專利名稱：適用于治療響應(yīng)血清素5-HT₆受體的調(diào)節(jié)的病癥的N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰 ...的制作方法
適用于治療響應(yīng)血清素5-HT6受體的調(diào)節(jié)的病癥的N-苯基-(脈嗪基或高脈嗪基)-苯磺酰胺或苯磺?；?苯基-(脈嗪或高脈嗪)化合物
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺?；?苯基-(哌嗪或高哌嗪)化合物、含有所述化合物的藥物組合物、及其在治療中的用途。所述化合物具有有價(jià)值的治療性質(zhì)，并且特別適用于治療響應(yīng)血清素5-HT6受體的調(diào)節(jié)的疾病。血清素(5-羥色胺，5-HT)，為一元胺神經(jīng)遞質(zhì)和局部激素，通過色氨酸羥基化和脫羧而形成。最大濃度在胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，其余的主要存在于血小板和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。5-HT牽連于多種生理學(xué)和病理生理學(xué)途徑中。在外周，5-HT收縮眾多平滑肌并誘導(dǎo)內(nèi)皮-依賴性血管舒張。在CNS，據(jù)相信5-HT涉及多種多樣的功能，包括控制食欲、心境、焦慮、幻覺、睡眠、嘔吐和痛覺。分泌5-HT的神經(jīng)元稱為血清素能的(serotonergic)。當(dāng)與特定的(血清素能的) 神經(jīng)元相互作用時(shí)，發(fā)揮5-HT功能。到現(xiàn)在為止，已鑒定七種類型的5-HT受體5-Η \ (含有亞型 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E 和 5_HT1F)、5_HT2 (含有亞型 5_ΗΤ2Α、5_ΗΤ2Β 和 5_HT2C)、 5-HT3、5-HT4、5-HT5 (含有亞型5-HT5A和5_HT5B)、5_HT6和5_HT7。這些受體中的大多數(shù)與 G-蛋白偶聯(lián)，G-蛋白影響腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶C γ的活性。人5-HT6受體與腺苷酸環(huán)化酶確實(shí)地偶聯(lián)。它們遍及大腦的邊緣區(qū)、紋狀體區(qū)和皮質(zhì)區(qū)分布，并且顯示對(duì)抗精神病藥的高親和力。預(yù)期通過合適的物質(zhì)調(diào)節(jié)5-HT6受體來改善某些病癥，包括認(rèn)知功能障礙，例如記憶、認(rèn)知和學(xué)習(xí)缺陷(尤其與阿爾茨海默病相關(guān)的)；年齡相關(guān)的認(rèn)知減退和輕度認(rèn)知減退；注意力缺陷病癥/多動(dòng)綜合征；人格障礙，例如精神分裂癥(特別是與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷)；情感障礙，例如抑郁、焦慮和強(qiáng)迫性神經(jīng)障礙；運(yùn)動(dòng)障礙，例如帕金森病和癲癇；偏頭痛；睡眠障礙(包括生理節(jié)律失常)；進(jìn)食障礙，例如食欲缺乏和食欲過盛；某些胃腸病癥，例如過敏性腸綜合征；與神經(jīng)變性相關(guān)的疾病，例如中風(fēng)、脊柱或頭部創(chuàng)傷和顱腦損傷(例如腦積水)；成癮疾病和肥胖(例如參見A.Meneses，Drug News Perspect 14(7) (2001)，第 396-400 頁(yè)和其中引用的文獻(xiàn)；J. Pharmacol, ki.，第 101 卷(增刊 1)， 2006，第124頁(yè)。在臨床前和臨床研究中發(fā)現(xiàn)5HT6-受體的調(diào)節(jié)劑例如PRX-07034(Epix Pharmaceuticals)可特別用于治療認(rèn)知功能障礙(尤其與阿爾茨海默病或精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知功能障礙)或用于治療肥胖(例如參見http://WWW. epixpharma. com/products/ prx-07034. asp)。WO 98/027081、WO 99/02502、WO 00/12623、WO 00/12073、US 2003/0069233、WO 02/08179、WO 02/92585、WO 2006/010629描述了具有5HT6受體拮抗劑活性的某些苯磺酰苯胺化合物，并且表明這些化合物在治療對(duì)用5HT6受體拮抗劑的治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥中的用途，所述病癥例如某些CNS病癥、藥物濫用、ADHD、肥胖和II型糖尿病。WO 2004/080986和 WO 03/014097描述了某些二芳基砜化合物，表明這些化合物在治療對(duì)用5HT6受體拮抗劑的治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥中的用途，所述病癥例如某些CNS病癥、藥物濫用、ADHD、肥胖和II型糖尿病。WO 2008087123表明具有5HT6受體拮抗劑活性的化合物用于預(yù)防復(fù)發(fā)成癮。然而，仍繼續(xù)需要提供對(duì)5-HT6受體具有高親和力并且對(duì)該受體顯示高選擇性的化合物。特別是該化合物應(yīng)對(duì)腎上腺素能受體(例如Q1-腎上腺素能受體)、組胺受體(例如H1-受體)和多巴胺能受體(例如D2-受體)具有低親和力，以避免或減少與這些受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的顯著的副作用，例如體位性低血壓，反射性心動(dòng)過速，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉貝洛爾的抗高血壓作用的增強(qiáng)或與α r腎上腺素能受體的阻滯相關(guān)的頭暈，體重增加，鎮(zhèn)靜，與H1-受體的阻滯相關(guān)的中樞抑制藥物的嗜睡或增強(qiáng)，或錐體束外運(yùn)動(dòng)病癥例如張力障礙、帕金森氏綜合征、靜坐不能、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙或兔綜合征(rabbit syndrome)，或內(nèi)分泌影響例如與D2-受體的阻滯相關(guān)的催乳激素升高(乳溢、男子乳腺發(fā)育、月經(jīng)變化、男性性功能障礙)。本發(fā)明一個(gè)目的是提供對(duì)5-HT6受體具有高親和力的化合物。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供與5-HT6受體選擇性結(jié)合的化合物。所述化合物還應(yīng)具有良好的藥理學(xué)特征，例如，良好的生物利用率和/或良好的代謝穩(wěn)定性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)或(I')的N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺?；?苯基-(哌嗪或高哌嗪)及其生理學(xué)上耐受的酸加成鹽和N-氧化物
權(quán)利要求
1.式(I)或(Γ)的N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺?；?苯基-(哌嗪或高哌嗪)或者其生理學(xué)上耐受的酸加成鹽或N-氧化物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為氫、氟、C1-C2烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氟化C1-C2烷氧基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為氫。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫。
5.權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為甲基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中X為基團(tuán)N-R4。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中η為1。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為甲基或甲氧基。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫或氟。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基甲基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4為氫。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為氫。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為甲基、甲氧基或二氟甲氧基。
14.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為氯或氟。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為氫。
16.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6為氫，R3選自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基，并且R4選自氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基甲基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中 X為鍵或基團(tuán)N-R4 ；R1為氫或甲基； R2為氫;R3為氫、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基；R4為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基甲基；R5為氫、甲基或甲氧基；R6為氫；和η為1或2。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R3為甲基。
19.權(quán)利要求17或18的化合物，其中R5為氫。
20.權(quán)利要求17、18或19的化合物，其中R4為氫。
21.權(quán)利要求17、18、19或20的化合物，其中R1為氫。
22.權(quán)利要求17、18、19、20或21的化合物，其中X為基團(tuán)N-R4。
23.權(quán)利要求17、18、19、20、21或22的化合物，其中η為1。
24.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物，其中式I中的OCHF2-基團(tuán)位于苯環(huán)上相對(duì)X的鄰位。
25.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物，其中式I中的OCHF2-基團(tuán)位于苯環(huán)上相對(duì)X的間位。
26.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物，其中式I中的OCHF2-基團(tuán)位于苯環(huán)上相對(duì)X的對(duì)位。
27.權(quán)利要求116中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療。
28.一種藥物組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求116中任一項(xiàng)的化合物，任選以及至少一種生理學(xué)上可接受的載體或輔助物質(zhì)。
29.權(quán)利要求116中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用于治療選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、 成癮疾病或肥胖的病癥。
30.一種治療選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、成癮疾病或肥胖的病癥的方法，所述方法包括將有效量的至少一種權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物給予有需要的受試者。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述病癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為認(rèn)知功能障礙。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述認(rèn)知功能障礙與阿爾茨海默病有關(guān)。
34.權(quán)利要求32的方法，其中所述認(rèn)知功能障礙與精神分裂癥有關(guān)。
35.權(quán)利要求30的方法，其中所述病癥為成癮疾病。
36.權(quán)利要求30的方法，其中所述病癥為肥胖。
37.權(quán)利要求H6中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療權(quán)利要求30-36中任一項(xiàng)所限定的病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)化合物、含有所述化合物的藥物組合物及其在治療中的用途。所述化合物具有有價(jià)值的治療性質(zhì)，并且特別適用于治療響應(yīng)血清素5-HT6受體的調(diào)節(jié)的疾病。其中X為鍵或基團(tuán)N-R4；R1為氫或甲基；R2為氫或甲基；R3為氫、C1-C3烷基、氟、C1-C2烷氧基或氟化C1-C2烷氧基；R4為氫、C1-C4烷基、C3-C4環(huán)烷基或C3-C4環(huán)烷基-CH2-；R5為氫、氟、氯、C1-C2烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氟化C1-C2烷氧基；R6為氫、氟或氯；和n為1或2。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102459197SQ201080030335
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月30日
發(fā)明者A·豪普特, A·貝斯帕洛夫, A-L·雷洛, B·福格, F·波爾基, G·巴克菲施, J·德爾澤, K·德雷舍爾, K·維克, L·昂格, M·張, Y·勞 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司, 雅培股份有限兩合公司