一種依托考昔或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗炎藥依托考昔或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依托考昔（Etoricoxib)，化學(xué)名稱為5-氯-2- (2-甲基-5-吡啶基）-3-對甲磺酰 基苯基吡啶，是環(huán)加氧酶-2的有效的選擇性抑制劑，其具有抗炎、退熱和鎮(zhèn)痛性質(zhì)。依托考 昔已經(jīng)被監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)在臨床上用作非留體抗炎藥。該藥物作為膜包衣片劑上市，商 品名為Arcoxia，其結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項】
1. 一種依托考昔或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征是包括以下步驟： (a) 將化合物1與對甲硫基苯乙酰胺反應(yīng)制備2-羥基-3-對甲硫基苯基-5-氯吡啶， 化合物1結(jié)構(gòu)如下：
X1選自0H、鹵素和0R，所述R為烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰 基； (b) 將步驟（a)產(chǎn)物與三鹵氧磷反應(yīng)制備2-鹵代-3-對甲硫基苯基-5-氯吡啶；（c) 將步驟（b)產(chǎn)物進行氧化反應(yīng)制備2-鹵代-3-對甲磺?；交?5-氯吡啶； (d) 將步驟（c)產(chǎn)物與2-甲基-吡啶-5-硼酸在鈀催化下偶聯(lián)得到依托考昔； (e) 任選地，將依托考昔與酸反應(yīng)制備其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（a)中取代基X1優(yōu)選0H、 Cl 或 fc。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（b)中三鹵氧磷選自三 氯氧磷或三溴氧磷。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（c)的氧化反應(yīng)采用過 氧化氫或過氧乙酸作為氧化劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（c)的氧化反應(yīng)中加入氧化 催化劑，所述氧化催化劑選自鑰酸鈉、鎢酸鈉、鑰酸銨、鎢酸銨、鑰酸鉀和鎢酸鉀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（d)中的鈀催化劑選自 Pd (PPh3) 4、Pd (OAc) 2 或 PdCl2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：對甲硫基苯乙酰胺與化合物1的 摩爾比為1:1-2,優(yōu)選1:1-1. 5。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依托考昔的制備方法，其特征是包括以下步驟：（a）2-氯丙二醛（化合物1）與對甲硫基苯乙酰胺（化合物2）反應(yīng)制備2-羥基-3-對甲硫基苯基-5-氯吡啶（化合物3）；（b）將化合物3與三鹵氧磷反應(yīng)制備2-鹵代-3-對甲硫基苯基-5-氯吡啶（化合物4）；（c）將化合物4與過氧化氫反應(yīng)制備2-鹵代-3-對甲磺?；交?5-氯吡啶（化合物5）；（d）將化合物5與2-甲基-吡啶-5-硼酸在鈀催化下偶聯(lián)得到依托考昔。所述制備方法具有純度高、收率高、成本低、操作簡單等優(yōu)點。
【IPC分類】C07D213-61
【公開號】CN104761489
【申請?zhí)枴緾N201410281882
【發(fā)明人】宮慶創(chuàng), 李國麗, 司志現(xiàn)
【申請人】濟南三元化工有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2014年6月23日