專利名稱：苯基吡啶甲酰哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥、特別是作為4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑有用的苯基吡啶甲酰哌嗪衍生物。
背景技術(shù)：
迄今為止造成氣道的可逆性阻塞的哮喘，現(xiàn)在作為在有多種炎癥細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥的基礎(chǔ)上存在氣道過敏、氣道阻塞的特點的疾病進(jìn)行著治療。該病的患者一直在增加，預(yù)期以后也會進(jìn)一步增加。
在哮喘的治療方法上，現(xiàn)在主要使用作為抗炎藥的吸入類固醇藥，作為支氣管擴(kuò)張藥的丙卡特羅等β激動藥以及氨茶堿和茶堿等黃嘌呤衍生物。
吸入類固醇藥具有廣泛的消炎作用，作為哮喘治療藥有用性高，但存在著必須進(jìn)行合適的吸入方法的指導(dǎo)和存在有類固醇耐藥性的哮喘患者的局限(ASTHMA 13-1，69-73(2000)、內(nèi)科81，485-490(1998))。
支氣管擴(kuò)張藥是通過使氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)生成環(huán)腺苷酸(cAMP)的酶腺苷酸環(huán)化酶活化，或抑制cAMP分解酶磷酸二酯酶(PDE)，提高細(xì)胞內(nèi)的cAMP的濃度，從而緩解氣道平滑肌的收縮(內(nèi)科69，207-214(1992))。已知細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度的上升可抑制氣道平滑肌的收縮(Clin. Exp.Allergy，22，337-344(1992)、Drugs of the Future，17，799-807(1992))，可有效地改善哮喘的癥狀。
但發(fā)現(xiàn)黃嘌呤衍生物有降低血壓和強(qiáng)心作用等全身性副作用(J.CyclicNucleotide and Protein Phosphorylation Res.，10，551-564(1985)、J.Phamacol.Exp.Ther.，257，741-747(1991))，還已知β激動藥易產(chǎn)生失敏，如果增加使用量則產(chǎn)生手指震顫、心悸等副作用。
另一方面，慢性阻塞性肺疾病(COPD)為以與異常的炎癥反應(yīng)相關(guān)的不可逆的氣流受限為特征的呼吸器官疾病，現(xiàn)在成為世界的死亡原因的第4位(Executive summary.Global Initiative for Chronic Obstructive LungDisease(GOLD)，(2000))。作為對COPD的藥物療法，現(xiàn)在與哮喘相同，一般使用β激動藥和抗膽堿藥、氨茶堿和茶堿等黃嘌呤衍生物這樣的支氣管擴(kuò)張藥。此外，對于COPD，氣道的慢性炎癥會較大地引起阻塞性障礙，這也受到了注目，因此也使用吸入類固醇藥，但有用吸入類固醇持續(xù)地進(jìn)行治療不能改善COPD患者的FEV1長期低下的狀況的報告(N.Engl.J.Med.340，1948-53(1999)、Lancet353，1819-23(1999)、BMJ320，1297-303(2000)、N.Engl.J.Med.343，1902-9(2000))，迫切希望開發(fā)可改善COPD病狀的消炎藥。
PDE至少可分為PDE1-7七種，其分布或機(jī)能有所不同已經(jīng)得到了闡明(Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.63，1-38(1999))。特別是PDE4，在核苷酸中對環(huán)鳥苷酸(cGMP)不產(chǎn)生作用，而特異性地分解cAMP，氣道平滑肌及浸潤細(xì)胞兩者存在著PDE4。
關(guān)于PDE4抑制劑，有揭示對豚鼠的抗原及血小板活化因子引起的嗜酸細(xì)胞浸潤有抑制作用(Eur.J.Pharmacol.，255，253-256(1994))，并抑制致病性蛋白(MBP、ECP)從嗜酸細(xì)胞游離的報告(Br.J.Pharmacol.，115，39-47(1995))；還有揭示對收縮物質(zhì)(組胺、メサコリン、LTD4)引起的氣道平滑肌的收縮有抑制作用(Br.J.Pharmacol.，113，1423-1431(1994))，發(fā)現(xiàn)可抑制被認(rèn)為是與哮喘密切相關(guān)的細(xì)胞因子的IL-4的產(chǎn)生、對氣道的血管通透性的亢進(jìn)有抑制作用(Fundam.Clin.Pharmacol.，6，247-249(1992))，揭示對氣道過敏癥具抑制作用(Eur.J.Pharmacol.，275，75-82(1995))的報告。因此，預(yù)期PDE4抑制劑可作為哮喘治療劑使用。
加之有下述報告PDE4抑制劑具有對與COPD的氣道炎癥相關(guān)的中性白細(xì)胞浸潤的抑制作用(Pulm.Pharmacol.Ther.2001 Mar；14(2)157-164)，此外，在臨床試驗中，也揭示了PDE4抑制劑可改善COPD患者的呼吸機(jī)能(Clin.Exp.Allergy.1999Jun；29Suppl 299-109)，也預(yù)期可作為CODP治療藥使用。
WO 94/12461號公報中公開了具有PDE4抑制活性的下述化合物 (式中，A、Y及B表示鍵等，Z表示可被R3取代的吡啶環(huán)等，R3表示CONR4R5等，R4及R5表示與結(jié)合的氮原子同時存在(1)可被1至2個選自C1-4烷基、CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧代、OH、NH2及N(CH3)2的基取代的飽和或不飽和的5-6員雜環(huán)，(2)作為成環(huán)原子還含有選自O(shè)、S、NH、NCH3、NCOCH3或NCH2Ph中的一個雜原子的飽和或不飽和6員雜環(huán)，或(3)可被氟原子取代的喹啉環(huán)等。)。而該公報的權(quán)利要求的范圍包括部分苯基吡啶羰基哌嗪衍生物，但未公開具體的化合物，苯基吡啶酰胺衍生物也僅公開了下述5-苯基吡啶-3-酰胺。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明者對于具有對PDE4的良好的抑制活性且可口服的化合物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在6位上含有苯基的新型吡啶-2-羰基哌嗪衍生物具有較強(qiáng)的且有選擇性的PDE4抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明是關(guān)于以下述通式(I)表示的新型苯基吡啶甲酰哌嗪衍生物或其在制藥學(xué)上所允許的鹽、以及含有它們?yōu)橹饕煞值尼t(yī)藥。
(式中的記號所表示的意思如下R1及R2可相同或相互不同，表示H、鹵素、低級烷基、O-低級烷基、O-(被鹵素取代的低級烷基)、NH2、NH-低級烷基、N(低級烷基)2、NHCO-低級烷基、O-低級亞烷基-NH-低級烷基、O-低級亞烷基-N(低級烷基)2、O-低級亞烷基-CO2R0、O-低級亞烷基-環(huán)烴或O-低級亞烷基-雜環(huán)、或R1及R2為一體形成-O-低級亞烷基-O-；R0表示H、低級烷基或CH2-(可被取代的苯基)；R3及R4可相同或相互不同，表示H、可被取代的低級烷基、鹵素、CO2R0、CONH2、CON(R0)-(可被取代的低級烷基)、可被取代的環(huán)烴、可被取代的雜環(huán)、CO-(可被取代的低級烷基)、CO-(可被取代的環(huán)烴)、CO-(可被取代的雜環(huán))或CN、或者R3及R4為一體形成低級亞烷基或氧代基；R5表示H、低級烷基、CO2R0、CONH2、CON(R0)-低級烷基、可被取代的環(huán)烴、可被取代的雜環(huán)、低級亞烷基-可被取代的環(huán)烴、低級亞烷基-可被取代的雜環(huán)、低級亞烯基-可被取代的環(huán)烴、低級亞烯基-可被取代的雜環(huán)、低級亞烷基-R51、低級亞烷基-CO2R0、CO-低級烷基、CO-(可被取代的環(huán)烴)、CO-(可被取代的雜環(huán))、CO-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、CO-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、CO-O-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、CO-O-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、CON(R0)(R56)、C(R53)(R54)-R55或低級亞烷基-C(R53)(R54)-R55，R51為CO-低級烷基、CO-(可被取代的環(huán)烴)、CO-(可被取代的雜環(huán))、CO-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、CO-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、CN、OH、O-低級烷基、O-(可被取代的環(huán)烴)、O-(可被取代的雜環(huán))、O-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、O-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、S-低級烷基、S-(可被取代的環(huán)烴)、S-(可被取代的雜環(huán))、S-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、S-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、NH(R0)、N(R0)2、N(R0)-(可被取代的環(huán)烴)、N(R0)-(可被取代的雜環(huán))、N(R0)-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、N(R0)-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、N(R0)CO-低級烷基、N(R0)CO-(可被取代的環(huán)烴)、N(R0)CO-(可被取代的雜環(huán))、N(R0)CO-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、N(R0)CO-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、N(R0)CO-O-低級烷基、N(R0)CO-O-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)或N(R0)CO-O-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))，R53、R54及R55可相同或相互不同，表示H、低級烷基、CO2R0、CON(R0)(R56)、R51或R56，R56為可被取代的環(huán)烴、可被取代的雜環(huán)、低級亞烷基-可被取代的環(huán)烴、低級亞烷基-可被取代的雜環(huán)、低級亞烷基-R51或低級亞烷基-CO2R0；n表示0或1；其中，(1)R5為以CO結(jié)合的基或為H時，n表示0；(2)R3及R4均為H時，R5表示甲基、乙?；?、芐基以外的基。以下相同。
通過本發(fā)明可提供以含有吡啶衍生物或其鹽為特征的醫(yī)藥、特別是PDE4抑制劑。
以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
本說明書中，烷基、亞烷基及亞烯基是指直鏈或支鏈的烴鏈。低級烷基為例如碳原子數(shù)1-6的烷基，較好為碳原子數(shù)1-4的烷基，更好為甲基及乙基。低級亞烷基是指去掉上述低級烷基的任意1個氫原子而形成的二價基，較好為碳原子數(shù)1-4的亞烷基，更好為亞甲基、亞乙基及亞丙基。低級亞烯基是指在碳原子數(shù)為2以上的低級亞烷基的任意位置，含有1個以上雙鍵的基，較好為碳原子數(shù)2-4的亞烯基。
鹵素表示F、Cl、Br及I。被鹵素取代的低級烷基是指例如被1個以上鹵素取代的低級烷基，較好為被1個以上F取代的C1-6的烷基，更好為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及三氟乙基。
“環(huán)烴”是指碳原子數(shù)為3-14的單環(huán)～三環(huán)式的環(huán)烴基，包含環(huán)烷基、環(huán)烯基及芳烴、以及橋連形成的環(huán)烷基及螺環(huán)。也可由它們相互稠合、形成二氫化茚基和四氫萘基等。
“環(huán)烷基”較好是碳原子數(shù)為3-8個的環(huán)烷基，更好是環(huán)丙基、環(huán)戊基及環(huán)己基?！碍h(huán)烯基”較好是碳原子數(shù)為5-8個的環(huán)烯基，更好是環(huán)己基?！胺紵N”是指碳原子數(shù)為6-14個的芳烴基，較好是苯基及萘基，更好是苯基。作為“橋連的環(huán)烷基”，較好是去甲冰片基(norbornyl)、金剛烷基(adamantyl)。
“雜環(huán)”是指作為成環(huán)原子含有1至4個選自O(shè)、S及N的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)3-8員，最好是5-7員的雜環(huán)，也可由該雜環(huán)相互、或與環(huán)烷基環(huán)或苯環(huán)稠合，形成二環(huán)至三環(huán)式雜環(huán)。成環(huán)原子的S或N也可被氧化形成氧化物和二氧化物。該雜環(huán)包括飽和雜環(huán)、芳香族雜環(huán)及部分飽和的雜環(huán)，飽和雜環(huán)及部分飽和的雜環(huán)中，任意的碳原子也可被氧代基(oxo)取代。此外，該雜環(huán)可橋連，也可形成螺環(huán)(含有由氧代基衍生的1，3-二氧戊環(huán)等的醛縮醇)。該雜環(huán)較好為5-7員飽和或不飽和單環(huán)的雜環(huán)基，更好為吡咯烷、吡啶、哌啶、嗎啉、噻吩、噻唑、咪唑、四唑、吡嗪及哌嗪。
“可被取代”是指“無取代”或“含有1-5個相同或不同的取代基”。
“可被取代的低級烷基”中的取代基最好為環(huán)烴、雜環(huán)、CO2R0或R51中所記述的基。
“可被取代的環(huán)烴”或“可被取代的雜環(huán)”中的取代基最好為選自下述G組的基。
G組以(i)-X-C1-6亞烷基-A、(ii)-C1-6亞烷基-A或(iii)-B表示的基。
X為O、S、SO、SO2、NH、N(C1-6烷基)、SO2NH、SO2N(C1-6烷基)、NHSO2、N(C1-6烷基)SO2、CO、CO2、O-CO、CONH、CON(C1-6烷基)、NHCO、N(C1-6烷基)CO或NHCONH；A為-CN、-OH、-CO2H、-CO2-(C1-6烷基)、-NO2、-SO3H、-NH2、-CONH2、-SO2NH2、被鹵素取代的C1-6烷基、-NH-C1-6亞烷基-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6亞烷基-O-C1-6烷基、-N(-C1-6亞烷基-O-C1-6烷基)2、-環(huán)烴、-雜環(huán)、-X-C1-6烷基、X-被鹵素取代的C1-6烷基、-X-環(huán)烴、-X-雜環(huán)、-X-C1-6亞烷基-CN、-X-C1-6亞烷基-OH、-X-C1-6亞烷基-CO2H、-X-C1-6亞烷基-CO2-C1-6烷基、-X-C1-6亞烷基-NO2、-X-C1-6亞烷基-SO3H、-X-C1-6亞烷基-NH2、-X-C1-6亞烷基-CONH2、-X-C1-6亞烷基-SO2NH2、-X-C1-6亞烷基-環(huán)烴或-X-C1-6亞烷基-雜環(huán)；B為-C1-6烷基、-鹵素、被鹵素取代的C1-6烷基、或A中記述的基。
上述A及B中的環(huán)烴及雜環(huán)可含有1-5個選自C1-6烷基、鹵素、被鹵素取代的C1-6烷基、CN、OH、O-C1-6烷基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、S-C1-6烷基、SO-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基、SO2NH2、SO2NH-C1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NHSO2-C1-6烷基、CO2H、CO2-C1-6烷基、CONH2、CONH-C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2及NHCO-C1-6烷基的取代基。
“可被取代的苯基”中的取代基較好為在上述G組中表示的基，更好為C1-6烷基、O-C1-6烷基或鹵素。
本發(fā)明中較好的化合物為以下化合物R1為O-C1-6烷基、更好為O-C1-4烷基、特好為O-甲基的化合物。R2為鹵素、O-C1-6烷基或O-C1-6亞烷基-環(huán)烴，更好為鹵素、O-C1-4烷基或O-CH2-C3-8環(huán)烷基，特好為O-甲基的化合物。R3及R4為H、C1-6烷基或氧代基，更好為H或甲基，特好為H的化合物。更優(yōu)于上述化合物的是R1及R2均為O-甲基、R3及R4均為H、且n為0的化合物。R5為可被取代的環(huán)烴或可被取代的雜環(huán)，更好為可被取代的苯基或可被取代的吡啶基的化合物，該苯基及吡啶基含有1或2個選自上述G組的基，最好含有1個。
本發(fā)明中特好的化合物為以下化合物1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-(4-{4-[6-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)乙酮(エタノン)、1-(6-溴-2-吡啶基)-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪、4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}乙酰苯胺、3-二乙基氨基-4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}丙苯胺(プロパンアニリド)、4-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)嗎啉、1-[2-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-4-醇、4-{2-[(6-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}-3-吡啶基)氧基]乙基}嗎啉、反式-5-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基}苯基)戊酸及1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-{4-[(1-氧化物-4-吡啶基)甲氧基]苯基}哌嗪。
本發(fā)明的化合物根據(jù)取代基種類的不同有時存在幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，本發(fā)明包含分離的上述異構(gòu)體或其混合物。
本發(fā)明的化合物有時含有不對稱碳原子，因此可出現(xiàn)(R)體、(S)體的旋光異構(gòu)體。上述旋光異構(gòu)體的混合物和分離出的異構(gòu)體，本發(fā)明也全部包括在內(nèi)。
此外，本發(fā)明還包含在制藥學(xué)上所允許的前體藥物。制藥學(xué)上所允許的前體藥物是指含有通過加溶劑分解或在生理條件下可轉(zhuǎn)化為NH2、OH、CO2H等的基的化合物。作為可形成前體藥物的基可列舉，Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和“醫(yī)藥品的開發(fā)”(廣川書店、1990年)第7卷分子設(shè)計163-198中公開的基。
本發(fā)明的化合物也有酸加成鹽、或根據(jù)取代基種類的不同與堿形成鹽的情況。該鹽為在制藥學(xué)上所允許的鹽，具體可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸，甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等的無機(jī)堿，甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機(jī)堿形成的鹽以及銨鹽等。
除此之外，本發(fā)明還包含本發(fā)明化合物(I)及其鹽的各種水合物、溶劑化物及多晶型的物質(zhì)。
(制造法)本發(fā)明的化合物及其在制藥學(xué)上所允許的鹽，可利用其基本骨架或各種取代基的特征，采用各種公知的合成法制造。該情況下，根據(jù)官能團(tuán)種類的不同，有時用合適的保護(hù)基將該官能團(tuán)在原料到中間物的階段進(jìn)行保護(hù)、或置換成容易轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基，這在制造技術(shù)上可能是有效的。這類官能團(tuán)例如有氨基、羥基、羧基等，作為它們的保護(hù)基，例如可列舉T.W.Greene及P.G.M.Wuts著的《有機(jī)合成中的保護(hù)基(第3版、1999)》中公開的保護(hù)基，可根據(jù)它們的反應(yīng)條件適當(dāng)選擇使用。這類方法可通過在導(dǎo)入該保護(hù)基進(jìn)行反應(yīng)之后，根據(jù)需要除去保護(hù)基、或轉(zhuǎn)化為所希望的基，從而得到所希望的化合物。又，本發(fā)明化合物的前體藥物可通過與上述保護(hù)基同樣、在原料至中間物的階段導(dǎo)入特定的基、或使用得到的本發(fā)明的化合物進(jìn)行反應(yīng)制得。反應(yīng)可采用酯化、酰胺化、脫水等本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法。
第1制造方法 該制造方法是使羧酸化合物(II)經(jīng)酰胺化反應(yīng)制造本發(fā)明化合物(Ia)的方法。
反應(yīng)是在有縮合劑(例如，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(WSC)、1，1′-羰基二-1H-咪唑(CDI)等)，根據(jù)情況再加入添加劑(例如，N-羥基琥珀酰亞胺(HONSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)等)的條件下，使化合物(II)和哌嗪化合物(III)縮合而進(jìn)行。一旦分離了化合物(II)和上述添加劑的活性酯之后，也可與哌嗪化合物(III)縮合。作為溶劑可列舉，例如苯、甲苯、二甲苯等芳烴類，二乙醚、四氫呋喃(THF)、二烷、二甲氧基乙烷等醚類，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡啶等。上述溶劑可單獨(dú)、也可2種以上混合使用。
第2制造方法本發(fā)明化合物的通式(I)中的R5基上有各種取代基的化合物、或者R1或R2為烷氧基以外的基的化合物，以本發(fā)明化合物為原料，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的反應(yīng)、或采用它們的變化方法，可容易地合成。特別是以由上述第1制造方法得到的R5為H的化合物為制造原料，經(jīng)各種反應(yīng)，可容易地進(jìn)行R5的變換。例如可適用以下反應(yīng)。
(1)親核取代反應(yīng)的烷基化O-、S-或N-烷基化反應(yīng)可通過使含有OH、SH或伯至叔胺基的化合物與烷基氯等烷基鹵化物或有機(jī)磺酸酯等烷基化劑反應(yīng)制得?；蛘咭部赏ㄟ^光延(光延)反應(yīng)制得。在芳烴類、醚類、醇類(甲醇、乙醇等)、DMF、NMP、二甲基亞砜(DMSO)等對反應(yīng)為惰性的有機(jī)溶劑中，使其以當(dāng)量或一方過量，在冷卻～加熱的條件下進(jìn)行。在含有氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅氮烷鋰、甲醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等堿的條件下，可使反應(yīng)順利進(jìn)行，這對反應(yīng)有利。
(2)還原烷基化通過使含有伯或仲胺的化合物和酮、醛等羰基化合物反應(yīng)，可進(jìn)行烷基化。反應(yīng)可采用還原烷基化的常規(guī)方法，例如可列舉日本化學(xué)會編《實驗化學(xué)講座》(第4版)20卷(1992年)(丸善)等中公開的方法。
(3)酰胺化、磺酰胺化及酯化使用羧酸或羧酸化合物，以使用上述第1制造方法的縮合劑的方法或使用其反應(yīng)性衍生物的方法制造。羧酸或磺酸化合物的反應(yīng)性衍生物可使用酰鹵、酸酐、活性酯等。反應(yīng)可采用日本化學(xué)會編《實驗化學(xué)講座》(第4版)22卷(1992年)(丸善)等中公開的方法。
(4)水解通過羧酸酯的水解，可制得含有羧基的本發(fā)明的化合物。反應(yīng)可采用水解的常規(guī)方法，例如，可采用上述《有機(jī)合成中的保護(hù)基(第3版)》的羧基的脫保護(hù)反應(yīng)等中公開的方法。
(5)氧化吡啶N-氧化物等氧化物可通過使含有吡啶和氨基等的化合物氧化制造。作為氧化劑可使用過氧化氫、過硫酸氫鉀制劑(商品名OxoneAldrich)、過硼酸鈉等無機(jī)氧化劑和過乙酸、m-氯過苯甲酸、二甲基二環(huán)氧乙烷等有機(jī)氧化劑。反應(yīng)是在鹵代烴類、芳烴類、醚類、DMF、乙酸、水等對反應(yīng)呈惰性的溶劑中或無溶劑下、在冷卻～加熱的條件下進(jìn)行。反應(yīng)時，相對于原料化合物可使用當(dāng)量或過量的氧化劑，在含有無機(jī)酸(最好為硫酸、硝酸、鹽酸、氫溴酸)、有機(jī)酸(最好為乙酸、三氟乙酸)、無機(jī)堿(最好為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉)的條件下，可使反應(yīng)順利進(jìn)行，對反應(yīng)有利。此外，亞磺酰或磺?；衔锟墒褂昧蚧铮?jīng)同樣的氧化反應(yīng)制得。
(6)接觸還原含有OH基的本發(fā)明化合物是通過含有O-芐基的化合物的脫芐基反應(yīng)制得。例如可采用在氫氛圍中、有鈀碳催化劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)的接觸還原的常規(guī)方法，也可采用上述《有機(jī)合成中的保護(hù)基(第3版)》的OH基的脫保護(hù)反應(yīng)等中公開的方法。此外，還可采用同樣的接觸還原反應(yīng)的方法使鏈烯基變換為烷基。
原料合成 (式中，L表示離去基、P1表示羧基的保護(hù)基、M表示金屬。以下相同。)羧酸化合物(II)通過化合物(VI)水解制得。保護(hù)基可使用上述《有機(jī)合成中的保護(hù)基(第3版)》中的羧基的保護(hù)基，可采用同一文獻(xiàn)中公開的脫保護(hù)反應(yīng)和水解的常規(guī)方法等除去。
原料化合物(VI)是通過使吡啶衍生物(IV)和芳基金屬化合物(V)在有催化劑的條件下進(jìn)行偶合而制得。反應(yīng)采用《綜合有機(jī)合成》3,481,1991等中公開的方法。作為離去基可列舉鹵素、三氟甲烷磺酰氧基等，作為金屬M(fèi)可列舉，例如羥基硼、烷基硼、烷氧基硼、鹵化鎂、鹵化鋅、烷基錫、烷基銅等。作為催化劑，最好為四(三苯基膦)鈀、醋酸鈀等鈀的配位化合物、或二氯二(三苯基膦)鎳、二(1，5-環(huán)辛二烯)鎳等鎳的配位化合物。反應(yīng)是在鹵代烴類、芳烴類、醚類、DMF、水等對反應(yīng)呈惰性的溶劑中或無溶劑下、在冷卻～加熱的條件下進(jìn)行。反應(yīng)時，化合物(IV)和芳基金屬化合物(V)可使用當(dāng)量或一方過剩。在有三乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫化鈉、甲氧基鈉或叔丁氧基鉀等堿的條件下進(jìn)行反應(yīng)，可使反應(yīng)順利進(jìn)行，對反應(yīng)有利。
(式中，Q表示CH或N、P2表示H或氨基的保護(hù)基、Z表示選自G組的基等。)原料化合物(IX)可通過芳基衍生物(VII)和可被保護(hù)的哌嗪經(jīng)偶合反應(yīng)或本位取代反應(yīng)合成。偶合反應(yīng)可使用上述原料化合物(VI)的制造方法中記述的方法。本位取代反應(yīng)可在上述(1)親核取代反應(yīng)的烷基化的條件下進(jìn)行。保護(hù)基P2可使用上述《有機(jī)合成中的保護(hù)基(第3版)》中的氨基的保護(hù)基，反應(yīng)后，原料化合物(IX)可通過同一文獻(xiàn)中公開的脫保護(hù)反應(yīng)除去。
采用上述各制造方法制得的反應(yīng)生成物，作為游離化合物、其鹽或水合物等各種溶劑合物被分離、精制。鹽可用通常的成鹽處理制造。
分離、精制采用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種色譜法等常規(guī)的化學(xué)操作進(jìn)行。
對于各種異構(gòu)體，可利用各種異構(gòu)體之間的物理化學(xué)方面的差異，采用常規(guī)方法分離。例如，旋光異構(gòu)體可用一般的拆分法，例如分別結(jié)晶或色譜法等進(jìn)行分離。此外，旋光異構(gòu)體可用具有合適的旋光活性的原料化合物制造。
除此之外，本發(fā)明還涉及在苯基吡啶羰基哌嗪衍生物(1)的制造上有用的新型中間物羧酸化合物(IIa)。
(式中，R1a表示鹵素、低級烷基、O-低級烷基、O-(被鹵素取代的低級烷基)、NH2、NH-低級烷基、N(低級烷基)2、NHCO-低級烷基、O-低級亞烷基-NH-低級烷基、O-低級亞烷基-N(低級烷基)2、O-低級亞烷基-CO2R0、O-低級亞烷基-環(huán)烴或O-低級亞烷基-雜環(huán)；R2a表示H或R1a中所述的基、或者R1a及R2a為一體成為-O-低級亞烷基-O-；其中，(1)R2a為H時，R1a表示甲基、乙基、OMe、NH2、NHMe或Cl以外的基，(2)R2a為甲基時，R1a表示甲基以外的基。)該羧酸化合物(IIa)包含于上述制造中間物中記述的羧酸化合物(II)?；衔?IIa)中的R1a及R2a的較好的基與上述化合物(I)中的R1及R2的較好的基相同。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的化合物(1)對PDE4的抑制活性優(yōu)良，作為與PDE4相關(guān)的呼吸器官的疾病(例如，支氣管哮喘(包含過敏性哮喘)、COPD、慢性支氣管炎、肺炎癥性疾病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)等)的預(yù)防、治療劑有用。特別可預(yù)期作為支氣管哮喘及COPD的預(yù)防、治療藥。
加之，本發(fā)明化合物(I)作為已知與PDE4相關(guān)的其它疾病，例如，與細(xì)胞因子(IL-1、IL-4、IL-6及TNF(腫瘤壞死因子))等相關(guān)的疾病(例如，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性大腸炎、局限性回腸炎、敗血癥、敗血性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性細(xì)菌性敗血癥、中毒性休克綜合性、腎炎、肝炎、感染(細(xì)菌及病毒)、循環(huán)衰竭(心力衰竭、動脈硬化、心肌梗塞、腦卒中)等)等的預(yù)防、治療藥也有用。
本發(fā)明化合物(I)的有用性通過以下試驗得到確認(rèn)。
試驗例1.PDE4抑制活性1)含有PDE4的溶液，如下所述用大白鼠心室肌精制。將從雄性威斯塔(Wistar)大白鼠在醚麻醉條件下取出的心臟用生理鹽水洗凈后，分離心室。用剪刀將分離的心室剪細(xì)，將其懸浮于含有1％的哺乳動物細(xì)胞提液用的蛋白酶抑制劑混合液(SIGMA)的緩沖液A(20mM Bis-Tris、50mM醋酸鈉、2mM EDTA、5mM 2-巰基乙醇、2mM benzamidene、0.05mM苯基-甲基-磺酰氯、pH6.5)之后，用ポリトロン將細(xì)胞破碎，通過超速離心(100,000G、60分鐘、4℃)得到可溶性部分。
2)將得到的可溶性部分填充于經(jīng)緩沖液A平衡的2.6×10cm Q瓊脂糖凝膠柱。然后，用緩沖液A1200ml將該柱洗凈，除去未結(jié)合的蛋白。用含有0.05-1.00M醋酸鈉的線性梯度液的緩沖液A 750ml將與該柱結(jié)合的蛋白洗脫，以每份7ml、回收110分。在含有或不含cGMP及鈣/鈣調(diào)蛋白的條件下對得到的各部分的代謝cAMP的PDE活性進(jìn)行檢查。以各部分中的具有cAMP的代謝活性且在cGMP或鈣/鈣調(diào)蛋白存在時cAMP代謝活性不受影響的部分作為用于檢查PDE4抑制活性的儲備溶液。
3)試驗化合物以所希望濃度與含有40mM Tris-HCl(pH8.0)、5mM氯化鎂、4mM 2-巰基乙醇、1μM cAMP、1μCi/ml[3H]cAMP及PDE4儲備溶液的反應(yīng)混合物中于30℃反應(yīng)10分鐘。反應(yīng)液中加入一半量的含有18mM硫酸鋅、5μM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)的20mg/ml包有聚賴氨酸的硅酸釔SPA(Amersham)懸濁液，使反應(yīng)停止，測定放射活性。
IC50作為可抑制50％PDE4的代謝活性的試驗化合物的濃度，對于各化合物進(jìn)行計算。采用上述試驗法和WO97/19078號公報中公開的方法，同樣地測定PDE1、PDE2、PDE3及PDE5的抑制活性。
上述測定的結(jié)果，實施例2、10、15、32、43、45、77、95、99及112的化合物，對PDE4測得IC50為12nM以下。同一濃度下幾乎沒有測得對于PDE1、PDE2、PDE3及PDE5的抑制活性。因此，確認(rèn)了本發(fā)明化合物為強(qiáng)力且有選擇性的PDE4抑制劑。
試驗例2.以抑制TNF-α產(chǎn)生的活性為指標(biāo)的口服吸收性及體內(nèi)動態(tài)評價試驗1)使8周齡雄性費(fèi)希爾大白鼠口服懸浮于0.5％甲基纖維素精制水的試驗化合物10mg/kg，作為對照組，同樣口服溶劑(0.5％甲基纖維素精制水3ml/kg)?？诜蠼?jīng)時地從實施醚麻醉的大白鼠的尾靜脈在有肝素存在時進(jìn)行采血，以常規(guī)方法調(diào)制血漿。
2)在96孔的培養(yǎng)皿中分別注入上述制備的血漿(最終濃度2.5％)、含10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基、雄性威斯塔大白鼠的全血20μl及LPS(最終濃度3μg/ml)，使每孔總量為200μl，使用CO2培養(yǎng)箱于37℃培養(yǎng)一夜，結(jié)束培養(yǎng)后，將培養(yǎng)皿進(jìn)行離心(1500rpm、10分鐘)，回收上清液，使用市場上出售的ELISA試劑盒測定上清液中TNF-α的量。
上述試驗結(jié)果證明了本發(fā)明化合物具有良好的口服吸收性。
上述抑制活性測定試驗的結(jié)果確認(rèn)了本發(fā)明化合物(I)對PDE4有選擇性的、強(qiáng)力的抑制活性，此外，其口服吸收性也良好，由此表明作為與PDE4相關(guān)疾病的預(yù)防、治療藥是有用的。
試驗例3.對抗原誘發(fā)的大白鼠氣道內(nèi)嗜酸細(xì)胞浸潤的作用將致敏用OA溶液(最終濃度OA；1mg/ml，Al(OH)3；20mg/ml)連續(xù)3天以每只1ml向4周齡的Brown Norway系雄性大白鼠(日本チヤ一ルスリバ一、神奈川)的腹腔內(nèi)投與、進(jìn)行抗原致敏試驗。投與的第1日為0日。于21日或22日，用超聲波噴霧器(NE-U12、オムロン)將1％OA/生理鹽水霧化，使致敏大白鼠吸入20分鐘，暴露于抗原，引起嗜酸細(xì)胞浸潤于氣道內(nèi)。以吸入、暴露于生理鹽水的組作正常對照組使用。使試驗化合物懸浮于0.5％MC水溶液中，在吸入暴露于抗原開始的1小時之前口服。使動物從吸入暴露于抗原的前一天開始絕食，抗原吸入暴露后解除絕食。從抗原吸入暴露開始24小時后，在戊巴比妥麻醉下將動物開腹，從腹部大動脈放血致死后，向氣管中插入插管(6 Fr-原子靜脈導(dǎo)管、原子公司)、經(jīng)反復(fù)進(jìn)行5次(計10ml)注入和回收含有2ml肝素(1單位/ml)的生理鹽水的操作，將支氣管肺泡洗凈(BAL支氣管肺泡灌洗)?；厥盏墓嘞匆阂?00xg(4℃、10分鐘)離心后，除去上清液，將其沉渣(細(xì)胞部分)用含有500μl肝素(1單位/ml)的生理鹽水再進(jìn)行懸浮，再懸浮液的白細(xì)胞總濃度用血球計數(shù)器(Celltac-α、日本光電)測定之后，制作涂抹標(biāo)本，用鑒別用血液染色液(ディフ·クイック、國際試藥)染色之后，在顯微鏡下觀察，從形態(tài)的特征算出嗜酸細(xì)胞的存在比例。通過總白細(xì)胞數(shù)及嗜酸細(xì)胞的存在比例算出嗜酸細(xì)胞的總數(shù)，評價藥物的效果。
試驗例4.對大白鼠由LPS誘發(fā)的氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤的作用對經(jīng)腹腔內(nèi)投與適量的氯胺酮/賽拉嗪混合液實施麻醉的6周齡威斯塔系雄性大白鼠(日本チヤ一ルスリ一、神奈川)，用探子將溶解于生理鹽水的10μg/ml的LPS(脂多糖E.coli 0127B8 Boivin、DIFCO)溶液200μl投與氣道內(nèi)，引起中性粒細(xì)胞對氣道內(nèi)的浸潤。以向氣道內(nèi)投與生理鹽水的組為正常對照組使用。使試驗化合物懸浮于0.5％MC水溶液中，在LPS氣道內(nèi)投與的1小時之前口服。使動物從LPS氣道內(nèi)投與的前一天開始絕食，LPS氣道內(nèi)投與后解除絕食。從LPS氣道內(nèi)投與開始24小時后，在戊巴比妥麻醉下將動物開腹、從腹部大動脈放血致死后，以下采用與上述試驗例3相同的方法測定白細(xì)胞的總濃度。再同樣地在顯微鏡下觀察，從形態(tài)的特征算出中性粒細(xì)胞的存在比例。通過總白細(xì)胞數(shù)及中性粒細(xì)胞的存在比例算出中性粒細(xì)胞的總數(shù)，評價藥物的效果。
以本發(fā)明化合物或其鹽的1種或者2種以上為有效成分的制劑通常使用制劑過程中所使用的載體和賦形劑、以及其它的添加劑制得。
可以片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等方式口服，或以靜脈注射、肌肉注射等的注射劑、栓劑、透皮給藥制劑、經(jīng)鼻劑或吸入劑等非口服的任何方式投藥。投藥量可根據(jù)癥狀、患者年齡、性別等各種不同的情況適當(dāng)決定，但通常在口服的情況下為成人每天0.001mg/kg至100mg/kg的范圍，1次或分為2-4次投藥。根據(jù)癥狀靜脈投藥的情況下，通常為成人每次0.0001mg/kg至10mg/kg的范圍，1日1次或幾次投藥。吸入的情況下，通常為成人每次0.0001mg/kg至1mg/kg的范圍，1日1次或幾次投藥。
本發(fā)明的用于口服的固體組合物可使用片劑、散劑、顆粒劑等。 在上述固體組合物中，1種或多種活性物質(zhì)至少與1種惰性賦形劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁硅酸鎂等混合。組合物按照常規(guī)也可含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑和羧甲基淀粉鈉等崩解劑、助溶劑。片劑或丸劑根據(jù)需要可用糖衣或胃溶性或腸溶性包衣劑包衣。
用于口服的液體組合物，包含制藥學(xué)上所允許的乳劑、液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等、一般所使用的惰性溶劑，包括例如精制水、乙醇。該組合物除惰性溶劑以外還可包含增溶劑、濕潤劑、懸浮劑之類的助劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑。
作為用于非口服的注射劑，包含無菌的水性或非水性液劑、懸浮劑、乳劑。作為水性溶劑例如包含注射用蒸餾水及生理鹽水。非水性溶劑例如有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油，乙醇等醇類，聚山梨酯80(商品名)等。上述組合物還可包含等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、助溶劑。上述組合物經(jīng)除菌過濾器過濾、配合殺菌劑或照射實施無菌處理。此外，也可將其制成無菌固體組合物，使用前溶解、懸浮于無菌水或無菌的注射用溶劑中而使用。
吸入劑和經(jīng)鼻劑等經(jīng)粘膜制劑有固體、液體、半固體狀的，可按照迄今為止公知的方法制造。例如，可在添加乳糖和淀粉等賦形劑之外，還可適當(dāng)添加pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑和增粘劑等。投藥可使用用于適當(dāng)?shù)奈牖虼等氲难b置。例如，可使用計量給藥吸入裝置等公知的器件和噴霧器，以單獨(dú)的化合物或處方的混合物的粉末的形式、或者以與在醫(yī)藥上所允許的載體組合的溶液或懸浮液的形式投藥。干燥粉末吸入器也可為一次或多次投藥用的吸入器。還可利用干燥粉末或含粉末的膠囊?；蛘咭部蔀槭褂煤线m的拋射劑，例如，使用氯氟烷、氫氟烷或二氧化碳等合適的氣體的加壓氣霧劑噴霧器等的形式。
實施發(fā)明的最佳方式以下，用實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體說明，但本發(fā)明的范圍不限于此。此外，原料化合物的制造方法以參考例表示。
參考例1在6-氯吡啶-2-羧酸甲酯、3，4-二甲氧基苯基硼酸、二甲氧基乙烷及水的混合物中加入醋酸鈀、三苯基膦及碳酸鈉，于100℃反應(yīng)1小時，得到6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。在得到的化合物的THF-甲醇混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液，于60℃使反應(yīng)進(jìn)行30分鐘，得到6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸。
參考例2在4-溴-2-氯苯甲醚的THF溶液中，于-78℃加入正丁基鋰/正己烷溶液，攪拌30分鐘。然后，加入硼酸三甲酯，升溫至室溫，攪拌30分鐘。蒸去溶劑，將得到的殘渣代替3，4-二甲氧基苯基硼酸使用，與參考例1同樣，得到所希望的化合物。
參考例3使用1-芐氧基-4-溴-2-甲氧基苯，與參考例2同樣(其中，水解是在1M氫氧化鈉水溶液中、100℃2.5日)，得到所希望的化合物。
參考例4使用6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸和叔丁氧基羰基哌嗪，采用與下述實施例2相同的方法，得到1-{[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪。再加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液、進(jìn)行反應(yīng)，得到所希望的化合物。
參考例5使用1-芐氧基羰基-4-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-2-羧酸和嗎啉，采用與下述的實施例4相同的方法，得到1-芐氧基羰基-4-(叔丁氧基羰基)-2-[(嗎啉-4-基)羰基]哌嗪，在乙酸乙酯中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液、進(jìn)行反應(yīng)，得到1-芐氧基羰基-2-[(嗎啉-4-基)羰基]哌嗪。使該化合物在甲苯中有溴苯、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(O)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘及叔丁氧基鈉的存在下，加熱回流1日，得到1-芐氧基羰基-2-嗎啉基羰基-4-苯基哌嗪。然后，在乙醇中有10％鈀碳的存在下、于常壓的氫氛圍中、在室溫條件下、將得到的化合物攪拌1.5日。濾去不溶物后，蒸去溶劑，得到的殘渣溶解于乙醇中，加入10％鈀碳及蟻酸銨，在油浴溫度70℃的條件下攪拌2.5日，得到所希望的化合物。
參考例6在4-溴-2-乙基苯酚的DMF溶液中，加入碳酸鉀、芐基溴，于油浴溫度60℃攪拌30分鐘，得到芐基(4-溴-2-乙基苯基)醚，然后與參考例2的前半部分同樣地進(jìn)行處理，得到6-(4-芐氧基-3-乙基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。將得到的化合物的甲醇及THF的混合溶液，在有10％鈀碳的存在下、常壓的氫氛圍中、于室溫下攪拌24小時，得到的生成物溶解于三氟乙酸，冰冷條件下加入五甲基苯，于油浴溫度50℃攪拌1小時、再于室溫攪拌4.5日，得到6-(3-乙基-4-羥基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。得到的化合物在吡啶中用三氟甲烷磺酸酐處理，得到6-(3-乙基-4-三氟甲烷磺酰氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。然后，在上述得到的酯的1，4-二烷溶液中，加入三丁基乙烯基錫、氯化鋰、四(三苯基膦)鈀(O)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，經(jīng)18小時加熱回流之后，再加入四(三苯基膦)鈀(O)，加熱回流2日。然后，在室溫下，加入氟化鉀，室溫下攪拌2日，得到6-(3-乙基-4-乙烯基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。該化合物在甲醇中用1M氫氧化鈉水溶液處理，得到所希望的化合物。
參考例7在6-(3-乙基-4-羥基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯的DMF溶液中，加入碳酸鉀、甲基碘，于油浴溫度70℃攪拌2小時，得到6-(3-乙基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯，然后，在甲醇及1M的氫氧化鈉水溶液中，以油浴溫度60℃攪拌1小時，得到所希望的化合物。
參考例8使4-碘苯酚在DMF中，有碳酸鉀的存在下，與2-氯二甲基氨基乙烷鹽酸鹽在加熱條件下反應(yīng)，得到[2-(4-碘苯氧基)乙基]二甲胺。使得到的化合物在有哌嗪-1-羧酸叔丁酯、叔丁氧基鈉、三(2-甲基苯基)膦及催化量的三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(O)的存在下，在甲苯中、加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到所希望的化合物。
參考例9在N，N-二甲基咪唑啉酮中，有碳酸鉀的存在下，使2，6-二氯吡嗪與哌嗪-1-羧酸叔丁酯在加熱條件下反應(yīng)，得到所希望的化合物。
參考例106-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯的THF-甲醇混合溶液，在鈀碳的存在下、于氫氛圍中攪拌，得到6-(3-羥基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。使得到的化合物在DMF中與環(huán)丙基甲基溴及碳酸鉀在加熱條件下反應(yīng)，得到6-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。再在THF-甲醇混合溶劑中，加入1M氫氧化鈉水溶液，在加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到所希望的化合物。
參考例11在4-溴-2-氯苯甲醚的甲苯溶液中，加入1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(O)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘及叔丁氧基鈉，在油浴溫度110℃的條件下攪拌4小時。以下按照常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，得到所希望的化合物。
參考例12在1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)哌嗪的氯仿溶液中，加入三氟乙酸，攪拌30分鐘。以下按照常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，得到所希望的化合物。
參考例13將6-氯煙腈(クロロニコチノニトリル)及(±)-反式-2，5-二甲基哌嗪的NMP溶液在油浴溫度120℃的條件下攪拌1小時，得到所希望的化合物。
參考例14在4-氟苯甲醛和1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪的NMP溶液中加入碳酸鈉，加熱攪拌。以下按照常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，得到所希望的化合物。
參考例15在150℃熔融的哌嗪中加入2-氯苯并噻唑，攪拌1小時。以下按照常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，得到所希望的化合物。
參考例16在60％氫化鈉和THF的混合物中，于0℃冷卻下滴入二乙基磷酰基乙酸乙酯，再滴入4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯甲醛、攪拌，以下按照常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，得到3-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}丙烯酸乙酯。再用鈀碳進(jìn)行接觸還原，得到所希望的化合物。
參考例17將6-氯-煙酸甲酯和哌嗪的DMSO溶液在油浴溫度120℃的條件下進(jìn)行攪拌，得到所希望的化合物。
參考例18在1-(3-芐氧基-4-硝基苯基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪的甲醇-THF混合溶液中加入鈀碳，在氫氛圍中攪拌。以下按照常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，在得到的2-氨基-5-[1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-4-基]苯酚的甲醇溶液中，加入原甲酸甲酯、對甲苯磺酸，加熱攪拌。以下按照常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，得到所希望的化合物。
參考例19使N-芐基亞氨基二乙酸在THF中與CDI及5-氨基吲哚反應(yīng)，得到4-芐基-1-(1H-吲哚-5-基)哌嗪-2，6-二酮，然后使之在THF中與氫化鋰鋁反應(yīng)。在得到的化合物的乙醇溶液中加入濃鹽酸、氫氧化鈀，在3個大氣壓的氫氛圍中反應(yīng)65小時，得到所希望的化合物。
參考例20在有叔丁氧基鉀的條件下，使4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲醛及2-(二甲基氨基)乙醇在DMF中反應(yīng)得到化合物，使該化合物在甲醇中有碳酸鉀的條件下，于80℃反應(yīng)24小時，得到所希望的化合物。
參考例21使4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯甲醛及溴化[3-(乙氧基羰基)丙烷]三苯基 在THF中、有叔丁氧基鉀的條件下反應(yīng)，得到5-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-4-戊烯酸乙酯，然后，用鈀碳進(jìn)行接觸還原，得到所希望的化合物。
參考例22使2-溴-6-碘吡啶-3-醇與碳酸鉀及芐基溴反應(yīng)，得到3-(芐氧基)-2-溴-6-碘吡啶。然后，按照參考例11、實施例22及實施例4同樣依次反應(yīng)后，再用鈀碳進(jìn)行接觸還原，得到所希望的化合物。
參考例232-溴-6-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-醇的DMF溶液中，加入60％氫化鈉及4-溴丁酸乙酯，于室溫下反應(yīng)1小時。以下按照常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，得到所希望的化合物。
參考例24使用4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲醛及芐醇，按照參考例20及實施例4同樣依次處理，然后用鈀碳進(jìn)行接觸還原，再與參考例23同樣地進(jìn)行處理，得到所希望的化合物。
參考例25在4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-1-(4-羥基苯基)哌嗪中，加入1，2-二溴乙烷、2M氫氧化鈉水溶液，硫酸氫四正丁銨及水，于60℃進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)液冷卻后，加入水及氯仿，濾去不溶物，以下按照常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，得到所希望的化合物。
參考例26在2，5-二溴吡啶及2-(二甲基氨基)乙醇的DMF溶液中加入叔丁氧基鉀，于油浴溫度100℃攪拌3小時，得到N-{2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基}-N，N-二甲基胺，再按照參考例11及參考例12，得到所希望的化合物。
參考例27使用2-(芐氧基)-6-溴萘，按照參考例11、實施例22及實施例4同樣依次處理，得到1-[6-(芐氧基)-2-萘基]-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪。將該化合物溶解于三氟乙酸中，冰冷下加入五甲基苯，室溫下2小時、再在油浴溫度40℃下2小時進(jìn)行攪拌，得到所希望的化合物。
參考例28(±)-反式-4-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲醛的乙腈溶溶中，加入焦碳酸二(叔丁氧基羰基)酯及4-二甲基氨基吡啶，進(jìn)行攪拌。以下按照常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，得到所希望的化合物。
參考例29將氟-4-硝基苯及(±)-反式-2，5-二甲基哌嗪的NMP溶液在油浴溫度120℃的條件下攪拌3小時，得到(±)-反式-2，5-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪，再按照與實施例4相同的方法，得到所希望的化合物。
參考例30在6-氯喹啉1-氧化物的醋酐溶液中，加入3-氧代丁酸甲酯，于油浴溫度40℃的條件下攪拌30分鐘，在10％鹽酸中加入得到的化合物，于室溫下使之反應(yīng)，得到(6-氯喹啉-2-基)乙酸甲酯。然后按照參考例11、實施例22及實施例4同樣依次對該化合物進(jìn)行處理，得到所希望的化合物。
與上述參考例或下述實施例的方法相同，分別得到下述表1-5中所示的參考例31-69的化合物。參考例1-69的化合物的結(jié)構(gòu)及物理化學(xué)的數(shù)據(jù)見表1-5。
實施例12-氧代-3-苯基哌嗪740mg的四氫呋喃20ml的溶液中加入氫化鋰鋁638mg，3小時加熱回流。以冰冷卻反應(yīng)液，在反應(yīng)液中加入硫酸鈉10水合物至其中的凝膠消失，經(jīng)攪拌片刻后濾去不溶物。蒸去溶劑、得到粗制的2-苯基哌嗪，將其加入6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸500mg的四氫呋喃20ml溶液中，再加入WSC鹽酸鹽556mg及HOBt260mg，于室溫下攪拌2天。反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水、飽和食鹽水洗凈，用以無水硫酸鎂進(jìn)行干燥后，蒸去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，得到無色無定形結(jié)晶(670mg)。使該化合物溶解于乙醇，加入富馬酸192mg、制得富馬酸鹽之后，由乙醇-乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(3-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶半富馬酸鹽607mg的無色結(jié)晶。
實施例2在6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸500mg的四氫呋喃20ml溶液中，在冰冷下加入草酰氯0.18ml及二甲基甲酰胺1滴。經(jīng)30分?jǐn)嚢韬螅瑢⒎磻?yīng)液在冰冷下滴入4-(4-甲氧基苯基)哌嗪370mg的吡啶10ml溶液中。升溫至室溫，再攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈，用無水硫酸鎂干燥后蒸除溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，進(jìn)一步由乙酸乙酯-乙腈進(jìn)行重結(jié)晶，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪370mg的無色結(jié)晶。
實施例3使4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯0.62g在4M氯化氫/乙酸乙酯溶液15ml中反應(yīng)。蒸去溶劑，在得到的粗生成物0.86g的二甲基甲酰胺的15ml溶液中，加入WSC鹽酸鹽0.34g、HOBt 0.24g及6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸0.41g，在室溫下使反應(yīng)進(jìn)行65小時。再加入WSC鹽酸鹽0.34g、HOBt 0.24g及三乙胺0.50ml，室溫下攪拌8.5小時。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。以水及飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈，用無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(醋酸乙酯)精制后，得到的化合物用草酸106mg進(jìn)行成鹽、重結(jié)晶(乙醇)，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-[4-2-二甲氧基氨基乙氧基)苯基)哌嗪二草酸鹽253mg的淡黃色結(jié)晶。
實施例4在6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸500mg、1-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪500mg的THF 20ml溶液中，于室溫條件下加入WSC鹽酸鹽400mg、HOBt 320mg及三乙胺0.3ml。攪拌4小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取。以水及飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制后，進(jìn)一步由二異丙醚-乙腈進(jìn)行重結(jié)晶，得到1-(5-氯噻唑-2-基)-4-[(6-3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪560mg的無色結(jié)晶。
實施例5在4-[N-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]丁酸乙酯的THF溶液中，加入36％的福爾馬林水溶液、醋酸及三乙酰氧基氫硼化鈉、攪拌。以下采用常規(guī)的方法進(jìn)行后處理、精制，得到4-[N-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)-N-甲基氨基]丁酸乙酯。
實施例6在3-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)丙酸乙酯1.01g在THF 5ml和甲醇5ml中的混合溶液中，加入1M氫氧化鈉水溶液5ml，于室溫條件下攪拌1小時。反應(yīng)液中加入1M鹽酸水溶液5ml，用乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，將得到的粗結(jié)晶由乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到3-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)丙酸673mg的無色結(jié)晶。
實施例7將2-氯-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡嗪0.71g在4M鹽酸-乙酸乙酯溶液15ml中，于室溫下攪拌7小時。蒸去溶劑，得到2-氯-6-(哌嗪-1-基)吡嗪鹽酸鹽的粗生成物。采用與實施例4相同的方法，由得到的粗生成物和6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸0.62g制得2-氯-6-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}吡嗪594mg的淡黃色結(jié)晶。
實施例8在1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(吡啶-4-基)哌嗪353mg的二氯甲烷10ml溶液中，加入間氯過苯甲酸195mg，于5℃攪拌1小時。反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉水溶液，用氯仿萃取。以水及飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈，用無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制后，進(jìn)行重結(jié)晶(乙醇-乙酸乙酯)，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(1-氧化吡啶-4-基)哌嗪1.5水合物294mg的淡黃色結(jié)晶。
實施例9在1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪2.5g的乙醇70ml及水25ml混合溶液中，加入氯化銨0.15g和還原鐵3.1g，加熱回流2小時，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)液，將濾液減壓濃縮，得到的殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。以飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈，用無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制后，再通過乙腈-乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(4-氨基苯基)哌嗪2.1g的淡桃色結(jié)晶。
實施例10在4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯酚1.50g的DMF 10ml的溶液中，加入4-氯甲基吡啶-N-氧化物1.00g及碳酸銫3.00g，于室溫下攪拌30分鐘。升溫至60℃后攪拌30分鐘。加入4-氯甲基吡啶-N-氧化物1.00g及碳酸銫1.50g，于60℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，加入水，用乙酸乙酯萃取。以水及飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈，用無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制后，由乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-[4-(1-氧化-4-吡啶基甲氧基)苯基]哌嗪440mg的淡黃色結(jié)晶。
實施例11在1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪一鹽酸鹽327mg的乙醇6ml溶液中，加入三乙胺0.28ml及2，4-二氯嘧啶148mg，于油浴溫度90℃攪拌2小時。蒸去溶劑后，加入水，用氯仿萃取。以水將有機(jī)層洗凈，用無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再由乙腈-二異丙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到2-氯-4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}嘧啶一水合物70mg的無色結(jié)晶。
實施例12在4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯甲酸171mg的THF 5ml的溶液中，加入CDI 63mg，于60℃進(jìn)行攪拌。再將CDI 52mg分為2次加入，于60℃合計攪拌24小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入氨水0.25ml，在室溫下攪拌6小時，再加入氨水0.5ml，室溫下攪拌。濾取析出的粗結(jié)晶，由甲醇-THF進(jìn)行重結(jié)晶，得到4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺68mg的無色結(jié)晶。
實施例13在4-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸芐酯159mg的乙醇8ml和THF8ml的混合溶液中，在氬氛圍下加入10％鈀碳18mg。在常壓氫的氛圍中，于室溫攪拌2小時后，用硅藻土過濾反應(yīng)液，將濾液減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-氨水)精制后，再由乙腈進(jìn)行重結(jié)晶，得到4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}哌啶-4-甲酰苯胺70mg的無色結(jié)晶。
實施例14在1-(苯并呋喃-5-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪1.20g的氯仿5ml溶液中，于0℃加入三氟乙酸5ml，升溫至室溫后攪拌1小時。用1M氫氧化鈉水溶液中和之后，以氯仿進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈、無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑，得到1-(苯并呋喃-5-基)哌嗪910mg，使用其中的500mg，與實施例5同樣操作，得到1-(苯并呋喃-5-基)-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪420mg的無色結(jié)晶。
實施例15在1-(4-氨基苯基)-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪355mg的DMF3ml溶液中，加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷130mg、碘化鈉77mg及碳酸鉀249mg，于100℃攪拌一夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液減壓濃縮，加入水，用氯仿萃取，用飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈、無水硫酸鈉干燥后蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制后，再由乙醇-二乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到4-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)嗎啉210mg的黃色結(jié)晶。
實施例16
在1-(4-氨基苯基)-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪211mg的THF 2.5ml溶液中，加入甲基磺酰氯63.5mg、三乙胺76.8μl，于室溫下攪拌-夜。再將甲基磺酰氯79mg、三乙胺103μl分2次加入，于室溫下攪拌3小時。反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈、無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制后，再由乙酸乙酯-二異丙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}甲烷磺酰苯胺175mg的淡紫色結(jié)晶。
實施例17在[(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯甲?；?氨基]乙酸乙酯233mg中，加入濃鹽酸0.8ml，于室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后，由2-丙醇-二異丙醚進(jìn)行結(jié)晶，濾取[(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯甲?；?氨基]乙酸鹽酸鹽。將濾液減壓濃縮，殘渣由己烷進(jìn)行結(jié)晶，得到[(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯甲?；?氨基]乙酸水合物88mg的茶褐色結(jié)晶。
實施例18在2，5-二氯吡嗪1.51g的NMP7.5ml溶液中，加入1-(叔丁氧基羰基)哌嗪2.00g、碳酸鉀2.00g，于100℃進(jìn)行1小時加熱攪拌。冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈、無水硫酸鎂干燥后蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，得到2.73g的2-氯-5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡嗪。使用該化合物，以下與實施例14相同，得到2-氯-5-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}吡嗪的無色結(jié)晶。
實施例19在2-氯-4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}嘧啶1水合物460mg的甲醇20ml溶液中，加入10％鈀碳150mg，在常壓的氫氛圍中，于室溫攪拌23小時。濾去不溶物，蒸去溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，再由乙腈-二異丙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}嘧啶83mg的無色結(jié)晶。
實施例20在4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-1-(4-羥基苯基)哌嗪297mg中，加入[1，3]二氧戊環(huán)-2-酮623mg、碳酸鉀147mg，于100℃攪拌1小時半。冷卻至室溫后，反應(yīng)液中加入水、再加入1M鹽酸。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和、以氯仿萃取。以飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈，用無水硫酸鈉干燥后蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，由乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到2-4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙醇41mg的淡黃色結(jié)晶。
實施例21在6-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-醇213mg的DMF 5ml溶液中，于冰冷下加入(2-氯乙基)二甲胺鹽酸鹽81mg及60％氫化鈉43mg。于油浴溫度70℃攪拌1小時后，加入水，以乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水將有機(jī)層洗凈，以無水硫酸鈉干燥后蒸去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿～氯仿-甲醇)精制，使得到的生成物(110mg)溶解于乙醇，加入草酸40mg、制得草酸鹽之后，由乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-吡啶基]哌嗪草酸鹽81mg的無色結(jié)晶。
實施例22在4-[2-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯270mg的氯仿3ml溶液中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液0.427ml，于室溫下攪拌2日。再加入氯仿2ml和4M氯化氫/乙酸乙酯溶液1ml，于室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入乙醇，濾取粗結(jié)晶，從甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]哌嗪4鹽酸鹽水合物114mg的淡黃色結(jié)晶。
實施例23在(±)-反式-1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪1.42g的乙醇37ml及水13ml的混合溶液中，加入氯化銨0.16g和還原鐵1.66g，進(jìn)行0.5小時加熱回流。用硅藻土過濾反應(yīng)液，將濾液減壓濃縮。在得到的殘渣中加入飽和碳酸氫納水溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層以飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，將得到的化合物用4M氯化氫/乙酸乙酯溶液處理、成鹽后，蒸去溶劑。殘渣用乙酸乙酯洗凈，得到(±)-反式-4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基}苯胺鹽酸鹽水合物582mg的淡黃色結(jié)晶。
與上述實施例的方法同樣操作，分別得到下列表6～8所示的實施例24～115的化合物。實施例1～115的化合物的結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)數(shù)據(jù)列于表6～8。
實施例116～147在6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸13mg(0.05mmol)的DMF 0.7ml溶液中，加入各種胺(0.06mmol)的DMF 0.06ml溶液、二異丙基乙胺25mg。加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)六氟磷酸鹽23mg的DMF0.3ml溶液，室溫下攪拌24小時。加PS-異氰酸酯(1.55mmol/g、100mg，アルゴノ一ト公司制)，室溫下攪拌14小時。過濾反應(yīng)溶液，濾液中加入氯仿3ml及1M氫氧化鈉水溶液3ml后攪拌。用無水硫酸鈉干燥氯仿層后，蒸去溶劑，得到下述表9中所示的實施例116～147的各化合物。各化合物的結(jié)構(gòu)及物理化學(xué)的數(shù)據(jù)見表9。
表10～13中表示了的本發(fā)明的其它化合物的結(jié)構(gòu)。這些化合物可通過上述制造方法和實施例中記述的方法及本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟惡的方法、或有所變化的方法，容易地進(jìn)行合成。
表中使用以下省略符號。REx參考例編號、Ex實施例編號、No化合物編號、Dat物理化學(xué)的數(shù)據(jù)(FFAB-MS(M+H)+、FNFAB-MS(M-H)-、EIEI-MS(M+)、MP熔點(℃)、NMR1CDCl3中的1H NMR的特征峰的δ(ppm)、NMR2DMSO-d6中的1H NMR的特征峰的δ(ppm)、Sal鹽及含有溶劑(Ox草酸鹽、Fum富馬酸鹽、空欄游離體、成分之前的數(shù)字，例如2HCl表示2鹽酸鹽)、Syn制造方法(數(shù)字表示同樣制造的實施例編號或參考例編號)、Me甲基、Et乙基、cPr環(huán)丙基、tBu叔丁基、Ph苯基、Bn芐基、Ac乙酰基、Pip哌啶-1-基、Pip4哌啶-4-基、Mor嗎啉-4-基、Pipr哌嗪-1-基、Pyrr吡咯烷-1-基。取代基前的數(shù)字表示取代位置，例如，2-Cl表示2-氯、3，4-diMe表示3，4-二甲基、2，3，4-triMe表示2，3，4-三甲基、4-Me-Pipr表示4-甲基哌嗪-1-基、3，4-(OCH2O)表示3，4-亞甲基二氧基。
表1
表2


表3


表3(續(xù))
表4
表5
表6
表7
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))
表7(續(xù))

表8


表9 表10
表11


表12



表13

R2＝cPr-CH2-O-

R2＝Cl

權(quán)利要求
1.吡啶衍生物或其制藥學(xué)上所允許的鹽，其特征在于，以通式(I)表示， 式中，R1及R2可相同或相互不同，表示H、鹵素、低級烷基、O-低級烷基、O-(被鹵素取代的低級烷基)、NH2、NH-低級烷基、N(低級烷基)2、NHCO-低級烷基、O-低級亞烷基-NH-低級烷基、O-低級亞烷基-N(低級烷基)2、O-低級亞烷基-CO2R0、O-低級亞烷基-環(huán)烴或O-低級亞烷基-雜環(huán)、或R1及R2一起成為-O-低級亞烷基-O-；R0表示H、低級烷基或CH2-(可被取代的苯基)；R3及R4可相同或相互不同，表示H、可被取代的低級烷基、鹵素、CO2R0、CONH2、CON(R0)-(可被取代的低級烷基)、可被取代的環(huán)烴、可被取代的雜環(huán)、CO-(可被取代的低級烷基)、CO-(可被取代的環(huán)烴)、CO-(可被取代的雜環(huán))或CN、或者R3及R4一起成為低級亞烷基或氧代基；R5表示H、低級烷基、CO2R0、CONH2、CON(R0)-低級烷基、可被取代的環(huán)烴、可被取代的雜環(huán)、低級亞烷基-可被取代的環(huán)烴、低級亞烷基-可被取代的雜環(huán)、低級亞烯基-可被取代的環(huán)烴、低級亞烯基-可被取代的雜環(huán)、低級亞烷基-R51、低級亞烷基-CO2R0、CO-低級烷基、CO-(可被取代的環(huán)烴)、CO-(可被取代的雜環(huán))、CO-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、CO-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、CO-O-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、CO-O-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、CON(R0)(R56)、C(R53)(R54)-R55或低級亞烷基-C(R53)(R54)-R55；R51為CO-低級烷基、CO-(可被取代的環(huán)烴)、CO-(可被取代的雜環(huán))、CO-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、CO-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、CN、OH、O-低級烷基、O-(可被取代的環(huán)烴)、O-(可被取代的雜環(huán))、O-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、O-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、S-低級烷基、S-(可被取代的環(huán)烴)、S-(可被取代的雜環(huán))、S-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、S-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、NH(R0)、N(R0)2、N(R0)-(可被取代的環(huán)烴)、N(R0)-(可被取代的雜環(huán))、N(R0)-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、N(R0)-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、N(R0)CO-低級烷基、N(R0)CO-(可被取代的環(huán)烴)、N(R0)CO-(可被取代的雜環(huán))、N(R0)CO-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)、N(R0)CO-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))、N(R0)CO-O-低級烷基、N(R0)CO-O-低級亞烷基-(可被取代的環(huán)烴)或N(R0)CO-O-低級亞烷基-(可被取代的雜環(huán))；R53、R54及R55可相同或相互不同，表示H、低級烷基、CO2R0、CON(R0)(R56)、R51或R56；R56為可被取代的環(huán)烴、可被取代的雜環(huán)、低級亞烷基-可被取代的環(huán)烴、低級亞烷基-可被取代的雜環(huán)、低級亞烷基-R51或低級亞烷基-CO2R0；n表示0或1；其中，(1)R5為以CO結(jié)合的基或為H時，n表示0；(2)R3及R4均為H時，R5表示甲基、乙?；⑵S基以外的基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶衍生物或其制藥學(xué)上所允許的鹽，其特征在于，R1為O-C1-6烷基、R2為鹵素、O-C1-6烷基、O-C1-6亞烷基-環(huán)烴、R3及R4為H、C1-6烷基或氧代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶衍生物或其制藥學(xué)上所允許的鹽，其特征在于，R5為可被取代的環(huán)烴或可被取代的雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡啶衍生物或其制藥學(xué)上所允許的鹽，其特征在于，選自1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-(4-{4-[6-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)乙酮、1-(6-溴-2-吡啶基)-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪、4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}乙酰苯胺、3-二乙基氨基-4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}丙苯胺、4-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)嗎啉、1-[2-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-4-醇、4-{2-[(6-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}-3-吡啶基)氧基]乙基}嗎啉、反式-5-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基}苯基)戊酸及1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-{4-[(1-氧化物-4-吡啶基)甲氧基]苯基}哌嗪。
5.醫(yī)藥組合物，其特征在于，由權(quán)利要求1中所述的吡啶衍生物或其制藥學(xué)上所允許的鹽和制藥學(xué)上所允許的載體組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，為4型磷酸二酯酶抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，為呼吸器官疾病的預(yù)防或治療劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，為支氣管哮喘的預(yù)防或治療劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，為慢性阻塞性肺疾病(COPD)的預(yù)防或治療劑。
10.吡啶羧酸衍生物，其特征在于，以通式(IIa)表示， 式中，R1a表示鹵素、低級烷基、O-低級烷基、O-(被鹵素取代的低級烷基)、NH2、NH-低級烷基、N(低級烷基)2、NHCO-低級烷基、O-低級亞烷基-NH-低級烷基、O-低級亞烷基-N(低級烷基)2、O-低級亞烷基-CO2R0、O-低級亞烷基-環(huán)烴或O-低級亞烷基-雜環(huán)；R2a表示H或R1a中所述的基、或者R1a及R2a為一體形成-O-低級亞烷基-O-；其中，(1)R2a為H時，R1a表示甲基、乙基、OMe、NH2、NHMe或Cl以外的基，(2)R2a為甲基時，R1a表示甲基以外的基。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下通式表示的具有抑制4型磷酸二酯酶作用的化合物及其用途、以及中間體化合物。(式中，R1、R2分別為H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基等；R3、R4分別為H、(取代)低級烷基、鹵素等；R5為H、低級烷基、低級烷氧基羰基等；n為0或1。)
文檔編號A61K31/4725GK1516691SQ0281184
公開日2004年7月28日 申請日期2002年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者巖田正洋, 河野則征, 貝澤弘行, 宅和知文, 冢本一成, 瀨尾龍志, 八尋清, 小林干, 竹內(nèi)誠, 征, 志, 成, 文, 行 申請人:山之內(nèi)制藥株式會社