專利名稱：具有5－h(huán)t6受體親和力的4－哌嗪基吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有5-HT6受體親和力的新的4-哌嗪基吲哚衍生物，含有它們的藥物組合物，使用它們作為治療劑的方法，及其制備方法。
神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)作為腦中主要調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)的作用是通過稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的許多受體家族介導(dǎo)的?；谀X中高水平的5-HT6受體mRNA，已有人提出5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理和治療中起作用。特別是，已經(jīng)證明，5-HT6受體選擇性配體有可能用于治療一些CNS病癥例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(提高認(rèn)知記憶力)、睡眠障礙、飲食障礙例如厭食癥和食欲過盛、恐慌發(fā)作、注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)、注意渙散癥(ADD)，從藥物濫用例如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮雜卓類藥物中戒除，精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷有關(guān)的病癥例如腦積水。據(jù)預(yù)計(jì)這樣的化合物還可用于治療一些胃腸道(GI)障礙例如功能性腸障礙(參見例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，268，p.1403-14120(1994)，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，43，320-327(1993)，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，11，1-5(1995)，和A.J.Sleight等人Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8)。此外，已報(bào)道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義低聚肽減少大鼠食物攝取的作用(Br J Phnrmnc.1999Suppl 126，p.66和J Psychophnrrnncol Suppl A64 1997，p.255)。
本發(fā)明涉及通式I化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、前藥或可藥用鹽或溶劑化物
式I其中R1選自氫、鹵素、鹵代烷基和C1-6-烷基；R2選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷硫基；R3是-SO2-Ar，其中Ar選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基、氨基磺?；突酋；被籖4選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、三氟甲基、氰基和?；?；且R5選自氫、芐基和C1-6-烷基。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其中包含治療有效量的至少一種式I化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽或溶劑化物以及與其混和的至少一種合適的載體。
另一方面，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物中可通過施用對5-HT6受體有選擇性親和力的式I化合物來治療的疾病的方法，特別是治療患有下列疾病的個(gè)體的方法阿爾茨海默氏病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、神經(jīng)病癥、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化和亨廷頓舞蹈病?？赏ㄟ^施用5-HT6激動(dòng)劑減輕，并因此可通過施用式I化合物來減輕的其它疾病是胃腸道疾病，包括過敏性腸綜合癥(IBS)，和肥胖癥。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及制備方法，所述方法包括用其中Hal是鹵素的式Ar-SO2-Hal芳基磺酰鹵化合物處理式f化合物
式f其中P是保護(hù)基，且R1、R2和R4如本文所定義，然后脫保護(hù)，以獲得通式I化合物 式I除非另有說明，否則在包括說明書和權(quán)利要求書在內(nèi)的本申請中使用的下列術(shù)語具有下文給出的定義。必須指出，除非上下文清楚地另有說明，否則在說明書和權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“a”、“an”、和“the”包括復(fù)數(shù)。
“烷基”是指，除非另有說明，具有1-12并包括1和12個(gè)碳原子的，僅由碳和氫原子組成的一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等?！巴榛边€指，除非另有說明，具有1-12并包括1和12個(gè)碳原子的，僅由碳和氫原子組成的環(huán)狀或者直鏈或支鏈與環(huán)狀組合形式的飽和烴基。這樣的烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基、環(huán)丙基乙基等。
“低級烷基”是指，除非另有說明，具有1-6并包括1和6個(gè)碳原子的，僅由碳和氫原子組成的一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基。低級烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“亞烷基”是指，除非另有說明，具有1-6并包括1和6個(gè)碳原子的，僅由碳和氫原子組成的二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基。亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、2-乙基亞丁基等。
“烷氧基”是指基團(tuán)-O-R，其中R是如本文所定義的低級烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷硫基”或“烷基硫烷基”是指基團(tuán)-SR，其中R是如本文所定義的低級烷基。烷硫基的實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丁硫基等。
“烷基亞磺?；笔侵富鶊F(tuán)-SOR，其中R是如本文所定義的低級烷基。烷基亞磺?；膶?shí)例包括但不限于甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基等。
“烷基磺酰基”是指基團(tuán)-SO2R，其中R是如本文所定義的低級烷基。烷基磺?；膶?shí)例包括但不限于甲基磺?；⒁一酋；?。
除非另有說明，否則“芳基”是指由一個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)(其中至少一個(gè)環(huán)是芳環(huán))構(gòu)成的一價(jià)環(huán)狀芳族烴基，所述基團(tuán)可任選被下列基團(tuán)取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基和/或磺?；被?。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、二氫茚基、蒽醌基、二氯苯基、溴苯基、氟苯基等。
“Halo”或“鹵素”是指氟、溴、氯和/或碘。
“鹵代烷基”是指在任何位置上被一個(gè)或多個(gè)如本文所定義的鹵素原子取代的低級烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。
除非另有說明，否則“雜芳基”是指這樣的一價(jià)芳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)，在環(huán)內(nèi)包含1、2、3或4個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)，所述基團(tuán)可選擇性地被下列基團(tuán)取代羥基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺?；?或磺?；被?。雜芳基的實(shí)例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、萘啶基等。
“離去基團(tuán)”是指具有其在合成有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)含義的基團(tuán)，即在烷基化條件下可被置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、和噻吩基氧基，二鹵代膦酰氧基，任選被取代的芐氧基，異丙氧基，酰氧基等。
“氨基保護(hù)基”是指在合成步驟期間用于保護(hù)氮原子以不發(fā)生不希望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)，其包括但不限于芐基(Bn)、芐氧基羰基(芐氧羰基，CBZ)、對甲氧基芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、三氟乙酰基等。優(yōu)選使用BOC或CBZ作為氨基保護(hù)基，這是因?yàn)樗鼈儽容^易于除去，例如對于BOC，可通過例如在乙酸乙酯中的三氟乙酸或鹽酸將其除去；對于CBZ，可通過催化氫化將其除去。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或狀況可以發(fā)生，但不是必須發(fā)生，并且該描述包括事件或狀況發(fā)生的情況和事件或狀況不發(fā)生的情況。例如“任選的鍵”是指該鍵可以存在，也可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵、或三鍵。
“保護(hù)基”或“保護(hù)性基團(tuán)”是指具有其在合成化學(xué)中的常規(guī)含義的基團(tuán)，其在多官能團(tuán)化合物中選擇性地阻斷一個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，這樣化學(xué)反應(yīng)可在另一未保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)選擇性地進(jìn)行。一些本發(fā)明方法依賴保護(hù)基來阻斷反應(yīng)物中存在的氧原子。用于醇或酚羥基的可依次且選擇性地除去的可接受保護(hù)基包括乙酸酯、鹵代烷基碳酸酯、芐基醚、烷基甲硅烷基醚、雜環(huán)基醚和或甲基或烷基醚等。羧基的保護(hù)基或保護(hù)基團(tuán)與羥基的保護(hù)基類似，優(yōu)選叔丁基、芐基或甲基酯。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”是表示，在所述的使用它的反應(yīng)條件下溶劑是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二氧雜環(huán)己烷、吡啶等。除非另有說明，否則在本發(fā)明反應(yīng)中使用的溶解是惰性溶劑。
“可藥用”是指可用于制備通常安全、無毒的藥物組合物，既不引起生物學(xué)方面的問題，也不是不良的，并包括可獸藥用和人藥用。
化合物的“可藥用鹽”是指如本文所定義的可藥用的，并具有所需的母化合物的藥理活性的鹽。這樣的鹽包括(1)與下列酸形成的酸加成鹽無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有機(jī)酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或(2)當(dāng)存在于母化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換時(shí)所形成的鹽；或者與有機(jī)堿或無機(jī)堿配位所形成的鹽。可接受的有機(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用鹽是與乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解，所提及的可藥用鹽包括酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶形(多晶型物)。
“溶劑化物”是指含有化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量溶劑的溶劑加成形式。某些化合物可能具有將固定摩爾比例的溶劑分子捕集到晶體固態(tài)中以由此形成溶劑化物的趨勢。如果溶劑是水，則形成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時(shí)，形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過將一個(gè)或多個(gè)水分子與水能夠在其內(nèi)部保持作為H2O的分子狀態(tài)的一種物質(zhì)組合而形成的，這樣的組合能夠形成一種或多種水合物。
“前藥”是指沒有藥理活性形式的化合物，其必須在施用給個(gè)體后通過例如生物液體或酶在體內(nèi)代謝成化合物的藥理活性形式以產(chǎn)生所需藥理作用。前藥可在吸收前、吸收期間、吸收后、或在特定位點(diǎn)代謝。雖然對于很多化合物代謝主要是在肝中進(jìn)行，但是幾乎所有其它組織和器官、尤其是肺也能夠進(jìn)行不同程度的代謝?；衔锏那八幮问娇捎糜诶缣岣呱锢枚龋岣邆€(gè)體接受性，例如通過掩蔽或減輕不適特征如苦味或胃腸道刺激性來提高個(gè)體接受性，改變?nèi)芙庑砸岳缬糜陟o脈內(nèi)施用，提供延長或持續(xù)的釋放或遞送，提高配制的容易程度，或者提供化合物的定點(diǎn)釋放。本文所提及的化合物包括化合物的前藥形式。
“個(gè)體”是指哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物是指任何哺乳類動(dòng)物，包括但不限于人；非人動(dòng)物例如黑猩猩和其它無尾猿和猴子；農(nóng)業(yè)動(dòng)物例如牛、馬、綿羊、山羊、和豬；馴養(yǎng)動(dòng)物例如兔子、狗、和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒動(dòng)物例如大鼠、小鼠、和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥類動(dòng)物等。術(shù)語“個(gè)體”不表示特定年齡或性別。
“治療有效量”是指當(dāng)施用給患者以治療病癥時(shí)，化合物的量足以完成對該病癥的治療?！爸委熡行Я俊睂⑷Q于化合物、所治療的病癥、所治療疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對健康狀況、給藥途徑和形式、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)師的判斷以及其它因素。
“病癥”是指任何疾病、狀態(tài)、癥狀、或適應(yīng)征。
在本申請中，使用具有下述含義的下列縮寫Alk 烷基Bn芐基Boc N-叔丁氧基羰基m-CPBA間氯過苯甲酸DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜Hal 鹵素L 離去基團(tuán)OxoneTM過一硫酸鉀P或P’保護(hù)基THF 四氫呋喃本發(fā)明化合物的命名和編號方式如下所示
本申請所用的命名法則一般是基于AUTONOMTMv.4.0，這是用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名法則的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。然而，由于對這些建議的嚴(yán)格堅(jiān)持將導(dǎo)致在僅有一個(gè)取代基改變時(shí)命名發(fā)生實(shí)質(zhì)改變，所以已經(jīng)以對于分子基本結(jié)構(gòu)保持命名法則一致性的方式命名了化合物。
例如，其中R1、R2、R4和R5是氫，且R3是萘基-1-磺?；氖絀化合物命名為1-(萘-1-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚。
定義如下的式I化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽或溶劑化物是優(yōu)選的R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地優(yōu)選為氫、鹵素、鹵代烷基或烷基；優(yōu)選氫或鹵素；R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地優(yōu)選為氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-烷硫基；更優(yōu)選為氫或C1-6-烷基；更優(yōu)選為氫；R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地優(yōu)選為-SO2-Ar，其中Ar是芳基或雜芳基，更優(yōu)選為芳基磺酰基；R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、氰基和?；?；R5優(yōu)選為氫或烯丙基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽或溶劑化物的實(shí)例包括1-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3，5-二氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-溴-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯磺?；?4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚；4-哌嗪-1-基-1-(噻吩-2-磺?；?-1H-吲哚；1-(4-甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(4-氟-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；
1-(4-氟-苯磺酰基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；1-(4-叔丁基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(4-甲磺?；?苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2，5-二氯-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氟-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(4-氯-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2，5-二甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-甲磺?；?苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-溴-5-甲磺酰基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；N，N-二甲基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?-苯磺酰胺；N-環(huán)丙基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?-苯磺酰胺；1-(2-氟-5-甲磺酰基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?-芐腈；1-(2-甲磺?；?苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-[3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-乙磺?；?苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；4-哌嗪-1-基-1-[3-(丙烷-1-磺酰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚；1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2，6-二氟-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯磺?；?2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；和4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲磺?；?苯磺?；?-1H-吲哚。
已經(jīng)表明式I化合物對于5-HT6受體具有良好的親和力。優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出＞8.0的pKi。
本發(fā)明化合物可通過在下文顯示和描述的合成反應(yīng)方案中描寫的方法制得。
在這些化合物的制備中使用的原料和試劑通?？傻米陨虡I(yè)供應(yīng)商例如Aldrich Chemical Co.，或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，按照文獻(xiàn)中提出的操作步驟制得，所述文獻(xiàn)有例如Fieserand Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1991，Volumes 1-15；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5和Supplementals；和Organic Reactions，Wiley & SonsNewYork，1991，Volumes 1-40。下列合成反應(yīng)方案僅是舉例說明一些可合成本發(fā)明化合物的方法，通過參考本申請的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行不同改動(dòng)或者提出不同改動(dòng)。
如果需要，可使用常規(guī)技術(shù)，包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等分離和純化合成反應(yīng)方案的原料和中間體?？墒褂贸Ｒ?guī)手段，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來描繪這些物質(zhì)的特征。
除非進(jìn)行相反說明，否則本文所描述的反應(yīng)優(yōu)選是在常壓下，在約-78℃-約150℃、更優(yōu)選約0℃-約125℃、最優(yōu)選(且方便地)約室溫例如約20℃進(jìn)行的。
式I化合物一般可通過在下述反應(yīng)方案A、B或C中描述的方法制得。
反應(yīng)方案A 通式c所示1-芳基磺?；?4-哌嗪基吲哚可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法制得，例如可這樣制得用芳基磺?；u，優(yōu)選芳基磺酰氯處理式a所示4-硝基吲哚，然后還原以生成通式b所示4-氨基吲哚，之后可用二-氯乙基胺或其合適的衍生物處理通式b化合物。
反應(yīng)方案B 通式c所示1-芳基磺?；?4-哌嗪基吲哚可通過在本文所述的標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基P而由1-芳基磺?；?4-哌嗪基吲哚g制得。通式g芳基磺酰基吲哚可通過在堿存在下，在惰性溶劑中用芳基磺?；u，優(yōu)選芳基磺酰氯處理其中P是保護(hù)基的式f吲哚來制得。通式f吲哚可通過不同方法，包括但不限于方法A和方法B制得。
在方法A中，式f哌嗪吲哚可由式d氨基吲哚通過將氨基與二-二氯乙基胺或其適當(dāng)保護(hù)的衍生物反應(yīng)來制得，這是本領(lǐng)域眾所周知的，例如描述在Mewshaw，R.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.；8；19；1998；2675-2680中。
在方法B中，式f哌嗪吲哚可這樣制得將其中P’是保護(hù)基的保護(hù)的4-鹵代吲哚衍生物e，優(yōu)選三異丙基甲硅烷基保護(hù)的4-溴吲哚與適當(dāng)保護(hù)的哌嗪，例如Boc-哌嗪(Buchwald反應(yīng))或芐基哌嗪進(jìn)行鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)。通過本領(lǐng)域眾所周知的方法除去吲哚保護(hù)基，可生成式f吲哚。
反應(yīng)方案C 式c所示1-芳基磺?；?4-哌嗪基吲哚可通過在溶劑例如甲苯中，在例如氯化氫氣體存在下，除去保護(hù)基P而由式h所示1-芳基磺?；?4-哌嗪基吲哚制得。式h芳基磺酰基吲哚可這樣制得在約90℃，在催化劑例如四氯化鈦存在下，在溶劑例如甲苯中，用保護(hù)的哌嗪例如Boc-哌嗪處理式i所示芳基磺?；?鹵代四氫吲哚酮，例如芳基磺?；?氯-四氫吲哚酮。式i所示芳基磺?；?鹵代-四氫吲哚酮可這樣獲得在例如乙酸/水1∶1中，在例如Cu(Hal)2，優(yōu)選CuCl2存在下，將式m所示相應(yīng)的芳基磺酰基四氫吲哚酮鹵化。式m所示芳基磺酰基四氫吲哚酮可這樣制得在例如氫化鈉存在下，用例如芳基磺酰氯處理1，5，6，7-四氫-吲哚-4-酮(式p)，該反應(yīng)于約0℃在溶劑例如NMP或DMF中進(jìn)行。
1，5，6，7-四氫-吲哚-4-酮(式p)可如實(shí)施例4(供選擇的替代方法)中所述由1，3-環(huán)己烷-二酮(式q)獲得。
如果需要的話，可通過用例如R5-Hal和常規(guī)路易斯酸和/或Bronsted酸催化劑將哌啶部分烷基化來將通式c化合物轉(zhuǎn)化成通式c1化合物。
本發(fā)明化合物具有選擇性5-HT6受體親和力，因此預(yù)計(jì)其可用于治療一些CNS病癥例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、偏頭痛、阿爾茨海默氏病(提高認(rèn)知記憶力)、睡眠障礙、飲食障礙例如厭食癥和食欲過盛、恐慌發(fā)作、注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)、注意渙散癥(ADD)、精神分裂癥以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭部損傷有關(guān)的病癥例如腦積水，和從藥物濫用例如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮雜卓類藥物中戒除。預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物還可用于治療一些GI(胃腸道)障礙，例如功能性腸腸礙或過敏性腸綜合癥，以及用于治療肥胖癥。
本發(fā)明化合物的藥理活性可通過本領(lǐng)域確認(rèn)的方法來測定。實(shí)施例14描述了在放射配體和功能分析中測定受測化合物對5-HT6受體的親和力的體外技術(shù)。
本發(fā)明包括藥物組合物，其中包含至少一種本發(fā)明化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽或溶劑化物和至少一種可藥用載體，并且還任選包含其它治療用和/或預(yù)防用組分。
本發(fā)明化合物一般以治療有效量通過對于起類似用途的物質(zhì)來說是可接受的任何給藥方式施用。合適的劑量范圍一般是1-500mg/日、優(yōu)選1-100mg/日、最優(yōu)選1-30mg/日，并取決于多種因素例如所治療的疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和一般健康狀況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式、給藥所針對的適應(yīng)征、以及臨床醫(yī)師的喜好和經(jīng)驗(yàn)。治療這類疾病的領(lǐng)域的技術(shù)人員不用過多實(shí)驗(yàn)并依據(jù)個(gè)人知識和本申請的公開內(nèi)容即能夠確定出對于給定疾病本發(fā)明化合物的治療有效量。
本發(fā)明化合物一般作為藥物制劑施用，所述藥物制劑包括適于經(jīng)口(包括頰和舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部、經(jīng)肺、陰道、或非胃腸道(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的制劑，或呈適于通過吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式一般是使用方便的日劑量給藥方案(可依據(jù)疾病程度來調(diào)節(jié))的經(jīng)口給藥。
可將本發(fā)明化合物與一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑制成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑型可由常規(guī)組分以常用比例組成，并具有或不具有另外的活性化合物或成分，單位劑型可含有與欲采用的日劑量相稱的任意合適的有效量的活性組分。藥物組合物可作為固體例如片劑或填充膠囊，半固體，粉劑，緩釋制劑，或液體例如溶液、懸浮液、乳劑、酏劑，或經(jīng)口使用的填充膠囊使用；或者呈非胃腸道給藥用無菌注射液的形式。每片含有約一(1)毫克活性組分，或更廣泛地說約0.01-一百(100)毫克活性組分的制劑是合適的代表性單位劑型。
本發(fā)明化合物可配制成多種經(jīng)口給藥劑型。藥物組合物和劑型可包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽作為活性組分?？伤幱幂d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的粒劑。固體載體可以是一種或多種起稀釋劑、矯味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或包封材料作用的物質(zhì)。在粉劑中，載體一般是與細(xì)分散的活性組分混合的細(xì)分散的固體。在片劑中，一般將活性組分與具有所需粘合能力的載體以合適的比例混合，并壓制成所需形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選包含約一(1)-約七十(70)％的活性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、椰子油等。術(shù)語“制劑”包括具有作為載體的包封材料的活性組分的制劑，以提供其中具有或不具有載體的活性組分被與其有關(guān)的載體環(huán)繞的膠囊。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適于經(jīng)口給藥的固體劑型。
適于經(jīng)口給藥的其它劑型包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水懸浮液或用于在臨用前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備，或者可含有乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可通過將活性組分溶解在水中，并加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑制得。水懸浮液可通過將細(xì)分散的活性組分與粘性材料例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑分散在水中來制得。固體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳劑，并且除了活性組分以外，可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然甜料、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
本發(fā)明化合物可配制成非胃腸道給藥(例如通過注射如快速濃注或連續(xù)輸注來給藥)的形式，并且可以以作為安瓿劑、預(yù)填充的注射器、小體積輸注劑或加入防腐劑的多劑量容器的單位劑型提供。組合物可呈諸如在油或水載體中的懸浮液、溶液、或乳劑例如在含水聚乙二醇中的溶液的形式。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或載體的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制劑助劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性組分可以呈通過無菌分離出無菌固體或通過冷凍干燥而由溶液獲得的粉末形式，以在使用前用合適的載體例如無菌不含熱原的水配制。
本發(fā)明化合物可配制成對表皮局部給藥的膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩蛲钙べN劑。膏劑和霜?jiǎng)┛衫缬盟蛴突|(zhì)，并加入合適的增稠劑和/或凝膠劑來配制。洗劑可用水或油基質(zhì)配制，并通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部給藥的制劑包括錠劑，其在矯味基質(zhì)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中含有活性組分；軟錠劑，其在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中含有活性組分；和漱口劑，其在合適的液體載體中包含活性組分。
本發(fā)明化合物可配制成栓劑。首先將低熔點(diǎn)蠟例如脂肪酸甘油酯或椰子油熔化，并通過例如攪拌將活性組分均勻地分散在其中。然后將熔化的均勻混合物倒入適宜尺寸的模子中，冷卻，并固化。
本發(fā)明化合物可配制成陰道給藥的形式。含有活性組分以及本領(lǐng)域已知載體的陰道栓、陰道塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、泡沫劑或噴霧劑是合適的。
本發(fā)明化合物可配制成經(jīng)鼻給藥的形式。通過常規(guī)手段例如滴管、吸移管或噴霧器將溶液或懸浮液直接施加到鼻腔中。制劑可以以單劑量劑型或多劑量劑型的形式提供。對于屬于后一情況的滴管或吸移管，這可通過給患者施用適當(dāng)?shù)念A(yù)定體積的溶液或懸浮液來實(shí)現(xiàn)。對于噴霧，這可通過計(jì)量霧化泵來實(shí)現(xiàn)。
可配制本發(fā)明化合物以通過氣霧劑給藥，特別是對呼吸道給藥，并包括鼻內(nèi)給藥?；衔锿ǔ＞哂行〉牧?，例如五(5)微米或更小級數(shù)的粒徑。這樣的粒徑可通過本領(lǐng)域已知的手段例如通過微粉化獲得?；钚越M分在具有合適的推進(jìn)劑例如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合適的氣體的增壓包裝中提供。方便起見，氣霧劑還可以含有表面活性劑例如卵磷脂?？赏ㄟ^計(jì)量閥門來控制藥物的劑量。或者，活性組分可以以干粉，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型的形式例如在明膠膠囊或藥筒或者壓泡包裝中提供，粉末可通過吸入器從其中給藥。
當(dāng)需要時(shí)，可將制劑制成具有適于持續(xù)或控制釋放所施用的活性組分的腸溶衣的形式。例如，本發(fā)明化合物可配制成透皮或皮下給藥裝置。當(dāng)需要化合物的緩釋以及當(dāng)患者對治療方案的配合十分重要時(shí)，這些給藥系統(tǒng)是有利的。在透皮給藥系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘合性固體載體上。還可以將化合物與滲透增強(qiáng)劑例如Azone(1-月桂基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)混合。緩釋給藥系統(tǒng)是通過手術(shù)或注射皮下插到皮下的層內(nèi)。皮下植入物將化合物包封到脂溶性膜例如硅酮橡膠或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
藥物組合物優(yōu)選呈單位劑型。在這樣的劑型中，制劑是細(xì)分成含有適當(dāng)量活性組分的劑量單位。單位劑型可以是包裝的制劑，包裝中含有不連續(xù)數(shù)量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊、和在瓶或安瓿中的粉劑。單位劑型還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑自身，或者其可以是呈包裝形式的適當(dāng)數(shù)目的任意這些劑型。
其它合適的藥物載體及其制劑描述在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，1995，E.W.Martin編寫，Mack Publishing Company，19th edition，Easton，Pennsylvania中。實(shí)施例7-13中描述了含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。
實(shí)施例給出下列制備例和實(shí)施例以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制，而僅是舉例說明和代表性的。
實(shí)施例11-(萘-1-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(1) 步驟11-(萘-1-磺酰基)-4-硝基-1H-吲哚
向370mg(2.3mmol)4-硝基-1H-吲哚在10mL甲苯內(nèi)的懸浮液中加入5mL 4M氫氧化鈉和50mg硫酸氫四正丁基銨。一次性加入固體萘-1-磺酰氯(533mg，2.35mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.25小時(shí)。用5mL水稀釋該混合物，用25mL乙醚萃取。將有機(jī)相用5mL水、5mL飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮，將殘余物從乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到1-(萘-1-磺?；?-4-硝基-1H-吲哚，為淺黃色晶體，779mg，m.p.156-157℃。
步驟21-(萘-1-磺?；?-1H-吲哚-4-基胺 將722mg(1.97mmol)1-(萘-1-磺酰基)-4-硝基-1H-吲哚與100mg 10％披鈀炭在15mL乙醇和5mL甲醇中的混合物于40psi氫氣壓力下和室溫?fù)u動(dòng)4小時(shí)。通過過濾除去催化劑，將濾液減壓濃縮。將殘余物從乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到1-(萘-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基胺，為淺黃綠色晶體，480mg，m.p.133-134℃。
步驟31-(萘-1-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚
將(1.43mmol)1-(萘-1-磺?；?-1H-吲哚-4-基胺、255mg(1.43mmol)二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽和0.5mL二異丙基乙基胺在5mL氯苯中的混合物加熱回流。4小時(shí)后，加入0.25mL二異丙基乙基胺，繼續(xù)加熱回流15小時(shí)。將該混合物在25mL乙酸乙酯與10mL 5％氫氧化鈉之間分配。將有機(jī)相用5mL飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。使用230-400目硅膠通過低壓柱色譜法純化殘余物，用8％甲醇在氯仿中的混合物洗脫，從乙酸乙酯/乙醚中離出了1-(萘-1-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(1)，為鹽酸鹽，54mg，M+H＝392。
實(shí)施例21-(3，5-二氯-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(2) 步驟14-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚方法A 將500mg(3.78mmol)1H-吲哚-4-基-胺、993mg(3.78mmol)N-芐基-二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽和1.32mL(7.6mmol)二異丙基乙基胺在10mL氯苯中的混合物于130℃加熱24小時(shí)。再加入0.66mL(3.8mmol)二異丙基乙基胺，將該混合物在130℃再加熱5小時(shí)。將該混合物在25mL乙酸乙酯與10mL 5％氫氧化鈉之間分配。用10mL 3N鹽酸萃取萃取有機(jī)相。將水相用15mL乙醚洗滌，然后用50％氫氧化鈉堿化。用25mL二氯甲烷萃取產(chǎn)物，用10mL洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。從乙醚中分離出了4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(274mg)，為鹽酸鹽。
方法B 將1.0g(2.8mmol)4-溴-三異丙基甲硅烷基-1H-吲哚、0.54mL(3.1mmol)N-芐基哌嗪、31mg(0.14mmol)乙酸鈀(II)、28mg(0.14mmol)三叔丁基膦和403mg叔丁醇鈉在5mL二甲苯中的混合物于120℃加熱15小時(shí)。用100mL 50％乙醚-己烷將該混合物稀釋，經(jīng)由230-400目的硅膠墊過濾。將濾液減壓濃縮，得到1-三異丙基甲硅烷基-4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚，為半固體，1.2g，M+H＝448。
向1.2克(2.68mmol)1-三異丙基甲硅烷基-4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚在20mL四氫呋喃內(nèi)的溶液中加入3mL(3mmol)1.0M氟化四丁基銨在四氫呋喃中的溶液。2小時(shí)后，將該溶液減壓濃縮，將殘余物在25mL乙醚與10mL 10％碳酸鈉之間分配。用3×10mL水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并濃縮。從乙醚中分離出了4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚，為鹽酸鹽，604mg，m.p.233-234℃。
步驟24-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-(3，5-二氯-苯磺?；?-1H-吲哚
將4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(274mg，0.94mmol)和50mg硫酸氫四正丁基銨在10mL甲苯與5mL 4N氫氧化鈉的混合物中攪拌。一次性加入固體3，5-二氯苯磺酰氯(246mg，1.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將其用20mL水稀釋，用25mL乙酸乙酯稀釋。用10mL飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并濃縮。從二氯甲烷中重結(jié)晶，得到473mg 4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-(3，5-二氯-苯磺?；?-1H-吲哚，m.p.201-203℃按照類似方法制得了下列中間體4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-苯磺?；?-1H-吲哚，m.p.162-163℃；4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚，m.p.151-152℃。
步驟31-(3，5-二氯-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(2) 將0.1g(0.2mmol)4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-(3，5-二氯苯磺酰基)-1H-吲哚和0.05mL(0.46mmol)氯甲酸1-氯乙酯在10mL 1，2-二氯乙烷中的溶液加熱回流0.5小時(shí)。將該溶液減壓濃縮，將殘余物溶解在6mL甲醇中。將該溶液加熱回流1小時(shí)，然后將其濃縮。從甲醇/乙醚中分離出了1-(3，5-二氯苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(2)，為鹽酸鹽，74mg，M+H＝410，m.p.156-157℃。
實(shí)施例31-(4-甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(3)
將250mg(0.54mmol)4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚、500mg(8mmol)甲酸銨和50mg 10％Pd-C在20mL乙醇中的混合物加熱回流2小時(shí)。將該混合物經(jīng)由Whatman GF/B過濾，將濾液減壓濃縮。將殘余物在10mL 10％碳酸鈉與25mL乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用5ml水、5mL飽和氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。從甲醇-乙酸乙酯-乙醚中分離出了1-(4-甲氧基苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(3)，為鹽酸鹽，128mg；m.p.209-210℃。
按照類似方法由實(shí)施例2步驟2中的中間體制得了下述化合物1-(4-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(4)m.p.203-204℃，為二鹽酸鹽。
實(shí)施例41-苯磺?；?4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(5) 步驟14-(1-苯磺?；?1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
將165mg(0.55mmol)4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、25mg硫酸氫四丁基銨和0.08mL(0.6mmol)苯磺酰氯在2mL 4M氫氧化鈉和5mL中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。用5mL水稀釋該混合物，用25mL乙酸乙酯萃取。用5mL水、5mL飽和氯化鈉洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并濃縮。通過從乙醚/己烷中重結(jié)晶分離出了4-(1-苯磺?；?1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，223mg，m.p.143-144℃。
步驟21-苯磺酰基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 將125mg(0.28mmol)4-(1-苯磺?；?1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在2mL三氟乙酸中的溶液于室溫貯藏10分鐘。將該溶液減壓濃縮，將殘余物在3mL 10％碳酸鈉與20mL乙酸乙酯之間分配。用5mL水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并濃縮。從乙酸乙酯-乙醚中分離出了1-苯磺?；?4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(5)，為鹽酸鹽，73mg，M+H＝342；m.p.294-295℃。
按照類似于實(shí)施例4的方法制得了下列化合物1-(3-溴-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(6)，M+H＝420；m.p.158-159℃，為鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚(7)，M+H＝410；m.p.256-257℃，為鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-1-(噻吩-2-磺?；?-1H-吲哚(8)，m.p.208-209℃，為三氟乙酸鹽；1-(4-叔丁基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(9)，m.p.231-232℃(分解)，為三氟乙酸鹽；1-(4-甲磺?；?苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(10)，m.p.234-235℃(分解)，為三氟乙酸鹽；1-(2，5-二氯-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(11)，m.p.237-238℃(分解)，為三氟乙酸鹽；1-(3-氟-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(12)，m.p.227-228℃(分解)，為三氟乙酸鹽；1-(4-氯-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(13)，m.p.193-194℃，為三氟乙酸鹽；1-(2，5-二甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(14)，m.p.245-246℃(分解)，為三氟乙酸鹽；1-(3-甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(15)，m.p.221℃(分解)，為三氟乙酸鹽；1-(3-氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(16)，234-235℃(分解)，為三氟乙酸鹽；1-(3-甲磺酰基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(17)，202-203℃，為三氟乙酸鹽；1-(3-溴-5-甲磺?；?苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(18)，181-182℃，為三氟乙酸鹽；1-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(19)，199-200℃(分解)，為三氟乙酸鹽；1-(2-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(20)，m.p.231-232℃(分解)；N，N-二甲基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?-苯磺酰胺(21)，M+＝449；N-環(huán)丙基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?-苯磺酰胺(22)，M+＝461；1-(2-氟-5-甲磺?；?苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(23)，m.p.172-173℃(分解)，為三氟乙酸鹽；3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?-芐腈(24)，m.p.238℃(分解)，為三氟乙酸鹽；1-(2-甲磺?；?苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(25)，m.p.171℃，為三氟乙酸鹽；1-[3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-苯磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(26)，m.p.220-222℃，為三氟乙酸鹽；1-(3-乙磺?；?苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(27)，m.p.166-167℃，為鹽酸鹽；4-哌嗪-1-基-1-[3-(丙烷-1-磺酰基)-苯磺?；鵠-1H-吲哚(28)，m.p.173-174℃，為三氟乙酸鹽；1-(2，6-二氟-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚，(29)m.p.223-224℃，為三氟乙酸鹽；和1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(30)，m.p.230-231℃，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例4(供選擇的替代方法) 向在冰浴內(nèi)冷卻的碳酸氫鈉(10.0g，0.12mol)在水(80ml)中的混合物中加入45％氯乙醛水溶液(17.7ml，0.122mol)。然后用約4小時(shí)加入1，3-環(huán)己烷二酮(11.2g，0.1mol)在水(90ml)中的溶液。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^夜。取樣進(jìn)行HPLC測定后，用乙酸乙酯(100ml)稀釋該溶液。用50％硫酸(30ml)將pH調(diào)節(jié)至約1.2。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，分離出水相。用50％硫酸(25ml)與水(50ml)的混合物洗滌有機(jī)相，然后用飽和碳酸鈉溶液(50ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯依次回洗。將合并的有機(jī)萃取液過濾，蒸發(fā)至干，得到紅色油狀物(11g)。將殘余物置于二氯甲烷(25ml)和己烷(25ml)中，與硅膠(20g)一起攪拌。2小時(shí)后，過濾出硅膠，用50％二氯甲烷/己烷(50ml)洗滌。蒸發(fā)至干，得到油狀物(9.25g，產(chǎn)率為68％)。
NMR7.32 2H d，6.67 2H d，2.89 2H t，2.51 2H t，2.18 2H m 將6，7-二氫-5H-苯并呋喃-4-酮(9.25g，67.9mmol)、30％氨溶液(60ml，940mmol)和試劑級乙醇(25ml)的混合物在置于140-150℃油浴內(nèi)的密封容器中加熱17小時(shí)。冷卻后，對該混合物取樣以進(jìn)行HPLC檢測，用試劑級乙醇(25ml)稀釋。
將10-ml等份試樣蒸發(fā)至干，用5％異丙醇/二氯甲烷(20ml)稀釋，施加到硅膠墊(2.0g)上。用5％異丙醇/二氯甲烷(總共80ml)洗脫，蒸發(fā)至干，得到0.73g黃色固體。
將另外10-ml等份試樣用DarcoKB活性炭(0.5g)于室溫處理2小時(shí)。過濾出炭，用50％乙醇水溶液(10ml)洗滌。將濾液濃縮至約3g，用水(10ml)稀釋，加熱回流，冷卻，由此產(chǎn)物結(jié)晶出來。過濾出1，5，6，7-四氫吲哚-4-酮，用水(1ml)洗滌，在約70℃真空干燥，得到0.46g黃褐色固體。
NMR8.74 1H br，6.68 2H dd，6.56 2H dd，2.83 2H t，2.49 2H t，2.16 2H m.

將1，5，6，7-四氫吲哚-4-酮(253g，184mmol)與DMF(125ml)的混合物在氮?dú)夥障聰嚢?，冷卻至5-6℃。用NaH(8.1g，202.4mmol，60％在礦物油中的分散液)處理該混合物，用約1小時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍⒃摶旌衔镌倮鋮s至5-6℃，用苯磺酰氯(33g，194mmol)處理。用約1小時(shí)將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀趧×覕嚢柘孪蚱渲械渭铀?200mL)。通過過濾收集所沉淀出的固體，依次用水(200mL)和己烷(100mL)洗滌。將固體干燥，在具有氮?dú)饬鞯恼婵蘸嫦渲杏?0-55℃放置14小時(shí)?？偣驳玫?7.24g固體1-苯磺?；?1，5，6，7-四氫-吲哚-4-酮。
將1-苯磺?；?1，5，6，7-四氫-吲哚-4-酮(56.55g，200mmol)、CuCl2-2H2O(77.12g，450mmol)的混合物在真空/氮?dú)饬飨旅摎?，在也已?jīng)于真空/氮?dú)饬飨旅摎獾?∶1 HOAc/H2O溶劑混合物(總共1000mL)中攪拌。將該混合物在100-101℃攪拌18小時(shí)。然后冷卻至5-6℃，攪拌，通過過濾收集固體。用熱(＞70℃)的乙酸乙酯(700mL)將固體從濾器上蒸煮下來，以溶解產(chǎn)物。快速過濾該溶液，真空濃縮至約200mL的總體積。通過過濾收集固體產(chǎn)物，用己烷(300mL)洗滌，真空干燥，得到41.03g 1-苯磺酰基-5-氯-1，5，6，7-四氫-吲哚-4-酮。

在0-5℃，用約10分鐘將溶解在甲苯(65ml)中的四氯化鈦(8ml，13.77g)加到溶解在甲苯(363ml)內(nèi)的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(48g)中。將該綠色反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。將1-苯磺酰基-5-氯-1，5，6，7-四氫-吲哚-4-酮(14.52g，46.28mM)溶解在溫?zé)岬募妆?400ml)中，然后在低于15℃的溫度用約15分鐘加到該反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物在90℃加熱2小時(shí)。TLC分析(30％乙酸乙酯/己烷)表明該反應(yīng)已完全。將該反應(yīng)混合物冷卻至20℃，經(jīng)由硅藻土過濾。將溶劑蒸餾至小體積(～300ml)，用甲醇500ml替換殘余溶劑。向該反應(yīng)溶液內(nèi)通入氯化氫氣體(29g)，用約半小時(shí)將該反應(yīng)混合物真空濃縮至約250ml。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至0-5℃。通過過濾收集產(chǎn)物在氮?dú)饬飨抡婵崭稍?。得?4.12g 1-苯磺?；?4-哌嗪-1-基-1H-吲哚鹽酸鹽。
Mp275.6-285.6℃。
實(shí)施例51-苯磺?；?3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 步驟14-(3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向0.4g(1.32mmol)4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10mLTHF內(nèi)的冰冷溶液中加入0.83mL(1.65mmol)2M正丁基鋰的環(huán)己烷溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后冷卻至-70℃。加入0.26g(1.44mmol)N-溴琥珀酰亞胺在6mL THF中的溶液，將該混合物在0℃攪拌0.5小時(shí)。用10mL稀釋該混合物，用25mL乙醚萃取。用5mL水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用己烷/氯仿/乙酸乙酯(50∶48∶2)洗脫，得到4-(3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為泡沫狀物，0.46g。
Nmr(氘代氯仿)ppmδ1.50(s 9H)，3.08(m，4H)，3.71(m，4H)，6.72(dd，1H)，7.14(m，3H)，8.42(br s，1H)。
步驟24-(1-苯磺?；?3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向0.35g(0.92mmol)4-(3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在10mL苯內(nèi)的溶液中加入0.106g(1.1mmol)叔丁醇鈉和0.19g(1.1mmol)苯磺酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用2mL水洗滌該混合物，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。將殘余物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到0.42g4-(1-苯磺?；?3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，m.p.188-189℃。
步驟31-苯磺?；?3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚 向0.102g(0.2mmol)4-(1-苯磺?；?3-溴-1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在3mL乙醇內(nèi)的懸浮液中加入2mL濃鹽酸。將該混合物加熱回流直至所有固體都已溶解。將該混合物減壓濃縮至干，將殘余物從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到0.082g 1-苯磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚(31)，m.p.304-305℃，為鹽酸鹽。
實(shí)施例61-(4-氟-苯磺?；?-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚 步驟14-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚二鹽酸鹽 向0.85g(2.28mmol)1-三異丙基甲硅烷基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚在25mL THF內(nèi)的溶液中加入2.3mL(2.3mmol)1.0M氟化四正丁基銨的THF溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該溶液減壓濃縮。將殘余物在5mL 10％碳酸鈉與25mL乙酸乙酯之間分配。用5mL飽和氯化鈉洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。將該二鹽酸鹽從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到0.465g 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚二鹽酸鹽，m.p.268-269℃(分解)。
步驟21-(4-氟-苯磺?；?-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚
將0.2g(0.79mmol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚二鹽酸鹽、0.2g(1.03mmol)4-氟苯磺酰氯和0.025g硫酸氫四丁基銨在5mL 4M氫氧化鈉和15mL甲苯中的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用10mL水稀釋該混合物，用25mL乙酸乙酯萃取。用5mL、5mL飽和氯化鈉洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。將該鹽酸鹽從乙酸乙酯/e乙醚中重結(jié)晶，得到0.208g1-(4-氟-苯磺?；?-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(32)，m.p.151-152℃。
實(shí)施例7經(jīng)口給藥的組合物
將各組分混合，并分裝到分別含有約100mg的膠囊中；一粒膠囊相當(dāng)于大約一份總的日劑量。
實(shí)施例8經(jīng)口給藥的組合物
將各組分混合，并用溶劑例如甲醇制粒。然后將制劑干燥，并用合適的制片機(jī)形成片劑(含有約20mg活性化合物)。
實(shí)施例9經(jīng)口給藥的組合物
將各組分混合以形成經(jīng)口給藥的懸浮液。
實(shí)施例10非胃腸道給藥用制劑(IV)
將活性組分溶解在一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量氯化鈉以使溶液等滲。用余下的注射用水補(bǔ)足該溶液的重量，經(jīng)由0.2微米膜濾器過濾，并在無菌條件下包裝。
實(shí)施例11栓劑
將各組分熔化在一起，并在蒸汽浴上混合，并倒入含有2.5g總重量的模子中。
實(shí)施例12局部給藥制劑
將除水以外的所有組分混合，并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下于約60℃加入足量水以將組分乳化，并加入適量水至約100g。
實(shí)施例13鼻噴霧制劑制備作為鼻噴霧制劑的含有約0.025-0.5％活性化合物的幾個(gè)水懸浮液。制劑可任選含有非活性組分例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可加入鹽酸以調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧制劑可通過鼻噴霧計(jì)量泵(一般每開動(dòng)一次遞送約50-100微升制劑)來遞送。一般的給藥方案是每4-12小時(shí)噴霧2-4次。
實(shí)施例14放射配體結(jié)合試驗(yàn)如下所述在體外測定本發(fā)明化合物的結(jié)合活性。
在衍生自穩(wěn)定地表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜中，通過對于[3H]LSD結(jié)合的競爭來以一式兩份的方式測定配體親和力。
所有測定都是在含有50mM Tris-HCl，10mM MgSO4，0.5mM EDTA，1mM抗壞血酸，pH7.4的測定緩沖液中于37℃以250微升反應(yīng)體積進(jìn)行的。將含有[3H]LSD(5nM)、競爭性配體和細(xì)胞膜的測定管在搖動(dòng)的水浴中于37℃培養(yǎng)60分鐘，過濾到使用Packard 96孔細(xì)胞收獲器的PackardGF-B平板(用0.3％PEI預(yù)浸泡的)上，在冰冷的50mM Tris-HCl中洗滌3次。使用Packard TopCount測定以每分鐘放射計(jì)數(shù)表示的結(jié)合的[3H]LSD。
通過將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)擬合到下述四參數(shù)對數(shù)方程中來定量測定[3H]LSD從結(jié)合位點(diǎn)的置換結(jié)合＝基準(zhǔn)+{(Bmax-基準(zhǔn))/(1+10-Hill(log[配體]-logIC50)}其中Hill是Hill斜率，[配體]是競爭性放射配體的濃度，IC50是產(chǎn)生一半最大特異性放射配體結(jié)合的放射配體的濃度。特異性結(jié)合窗口是Bmax與基準(zhǔn)參數(shù)之間的差異。
按照實(shí)施例14所述方法測定式I化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們是選擇性5-HT6拮抗劑。
雖然已經(jīng)用其特定的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下作不同改變和作等同替代。此外，可作許多改變以使特定的情況、材料、物質(zhì)組成、方法或方法步驟適應(yīng)本發(fā)明目的、實(shí)質(zhì)和范圍。所有這樣的改變都在本申請權(quán)利要求書范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、前藥或可藥用鹽或溶劑化物 其中R1選自氫、鹵素、鹵代烷基和C1-6-烷基；R2選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷硫基；R3是-SO2-Ar，其中Ar選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、羥基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、氨基磺?；突酋；被?；R4選自氫、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、三氟甲基、氰基和?；?；且R5選自氫、芐基和C1-6-烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是-SO2-Ar，且Ar是芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或鹵素。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R3是-SO2-Ar，且Ar是芳基。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是氫。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R3是-SO2-Ar，且Ar是芳基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是-SO2-Ar，且Ar是未取代的苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基C1-6-烷基、鹵素、C1-6-烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、鹵代烷基磺?；王；?。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中R3是-SO2-Ar，且Ar是未取代的萘基或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的萘基C1-6-烷基、鹵素、C1-6-烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、氰基、硝基、鹵代烷基磺酰基和?；?。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自1-(萘-1-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3，5-二氯-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-溴-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯磺?；?4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲基-苯磺?；?-1H-吲哚；4-哌嗪-1-基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚；1-(4-甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(4-氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(4-氟-苯磺?；?-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚；1-(4-叔丁基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(4-甲磺?；?苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2，5-二氯-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氟-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(4-氯-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-甲氧基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-甲磺酰基-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-溴-5-甲磺?；?苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2-氟-苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；N，N-二甲基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?-苯磺酰胺；N-環(huán)丙基-3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺酰基)-苯磺酰胺；1-(2-氟-5-甲磺?；?苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；3-(4-哌嗪-1-基-吲哚-1-磺?；?-芐腈；1-(2-甲磺?；?苯磺?；?-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-[3-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-苯磺?；鵠-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(3-乙磺?；?苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；4-哌嗪-1-基-1-[3-(丙烷-1-磺?；?-苯磺酰基]-1H-吲哚；1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-溴-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；1-苯磺酰基-2-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吲哚；和4-哌嗪-1-基-1-(3-三氟甲磺?；?苯磺?；?-1H-吲哚。
10.藥物組合物，其中包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物以及與其混和的至少一種可藥用載體。
11.用作藥物的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物。
12.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防可通過5-HT6激動(dòng)劑減輕的病癥的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述病癥包括CNS病癥。
14.權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中所述病癥包括精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、神經(jīng)性病癥、記憶障礙、注意力渙散癥、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默氏病和亨廷頓舞蹈病。
15.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述病癥包括胃腸道障礙。
16.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述病癥是肥胖癥。
17.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括用其中Hal是鹵素且Ar如權(quán)利要求1所定義的式Ar-SO2-Hal芳基磺酰鹵化合物處理式f化合物 式f其中P是保護(hù)基，且R1、R2和R4如權(quán)利要求1所定義，然后脫保護(hù)，以獲得通式I化合物 其中Ar、R1、R2和R4如權(quán)利要求1所定義。
18.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一般具有5－HT6受體親和力的式(I)所代表的化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽或溶劑化物，其中R
文檔編號A61PGK1694866SQ02811846
公開日2005年11月9日 申請日期2002年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者A·J·布里格斯, R·D·克拉克, R·N·哈里斯三世, D·B·里普克, D·L·雷恩 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司