:。然后，使該混合物在室溫下反應(yīng)過夜。向該混合物中加入50mL己烷。將所得的混合物過濾并將濾餅混懸于30mLCH2C12中。向上面的物質(zhì)中分幾批加入NCS(l.39g，10.41mmol)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時將其溫度維持在室溫。將所得溶液用6130mLCH2C12稀釋。將所得的混合物用50mL2MNaHS03洗滌2次并用50mL鹽水洗滌3次。將該混合物用化2504干燥。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。通過用1:5的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到0.38g(20%)黃色油狀物形式的(S)-5-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)吡啶-3-磺酰氯。力NMR(400MHz,CDC13S)2.15(1H，m)，2.29(1H，m)，3.39(3H，s)，3.45—3.56(4H，m)，4.17(1H，s)，7.30(1H，s)，8.23(1H，s)，8.48(1H，s)。LC-MS(436-166)-060317PM[M+H+BnNH]+C17H22N303S計算值348，實測值348。實施例234-(二甲某氡某)苯-l-磺酰氯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>4-(二甲某M某)苯石黃酸的合成在冰浴中，向一個250mL的3-頸圓底燒瓶中加入N，N_二甲基苯胺(20g，165.29mmol)在Et20(40mL)中的溶液。然后向其中加入H2S04(16.lg，161.OOmmol)在Et20(160mL)中的溶液。然后，除去EtW。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)4小時，同時在真空下將其溫度維持在17(TC。得到10.5g(32X)白色固體形式的4-(二甲基氨基)苯磺酸。4-(二甲某氡某)苯-l-磺酰氯的合成向一個500mL的圓底燒瓶中加入4-(二甲基氨基)苯磺酸(10g，49.75mmo1)。向其中加入CH2Cl2(200mL)。向該混合物中加入DMF(4mL)。向上面的物質(zhì)中滴加草酰二氯(25g，196.85mmo1)。使所得溶液在攪拌下在室溫下反應(yīng)0.5小時。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入200mL冰/鹽來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用50mLCH^l2萃取兩次，將有機層合并并用Na^04干燥。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到9.lg(53%)黃色固體形式的4-(二甲基氨基)苯-l-磺酰氯。力NMR:(CDC13，S)7.84(d，2H)，6.71(d，2H)，3.12(s，6H)。實施例242，3-二氫苯并呋喃-4-磺酰氯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>向一個500mL的3_頸圓底燒瓶中加入3_氨基苯酚(3.98g，36.51mmol，1.OOequiv)在EtOAc(125mL)中的溶液。然后向其中加入Na2C03(9.2g，86.79mmol，3.00equiv)在1120(1501^)中的溶液。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加新戊酰氯(4.62g，38.31mmol，1.lOequiv)，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將所得有機相用HCI(IN)、H20和鹽水洗滌。將有機相用Na2S04干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。得到6.7g(90%)灰色固體形式的N-(3-羥基苯基)新戊酰胺。N_(3-甲氧,某苯某)新戊酰胺的合成nhc^nhMel—ohv、0'向一個1000mL的圓底燒瓶中加入N-(3-羥基苯基)新戊酰胺(13.4g，69.43mmol，1.OOequiv)在丙酮(500mL)中的溶液。向其中加入K2C03(28.5g，206.52,1，3.OOequiv)。向該混合物中加入MeI(39.4g，277.46mmol，4.OOequiv)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)3小時，同時在油浴中將其溫度維持在回流。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。將所得的混合物用己烷洗滌。過濾。得到13.9g(91%)白色固體形式的N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺。^(2-(2-羥某乙某)-3_甲氣某苯某)新戊酰胺的合成63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的250mL的3-頸圓底燒瓶中加入N_(3_甲氧基苯基)新戊酰胺(11.8g，57.00mmol，1.00equiv)在THF(200mL)中的溶液。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加n-BuLi(60mL)，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)2小時。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加環(huán)氧乙烷(7mL，1.50equiv)，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在ot:。使所得溶液反應(yīng)2小時，同時將其溫度維持在室溫。然后，通過加入H^來將該反應(yīng)混合物淬熄。通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來將該混合物濃縮。將所得溶液用EtOAc萃取并將有機層合并。將有機相用Na2C03洗滌。將該混合物用Na2S04干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。通過用DCM/己烷重結(jié)晶來對終產(chǎn)物進行純化。得到10.5g(53%)白色固體形式的^(2-(2-羥基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺。2，3-二氫苯并呋喃-4-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的210mL的密封管中加入N_(2_(2_羥基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺(10.5g，41.83mmol，1.00equiv)。向該混合物中加入HBr(48%)(lOOmL)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴中將其溫度維持在10(TC。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。通過加入NaOH將其pH調(diào)至9。將所得溶液用EtOAc萃取并將有機層合并。將所得的混合物用H^洗滌。將該混合物用Na2S04干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。得到2.5g(40%)黃色油狀物形式的2，3-二氫苯并呋喃_4-胺。2,3-二氡苯并呋喃-4-磺酰氯的合成CuCI2.2H20SO，向一個250mL的3_頸圓底燒瓶中加入2，3_二氫苯并呋喃_4_胺(2.2g，16.30mmol，1.OOequiv)在CH3CN(200mL)中的溶液。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加H0Ac(9g)，同時將其冷卻至0°C。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加HCl(9g)，同時將其冷卻至0°C。然后在攪拌下向其中滴加NaN02(l.52g，22.03mmol，1.50equiv)在H20(2mL)中的溶液，同時將其冷卻至0°C。將該混合物攪拌30分鐘并用S02鼓泡2小時，同時將其冷卻至0°C。然后在攪拌下向其中加入CuCl2.2H20(3.4g，20.OOmmol，1.20equiv)在H20(3mL)中的溶液。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴中將其溫度維持在15t:。用TLC(EtOAc/PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入H20/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用EtOAc萃取一次并將有機層合并。將所得的混合物用1120洗滌。將該混合物用化2504干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。通過用l:70的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到1.42g(40%)黃色固體形式的2，3-二氫苯并呋喃-4-磺酰氯。LC-MS(ES，m/z):[M+C5HnN2_Cl+H]+C13H19N203S的計算值283，實測值283力NMR(300MHz，CDC13，S)7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.1(d，1H)，4.7(m，2H)，3.6(m，2H)。實施例252，3-二氫苯并呋喃-7-磺酰氯,的制備1，3-二媳-2-(2-媳乙氣某)苯的合成向一個100mL的3_頸圓底燒瓶中加入2，6_二溴苯酚(14.5g，57.54mmo1，1.OOequiv)在H20(45mL)中的溶液。向該混合物中加入NaOH(2.5g，62.50mmo1，1.10equiv)。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加1，2-二溴乙烷(5mL，1.OOequiv)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)17小時，同時在油浴中將其溫度維持在回流。用TLC(EtOAc/PE=1:10)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將所得溶液用100mL乙醚萃取兩次并將有機層合并。將所得的混合物用100mLNaOH(lM)洗滌1次并用100mL鹽水洗滌1次。將該混合物用化2504干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。通過用l:1000的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到14.5g(69%)無色液體形式的1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯。2，3-二氫苯并呋喃-7-磺酰氯的合成向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的250mL的3-頸圓底燒瓶中加入1，3_二n-BuU/S0，/NCS溴-2-(2-溴乙氧基)苯(8g，21.84mmol，1.00equiv，98%)在THF(100mL)中的溶液。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加n-BuLi(8mL，1.OOequiv，2.9M)，同時將其冷卻至_100°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)30分鐘，同時將其溫度維持在-IO(TC。然后，在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加n-BuLi(8mL，1.OOequiv，2.9M)，同時將其冷卻至_100°C。然后，將該混合物攪拌1小時。向該混合物中加入S02(2.8g，43.75,1,2.OOequiv)，同時將其冷卻至-85至-IO(TC。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)2小時。向上面的物質(zhì)中加入己烷(100mL)直至出現(xiàn)固體。過濾。在過濾后，將濾餅溶解于lOOmL二氯甲烷中。然后，分幾批加入NCS(3.3g，24.63mmo1，1.10equiv)，同時將其冷卻至(TC。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在(TC。用TLC(EtOAc/PE=1:5)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將所得溶液用100mLCH2C12稀釋。將所得的混合物用150mLNaHS03洗滌2次并用100mL鹽水洗滌3次。將該混合物用化2504干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。通過用1:50的Et0Ac/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到2.5g(51%)淺黃色固體形式的2，3-二氧苯并呋喃-7-磺酰氯。6.963357.54rf^VA〉4.92so2ci力NMR(300MHz，CDC13，S)3.35(2H，t)，4.92(2H，t)，6.96(1H，t)，7.54(1H，s)，7.64(1H，d)LC-MS(ES，m/z):[C13H18N203S+H]+C13H19N203S計算值283，實測值283。實施例26_，4]噁嗪-5-磺酰氯,的制備3-氧代-3,4-二氡-2H-苯并CICH，COCI/TEBAK，CO，CHCUo美oPd/C,H，CIHHOAc/CH3CNNaNO，SO，/CuCI，CI02S5-硝某-2H-苯并，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成CICH2COCI/TEBAK,CO3CHCk向一個2000mL的3_頸圓底燒瓶中加入2_氨基_3_硝基苯酚(20g，129.87mmo1，1.OOequiv)在CHC13(800mL)中的溶液。向其中加入TEBA(29.6g，129.82mmol，1.OOequiv)。FTo、NHoNHoNH66向該混合物中加入1(20)3(53.76g，389.57mmol，3.OOequiv)。然后在攪拌下向其中滴加2_氯乙酰氯(17.6g，155.75,1，1.20equiv)在CHCl3(200mL)中的溶液，同時在45分鐘內(nèi)將其冷卻至0-5t:。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在^0/冰浴上將其溫度維持在0-51:。用TLC(EtOAc:PE=1:2)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，使所得溶液在攪拌下反應(yīng)過夜，同時在油浴中將其溫度維持在65t:。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。通過加入^0來使產(chǎn)物沉淀。過濾。將濾餅用200mL1120洗滌3次。通過用EtOH重結(jié)晶來對終產(chǎn)物進行純化。得到18.0g(64%)黃色固體形式的5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。5-氡某-2H-苯并「W「l，"噁嗪-3(4H)-酮的合成將一個500mL的3_頸圓底燒瓶用氫氣氣氛凈化、充溢和維持，然后，向其中加入5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(7.Og，32.47mmol，1.OOequiv，90%)在THF(300mL)中的溶液。向該混合物中加入Pd/C(3g)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在25t:。用TLC(PE/EtOAc=2:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。通過加入H^來使產(chǎn)物沉淀。過濾。將濾餅用100mLH20洗滌3次并用100mL醚洗滌3次。得到6.0g(100%)淺黃色固體形式的5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。3-氣代-3，4-二氫-2H-苯并「W「l，"噁嗪-5-磺酰氯的合成向一個500mL的3-頸圓底燒瓶中加入5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5g，28.96mmol，1.00equiv，95%)在CH3CN(300mL)中的溶液。在攪拌下，向上面的物質(zhì)中滴加H0Ac(24.9g)，同時將其冷卻至0°C。在攪拌下，向上面的物質(zhì)中滴加HC1(16.2g，36.5%)，同時將其冷卻至(TC。然后在攪拌下向其中滴加NaN02(2.52g，36.52mmol，1.20equiv)在H^(2mL)中的溶液，同時將其冷卻至(TC。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)30分鐘，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0至5°C。隨后通入二氧化硫并用二氧化硫的氣氛維持，使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)2小時，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0--5°C。向該混合物中加入CuCl2.2H20(5.llg，29.97mmol，1.OOequiv)，同時將其冷卻至0至5°C。使所得溶液在攪拌和用二氧化硫氣氛維持下再反應(yīng)2小時，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0—5t:。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時將其溫度維持在25t:。用TLC(PE:EtOAc=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。然后，通過加入200mLH20/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用300mL二氯甲烷萃取3次并將有機層合并。將所得的混合物用2Q0mL鹽水洗滌5次。將該混合物用MgS04干燥。通過用1:15的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)HOAc/CH,CNSCVCuCI,67對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到0.9g(ll%)淺黃色固體形式的3-氧代_3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯。LC-MS(ES，m/z):[M+C5HnN2_Cl]+C13H17N304S計算值312，實測值312力NMR(CDC13，300MHz，S):9.06(1H，s)，7.69(1H，d)，7.36(1H，m)，7.18(1H，d)，4.75(2H，s)實施例273-氣代-3，4-二氫-2H-苯并「W「l，"噁嗪-8-磺酰氯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>向一個5000mL的3_頸圓底燒瓶中加入2_氨基_4_氯_6_硝基苯酚(40g，212.09mmol，1.OOequiv)在CHCl3(2500mL)中的溶液。向其中加入N-節(jié)基-N-氯-N，N-二乙基乙胺(TEBA，48g，210.53,1，1.00equiv)。向該混合物中加入K2C03(88g，637.68,1，3.00equiv)。然后在攪拌下向其中滴加2_氯乙酰氯(28.8g，254.87mmol，1.20equiv)在CHCl3(500mL)中的溶液，同時將其冷卻至0_5°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在冰/鹽中將其溫度維持在0-5t:。用TLC(EtOAc/PE=1:5)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴中將其溫度維持在55°C。用TLC(EtOAc/PE=1:5)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。將所得溶液用500mL1120稀釋。過濾。通過用EtOH重結(jié)晶來對終產(chǎn)物進行純化。得到34.7g(72%)褐色固體形式的6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。8-氡某-6-氯-2H-苯并「W「l，"噁嗪_3(4H)-酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>將一個lOOOmL的3_頸圓底燒瓶用氫氣氣氛凈化、充溢和維持，然后，向其中加入6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)_酮(8g，35.OOmmol，1.OOequiv)在THF(700mL)中的溶液。向該混合物中加入Pd/C(3g)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)4小時，同時在油浴中將其溫度維持在35t:。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到6.7g(92X)褐色固體形式的8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮。8-氡某-2H-苯并「W「l，"噁嗪-3(4H)-酮的合成NHMeOH/Et3NPd/C/H2將一個250mL的圓底燒瓶用氫氣氣氛凈化、充溢和維持，然后，向其中加入8_氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)_酮(2g，9.57mmol，1.OOequiv，95%)在MeOH(50mL)中的溶液。向該混合物中加入三乙胺(3g，29.70mmo1，3equiv)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)3小時，同時在油浴中將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。得到lg(64%)白色固體形式的8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。力NMR(DMS0，300MHz，S)10.46(1H，s)，6.63(1H，m)，6.33(1H，d)，6.13(1H，d)，5.00(2H，s)，4.52(2H，s)3-氣代-3，4-二氫-2H-苯并「W「l，"噁嗪-8-磺酰氯的合成NH，,0、HOAC/HCI/NaNO，S02/CuCI2向一個1000mL的3-頸圓底燒瓶中加入8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(8.3g，50.61mmol，l.OOequiv)在CH3CN(350mL)中的溶液。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加醋酸(41.85g，696.34,1，13.76equiv)，同時將其冷卻至0°C。在攪拌下向上面的物質(zhì)中滴加HC1(27.lg，267.29mmol，5.28equiv，36%)，同時將其冷卻至0°C。然后在攪拌下向其中滴加NaN02(4.24g，61.45,1，1.20equiv)在H20(5mL)中的溶液，同時在10分鐘內(nèi)將其冷卻至0°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)30分鐘，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0°C。然后，向該混合物中用二氧化硫鼓泡2小時，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0。C。向上面的物質(zhì)中分幾批加入CuCl2.2H20(8.7g，51.18mmol，1.OOequiv)。然后，向該混合物中用二氧化硫鼓泡3小時，同時在H20/冰浴中將其溫度維持在0°C。使該反應(yīng)混合物在攪拌下反應(yīng)一夜，同時將其維持在O-l(TC下。用TLC(EtOAc:PE=1:1)對該反應(yīng)進行監(jiān)測。然后，通過加入200g!120/冰來將該反應(yīng)混合物淬熄。將所得溶液用1000mLCH2C12萃取三次，將有機層合并并用Na2S04干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。通過用l:15-1:1的EtOAc/PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到2.lg(16%)黃色固體形式的3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯。69LC-MS(ES，m/z):[M+H+C5HnN2_Cl]+C13H17N304S的計算值312，實測值:312工HNMR(DMS0，300MHz，S)4.50(2H，s)，6.85(2H，m)，7.27(1H，m)，10.67(1H，s)實施例283-(吡咯烷-1-某)苯-1-磺酰氯,的制備Pd(OAc)2Cs2CO2"">BINAPNHBuLiTHFSO。SO，LiNCSDCMSO，CIl-(3-媳苯某)吡咯烷的合成Pd(OAc、CsC03NHBINAPBrBr向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的500mL的3-頸圓底燒瓶中加入1，3_二溴苯(20g，84.78mmo1，1.OOequiv)在甲苯(300mL)中的溶液。向其中加入妣咯烷(6.03g，84.80mmol，1.OOequiv)。隨后加入Pd(OAc)2(190mg，0.85mmol，0.Olequiv)。然后向其中加入BINAP(760mg，2.53,1，0.03equiv)。向該混合物中加入Cs2C03(69.lg，211.96,1，2.50equiv)。使所得反應(yīng)溶液在攪拌的情況下反應(yīng)一夜，同時在油浴中將其溫度維持在120°C。用TLC(EtOAc/PE=1:5)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。過濾。通過在真空下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)來對濾液進行濃縮。通過用PE溶劑系統(tǒng)對柱洗脫來對該殘余物進行純化。得到8.51g(45%)淺黃色固體形式的l-(3-溴苯基)吡咯烷。LC-MS(ES，m/z):[M+H]+C10H13BrN的計算值226，實測值:2263_(吡咯烷-1-某)苯亞磺酸鋰BuLiTHFSO。S02Li向一個用氮氣的惰性氣氛凈化和維持的250mL的3-頸圓底燒瓶中加入1_(3_溴苯基)吡咯烷(8.51g，37.64mmol，l.OOequiv)在THF(200mL)中的溶液。在攪拌下，向上面的物質(zhì)中滴加BuLi(18.07mL，45.18mmol，1.20equiv，2.5M)，同時將其冷卻至_78°C。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時在液氮中將其溫度維持在_78°C。向該混合物中加入S02(4.82g，75.31mmol，2.OOequiv)。使所得溶液在攪拌下再反應(yīng)1小時，同時將其溫度維70持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將所得溶液用800mL正己烷稀釋。通過加入使產(chǎn)物沉淀，收集濾餅。得到8.2g(100X)橙色固體形式的3-(妣咯烷-l-基)苯亞磺酸鋰。3-(吡咯烷-1-某)苯-1-磺酰氯,的合成向一個500mL的3-頸圓底燒瓶中加入3-(妣咯烷-l-基)苯亞磺酸鋰(8.18g，37.66mmol，1.00equiv)在二氯甲烷(300mL)中的溶液。向該混合物中加入NCS(6.03g，45.16mmo1，1.20equiv)。使所得溶液在攪拌下反應(yīng)1小時，同時將其溫度維持在室溫。用TLC(EtOAc/PE=1:1)對反應(yīng)進程進行監(jiān)測。將所得的混合物用100mLNaHS03洗滌一次并用200mL鹽水洗滌兩次。將該混合物用MgS04干燥，并通過用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空蒸發(fā)來對其進行濃縮。得到7.2g(75X)黃色固體形式的3-(妣咯烷-l-基)苯-l-磺酰氯。LC-MS(ES，m/z):[M+C5HnN3-Cl+H]+C15H24N302S計算值310，實測值310力NMR(CDC13，300MHz，S):2.06(4H，m)，3.33(4H，t)，6.81(1H，d)，7.06(1H，s)，7.25(1H，d)，7.37(1H，t)實施例295-HL受體活件的測l量測定5_HT6受體活性、5-HTe受體活性的選擇性的測定法是本領(lǐng)域已知的(參見例如美國專利6，903，112的實施例58)。用于測定5_HT6受體活性的測定方案通常需要將由表達人5_HT6受體的HeLa細胞制備的膜勻漿物與濃度為1.29nM的放射性配體力-麥角酰二乙胺fH-LSD)—起培養(yǎng)。將濃度范圍為10—1QM至10—5M的測試化合物與放射性配體和膜勻漿物一起培養(yǎng)。在37t:下培養(yǎng)60分鐘后，通過真空過濾終止反應(yīng)。用緩沖液洗滌過濾器，使用液體閃爍計數(shù)器進行放射性計數(shù)。通過確定抑制放射性配體與受體結(jié)合達50%所需的化合物的量，計算測試化合物的親和力。Ki值根據(jù)如下方程確定&=IC50/(1+L/KD)其中L為所用放射性配體的濃度，KD為受體的配體的解離常數(shù)(均以nM表示)。優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示了5_HT6結(jié)合活性，受體Ki值通常小于lOOnM或優(yōu)選小于lnM。此外，本發(fā)明化合物顯示了5-HT6功能活性，pA2值大于6(IC5。小于1yM)。就選擇性而言，將對其它5-羥色胺受體，尤其是5-HTlA、5-HTlB、5-HTlD、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和5HT7受體的親和力表示為在100nM測試化合物存在下受抑制的放射性配體的結(jié)合量(％)。較低的抑制百分比表明較低的血清素受體親和力。所選化合物顯示了對其它血清素受體的抑制百分比小于50%。在一個實施方案中，這些化合物顯示了對其它血清素受體的抑制百分比小于25%。通過用一般或明確描述的本發(fā)明的反應(yīng)物和/或操作條件替換在前述操作和實施例中所用的那些，同樣可成功地重復前述操作和實施例。71盡管已在具體化合物及其制備方面說明了本發(fā)明，但是顯而易見的是，在不偏離本發(fā)明的精神或范圍的情況下可進行本發(fā)明的各種變化和調(diào)整。在進一步研究本說明書后，本發(fā)明的其它方面、目的和優(yōu)勢對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的。權(quán)利要求式I化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或其藥學上可接受鹽的溶劑化物其中B、D、E和G各自獨立地是CH、CR3或N；當是雙鍵時Q是C，并且當是單鍵時Q是CH或N；R1是SO2Ar，其中Ar選自式(A)-(E)K是CH或N；當是雙鍵時，M在各種情況中獨立地是CH或N，并且當是單鍵時，其獨立地是CH2、CR7、N、O、NR7或S，其中至少一個M不是CH、CH2或其中的R7是H的CR7；J是H、C(R7)3、N(R5)2、OR5或SR5；W是O或S；m是1、2或3；p是1、2或3，前提是(m+p)是2、3或4；各n獨立地是0或1；x是0、1、2、3或4；表示單鍵或雙鍵，(A)、(B)、(C)和(E)中環(huán)碳原子上的各R7基團可包含1個以上的R7基團；R2是H、C1-C6烷基或COOR5；R3是鹵素、硝基，具有1至8個碳原子的烷基、具有3至12個碳原子的環(huán)烷基、或具有4至12個碳原子的環(huán)烷基烷基，其各自為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何組合取代一次或多次，或雜環(huán)基，其是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5至10個環(huán)原子，其中至少1個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被鹵素、羥基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、鹵代C1-4-烷基、硝基或其任何組合取代一次或多次，R5在各種情況中獨立地選自H或具有1至8個碳原子的烷基；R6是H或具有1至8個碳原子的烷基、具有3至12個碳原子的環(huán)烷基、或具有4至12個碳原子的環(huán)烷基烷基，其各自為支鏈或直鏈的且各自未被取代或被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何組合取代一次或多次；R7在各種情況中獨立地選自H、鹵素、C(O)R8、CO2R8或NR6COR8，具有1至12個碳原子的烷基，其為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素、羥基、氰基、C1-4-烷氧基、氧代基或其任何組合取代一次或多次，且其中任選地有一個或多個-CH2CH2-基團在每種情況中被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有1至8個碳原子的烷氧基，其為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素取代一次或多次，具有3至10個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被鹵素、羥基、氧代基、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何組合取代一次或多次，具有4至16個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被鹵素、氧代基、氰基、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或其任何組合取代一次或多次，具有6至14個碳原子的芳基，其未被取代或被鹵素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、硝基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、氰基或其任何組合取代一次或多次，芳基烷基，其中芳基部分具有6至14個碳原子且支鏈或直鏈的烷基部分具有1至5個碳原子，其中芳基烷基未被取代、在芳基部分被鹵素、CF3、OCF3、C1-4-烷基、羥基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基或其任何組合取代一次或多次，和/或在烷基部分被鹵素、氧代基、羥基、氰基或其任何組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一個或多個-CH2CH2-基團各自任選地被CH＝CH-或-C/C-代替，并且有一個或多個-CH2-基團各自任選地被-O-或-NH-代替，雜環(huán)基，其是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5至10個環(huán)原子，其中至少1個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被鹵素、羥基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何組合取代一次或多次，或雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的且具有5至10個環(huán)原子，其中至少1個環(huán)原子為N、O或S原子，并且烷基部分為支鏈或直鏈的且具有1至5個碳原子，雜環(huán)-烷基未被取代、在雜環(huán)部分被鹵素、OCF3、羥基、C5-7-芳基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何組合取代一次或多次，和/或在烷基部分被鹵素、氧代基、羥基、氰基或其任何組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一個或多個-CH2CH2-基團各自任選地被-CH＝CH-或-C/C-代替，并且有一個或多個-CH2-基團各自任選地被-O-或-NH-代替；或者其中兩個R7部分以及與R7部分連接的兩個碳原子合在一起形成一種環(huán)，其中所述的環(huán)是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R8在各種情況中獨立地是H或具有1至8個碳原子的烷基，其為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R9是NR10R10或且R10在各種情況中獨立地是氫或具有1至4個碳原子的烷基，該烷基為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素取代一次或多次；條件是(i)如果B、D、E和G是C，Ar是(A)，其中一個M是S或O且其余的是C或CH，n是0，是雙鍵且(A)通過吡啶基環(huán)與SO2部分相連，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶；(ii)如果B、D、E和G是C，Ar是(B)，其中n是1，一個M是NR7且W不存在，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶，和(iii)如果B、D、E和G是C，Ar是(A)，其中一個M是NR7且其余的是CH，R7是C(O)R8，n是1，各是單鍵且(A)通過吡啶基環(huán)與SO2部分相連，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶。F2008800172250C00011.tif,F2008800172250C00012.tif,F2008800172250C00013.tif,F2008800172250C00014.tif,F2008800172250C00015.tif,F2008800172250C00016.tif,F2008800172250C00021.tif,F2008800172250C00041.tif,F2008800172250C00042.tif,F2008800172250C00043.tif2.式I化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物、或其藥學上可接受鹽的溶劑化物射B、D、E和G各自獨立地是CH、CR3或N;當=是雙鍵時Q是C，并且當:iz是單鍵時Q是CH或N;R1是S(VVr，其中；Ar選自式(a)-(p)條件是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(R)-、(S)和外消旋的其中K在各種情況中獨立地是CH或N;W是0或S;X在各種情況中獨立地是0或NR7;Y在各種情況中獨立地是0、NR7或S;各q獨立地是0或1;各r獨立地是0、l或2;各s獨立地是0、l、2或3;各t獨立地是0、l、2、3或4;各y獨立地是l、2或3;(a)-(p)中環(huán)碳原子上的各f基團可包含一個以上的f基團；R2是H、C「Ce烷基或COOR5;R3是鹵素，硝基，具有1至8個碳原子的烷基、具有3至12個碳原子的環(huán)烷基、或具有4至12個碳原子的環(huán)烷基烷基，其各自為支鏈或直鏈的且未被取代或被卣素、C卜4-烷基、C卜4-烷氧基、氧代基或其任何組合取代一次或多次，或雜環(huán)基，其是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5至10個環(huán)原子，其中至少1個環(huán)原子為N、0或S原子，其未被取代或被鹵素、羥基、C5—7-芳基、(V4-烷基、C卜4-烷氧基、氰基、鹵代C卜4-烷基、硝基或其任何組合取代一次或多次，R5在各種情況中獨立地選自H或具有1至8個碳原子的烷基；R6是H或具有1至8個碳原子的烷基、具有3至12個碳原子的環(huán)烷基、或具有4至12個碳原子的環(huán)烷基烷基，其各自為支鏈或直鏈的且各自未被取代或被鹵素、C卜4-烷基、C卜4-烷氧基、氧代基或其任何組合取代一次或多次；R7在各種情況中獨立地選自H、鹵素、C(0)R8、C02R8或NR6C0R8，具有1至12個碳原子的烷基，其為支鏈或直鏈的且未被取代或被卣素、羥基、氰基、C卜4-烷氧基、氧代基或其任何組合取代一次或多次，且其中任選地有一個或多個_CH2CH2-基團在每種情況中被-CH=CH-或-C三C-代替，具有1至8個碳原子的烷氧基，其為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素取代一次或多次，具有3至10個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被鹵素、羥基、氧代基、氰基、C卜4-烷基、(V4_烷氧基或其任何組合取代一次或多次，具有4至16個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被鹵素、氧代基、氰基、羥基、(V4-烷基、C卜4-烷氧基或其任何組合取代一次或多次，具有6至14個碳原子的芳基，其未被取代或被鹵素、CF3、0CF3、C卜4-烷基、羥基、(V4-烷氧基、硝基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、氰基或其任何組合取代一次或多次，芳基烷基，其中芳基部分具有6至14個碳原子且支鏈或直鏈的烷基部分具有1至5個碳原子，其中芳基烷基未被取代、在芳基部分被鹵素、CF3、OCF3、C卜4-烷基、羥基、C卜4-烷氧基、硝基、氰基、亞甲基二氧基、亞乙基二氧基或其任何組合取代一次或多次，和/或在烷基部分被卣素、氧代基、羥基、氰基或其任何組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一個或多個_CH2CH2-基團各自任選地被CH=CH-或-C/C-代替，并且有一個或多個_CH2-基團各自任選地被-0-或-NH-代替，雜環(huán)基，其是飽和、部分飽和或不飽和的，具有5至10個環(huán)原子，其中至少1個環(huán)原子為N、0或S原子，其未被取代或被鹵素、羥基、C5—7-芳基、(V4-烷基、C卜4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何組合取代一次或多次，或雜環(huán)_烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的且具有5至10個環(huán)原子，其中至少1個環(huán)原子為N、0或S原子，并且烷基部分為支鏈或直鏈的且具有1至5個碳原子，雜環(huán)-烷基未被取代、在雜環(huán)部分被鹵素、0C&、羥基、C5—7_芳基、C卜4_烷基、C卜4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基或其任何組合取代一次或多次，和/或在烷基部分被鹵素、氧代基、羥基、氰基或其任何組合取代一次或多次，且其中在烷基部分中有一個或多個_CH2CH2-基團各自任選地被-CH=CH-或-C/C-代替，并且有一個或多個_CH2-基團各自任選地被-0-或-NH-代替；或者其中兩個R7部分以及與R7部分連接的兩個碳原子合在一起形成一種環(huán)，其中所述的環(huán)是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R8在各種情況中獨立地是H或具有1至8個碳原子的烷基，其為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R1Q在各種情況中獨立地是氫或具有1至4個碳原子的烷基，該烷基為支鏈或直鏈的且未被取代或被鹵素取代一次或多次；條件是(i)如果B、D、E和G是CH，Ar是(c)且Y是S或O，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶，(ii)如果B、D、E和G是CH，Ar是(h)，其中Y是NR7且W不存在，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶，(iii)如果B、D、E和G是CH，Ar是(j)，其中Y是NR7且R7是C(0)R8，則位于結(jié)構(gòu)I中的C4位上的環(huán)不是哌啶，禾口(iv)如果B、D、E和G是C，Ar是(g)且Y是0，則兩個R7部分不形成環(huán)。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是H;具有1至4個碳原子的烷基或羧基。4.權(quán)利要求1-3中任意一項的化合物，具有式(III)的結(jié)構(gòu)5.權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，其中Q是N且R6是H。6.權(quán)利要求1-5中任意一項的化合物，其中各R7是C卜4-烷基、鹵代(V4-烷基、芳基、C02R8、NR6C0R8、N(CH3)C0CH3、卣素或C(0)R8。7.權(quán)利要求1和3-6中任意一項的化合物，其中Ar是(A)，一個M是0且其余的是CH。8.權(quán)利要求1和3-7中任意一項的化合物，其中Ar是(A)，二是單鍵，且至少一個M是NH、N-烷基或N-C(0)-烷基。(m)。9.權(quán)利要求l和3-6中任意一項的化合物，其中Ar是(B)，W是0，一個M是0且另一個M是CH^并且各n是l。10.權(quán)利要求1、3-6和9中任意一項的化合物，其中一個K是CH且另一個K是CH或N。11.權(quán)利要求l和3-6中任意一項的化合物，其中Ar是(C)且J是C(R7)3、N(R、0R5或SR5。12.權(quán)利要求2的化合物，其中Ar是(a)，Z是0且Y是NR7;Z是CH且Y是NR7;Z是CH且Y是0;或Z是CH且Y是NC(0)R8;Ar是(h)，W是0、X是0且Y是NR7;W是0、X是CH且和Y是NR7，t=1;或W不存在且K是CH;Ar是(k)且K是N;Ar是(p)且R7是具有1至8個碳原子的烷基；Ar是(c)且Y是0或NR7;Ar是(j)且Y是NR7，R7是H、鹵素、C02R8、服608、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)_烷基；或Ar是(r)，其中R5是C卜f烷基且m是l。13.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自4-甲基-7-[(4-哌嗪-1-基-1H-噴卩朵-1-基)磺酰基]-3，4-二氫_2H_1，4-苯并噁嗪，1_{[3-(3-甲氧基吡咯烷-l-基)苯基]磺酰基卜4-哌嗪-l-基-lH-噴哚，l-[(1-乙?；鵢2，3-二氫-1H-噴哚-5-基)磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，7-[(4-哌嗪-1-基-1H-噴哚-1-基)磺酰基]-2H-l，4-苯并噁嗪_3(4H)-酮，4-甲基-6-[(4-哌嗪-1-基-1H-噴卩朵-1-基)磺酰基]_3，4-二氫_2H_1，4-苯并噁嗪，6-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠-2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，3-[(4-哌嗪-1-基-1H-噴哚-1-基)磺?；鵠喹啉，4-甲基-7-[(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)磺?；鵠_3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪，1-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，1-[4-((S)-3-甲氧基-妣咯烷-1-基)-苯磺酰基]-4-哌嗪-1-基-1H-噴哚，二甲基-[3-(4-哌嗪-1-基-噴哚-1-磺?；?-苯基]-胺，4-哌嗪-1-基-1-(3-吡咯烷-1-基-苯磺?；?-1H-吲哚，1-[3-((R)-3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-噴哚，6-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?_3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，1_[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，二甲基_[4-(4-哌嗪-1-基-噴哚-1-磺?；?-苯基]-胺，1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，1-(2，3-二氫-苯并呋喃-4-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，1-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，4-哌嗪-1-基-1-(4-吡咯烷-1-基-苯磺?；?-1H-吲哚，5-(4-哌嗪-1-基-噴哚-1-磺酰基)_4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，8-(4-哌嗪-1-基-噴哚-1-磺?；?_4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮，禾口2-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-噴哚-1-磺?；?-苯并噻唑，或其藥學可接受的鹽或溶劑化物、或其藥學可接受鹽的溶劑化物。14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述藥學可接受的鹽是甲酸鹽。15.藥物組合物，其包含治療有效量的前述權(quán)利要求任意一項的化合物和藥學可接受的載體。16.權(quán)利要求l-14任意一項的化合物在制備用于在需要其的患者中調(diào)控5-HTe受體活性的藥物中的用途。17.權(quán)利要求16的用途，其中調(diào)控5-HT6受體活性進一步包括治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(CNS)、記憶/認知損害、藥物濫用的戒斷癥狀、精神病、或胃腸道(GI)障礙、多聚谷氨酰胺疾病。18.權(quán)利要求17的用途，其中所述障礙是阿爾茨海默病。19.權(quán)利要求17的用途，其中所述障礙是注意力缺陷障礙(ADD)。20.權(quán)利要求17的用途，其中所述障礙是精神分裂癥。21.權(quán)利要求16的用途，其中調(diào)控5-HT6受體活性進一步包括治療肥胖。22.權(quán)利要求16的用途，其中將權(quán)利要求1-14中任意一項的化合物在藥學可接受的載體中進行施用。全文摘要本發(fā)明提供了對5-HT6受體具有親和力的式(I)化合物，其中R1、R2、R5、R6、B、D、E、G、Q、x和n如說明書所定義。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、包含所述化合物的組合物以及其使用方法。文檔編號C07D409/12GK101730680SQ200880017225公開日2010年6月9日申請日期2008年5月21日優(yōu)先權(quán)日2007年5月24日發(fā)明者A·鄭一姆,R·鄧恩,T·M·源,W·謝申請人:記憶醫(yī)藥公司