專利名稱：用于藥物遞送的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總的來說，本公開涉及包含涂層粒子的組合物，以及制造和使用這種用于靶向藥物遞送的組合物的方法。相關(guān)技術(shù)簡(jiǎn)述納米粒子(包括納米球)和微粒(包括微球)在本文中合稱為“粒子”，是直徑為約Inm至約10，OOOnmdO微米)、優(yōu)選約Inm至約2，OOOnm(2微米)的固體或半固體粒子。 這樣的粒子可以從包括蛋白質(zhì)、合成聚合物、多糖、核酸、小分子及其組合的各種材料形成， 并且已被用于許多不同應(yīng)用中，主要是分離、診斷和藥物遞送。已發(fā)現(xiàn)，包含這樣的粒子的組合物可用于藥物遞送。例如，美國(guó)專利公布 No. 2006/0073199公開了包含活性劑的粒子能夠被配制成水性懸液，并且通過在粒子上或周圍提供表面活性劑涂層能夠使粒子對(duì)聚集和粒子生長(zhǎng)而言穩(wěn)定。對(duì)于開發(fā)包含粒子的組合物及其制造和應(yīng)用、特別是用于目標(biāo)藥物遞送的方法， 存在著持續(xù)不斷的需求。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含粒子核心和與粒子核心結(jié)合的涂層的表面修飾粒子。 粒子核心包含活性劑，例如治療藥劑或診斷藥劑(例如有機(jī)小分子或生物大分子)。涂層包含式I的表面活性劑或其鹽
權(quán)利要求
1.一種表面修飾粒子，其包含粒子核心和與粒子核心結(jié)合的涂層，其中粒子核心包含選自小分子、肽類和蛋白質(zhì)的活性劑，涂層包含式I的表面活性劑或其鹽，并且所述表面修飾粒子具有約Inm至約2，OOOnm的平均尺寸
2.權(quán)利要求1的粒子，其中R1、! 2和R3獨(dú)立地選自甲基和乙基。
3.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中R4和R5獨(dú)立地選自辛基、2-乙基己基、壬基、 癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、順-9-十六烯基、十八烷基、16-甲基十七烷基、 反-9-十八烯基、順-9-十八烯基、順，順-9，12-十八碳二烯基、反，反_9，12-十八碳二烯基、順，順，順_9，12，15-十八碳三烯基、反，反，反_9，12，15-十八碳三烯基、12-羥基-9-十八烯基、二十烷基、二十二烷基、順-13- 二十二烯基、二十四烷基、二十六烷基、 二十八烷基、三十烷基、三十四烷基、辛?；⒐秕；?、十二酰基、十四?；?、十六酰基、十七酰基、十八?；?、二十?；?、二十二?；⒍孽；?、順，順，順_9，12，15-十八碳三烯酰基、順，順，順，順-6，9，12，15-十八碳四烯?；㈨槪?，順，順，順-5,8,11，14，17- 二十碳五烯?；?、順，順，順，順，順，順-4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯?；㈨?，順_9，12-十八碳二烯酰基、順，順，順-6,9,12-十八碳三烯?；?、順，順，順-8，11，14- 二十碳三烯?；?、順，順，順，順_5，8，11，14- 二十碳四烯?；?、順-9-十八烯酰基、反-9-十八烯酰基、 順-13- 二十二烯酰基和順-15- 二十四烯?；?。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中m和η是1；R1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是順-9-十八烯?；?。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中m和η是1氺1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是順-9-十八烯基。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，所述涂層吸附于粒子核心的表面。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中涂層還包含第二種表面活性劑。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中第二種表面活性劑選自陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、非離子表面活性劑、表面活性生物改性劑及其組合。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中第二種表面活性劑包含泊洛沙姆和磷脂中的至少一種。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中活性劑是治療藥劑。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中治療藥劑選自鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、興奮劑、腎上腺素藥劑、腎上腺素能阻斷劑、抗腎上腺素藥、腎上腺類皮質(zhì)激素、擬腎上腺素藥、抗膽堿能藥齊 、抗膽堿酯酶劑、抗驚厥藥、烷基化劑、生物堿、別構(gòu)抑制劑、促蛋白合成類固醇、減食欲齊 、解酸劑、止瀉劑、解毒劑、抗葉酸劑、退熱藥、抗風(fēng)濕藥劑、精神治療藥劑、神經(jīng)阻斷劑、抗炎劑、抗蠕蟲藥、抗生素、抗凝劑、抗抑郁劑、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗纖維化藥劑、抗感染藥齊 、抗寄生蟲藥劑、抗組胺、抗毒蕈堿藥劑、抗分支桿菌藥劑、抗腫瘤劑、抗原蟲劑、抗病毒齊U、焦慮鎮(zhèn)靜藥、β -腎上腺素能受體阻斷劑、皮質(zhì)類固醇、鎮(zhèn)咳劑、多巴胺能藥物、止血?jiǎng)?血液藥劑、催眠藥、免疫藥劑、毒蕈堿藥物、擬副交感神經(jīng)功能藥物、前列腺素類、放射藥物、 鎮(zhèn)靜劑、刺激劑、擬交感神經(jīng)藥物、維生素、黃嘌呤、生長(zhǎng)因子、激素、抗朊病毒藥劑及其組口 O
12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中活性劑是選自紫杉醇、紫杉醇衍生化合物、生物堿、抗代謝物、酶抑制劑、烷基化劑及其組合的抗腫瘤劑。
13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中活性劑是紫杉醇；m和η是1;Ri、R2和R3是甲基； 并且R4和R5是順-9-十八烯?；?。
14.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中活性劑是紫杉醇；m和η是1;Ri、R2和R3是甲基； 并且R4和R5是順-9-十八烯基。
15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中活性劑是蛋白酶抑制劑。
16.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中蛋白酶抑制劑選自茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、阿扎那韋及其組合。
17.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中活性劑是核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
18.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自齊多夫定、去羥肌苷、 司他夫定、扎西他濱、拉米夫定及其組合。
19.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中活性劑是非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
20.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自依法韋侖、奈韋拉平、德拉維拉丁及其組合。
21.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中活性劑是抗炎劑。
22.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中抗炎劑選自非留類抗炎藥、非選擇性環(huán)加氧酶 (COX)抑制劑、C0X-1抑制劑、C0X-2抑制劑、脂氧合酶抑制劑、皮質(zhì)類固醇、抗氧化劑、腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑及其組合。
23.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子，其中活性劑選自塞來西布、羅非昔布、伐地考昔、帕瑞昔布、羅美昔布、依托昔布及其組合。
24.一種藥物組合物，其包含多個(gè)如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的粒子。
25.一種增加活性劑的細(xì)胞攝取的方法，所述方法包含將細(xì)胞與表面修飾粒子在足以增加所述表面修飾粒子的細(xì)胞攝取的條件下相接觸，所述粒子包含粒子核心和與粒子核心結(jié)合的涂層，其中粒子核心包含選自小分子、肽類和蛋白質(zhì)的活性劑，涂層包含式I的表面活性劑或其鹽，并且所述表面修飾粒子具有約Inm至約 2，OOOnm的平均尺寸N+R1R2R3 OR4I其中η和m獨(dú)立地選自1、2、3、4、5和6 ；R1、R2和R3獨(dú)立地選自C1至C8烷基；并且R4和R5獨(dú)立地選自C6至C40烷基、C6至C40烯基、C6至C40炔基、C ( = 0) (C5至C39烷基)、C( = 0) (C5 至 C39 烯基)和 C( = 0) (C5 至 C39 炔基)。
26.權(quán)利要求25的方法，其中細(xì)胞是吞噬細(xì)胞。
27.權(quán)利要求25的方法，其中細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞。
28.權(quán)利要求25-267的方法，其中所述接觸離體進(jìn)行。
29.權(quán)利要求25-28的方法，其中所述接觸在體內(nèi)進(jìn)行。
30.權(quán)利要求25、觀或四的方法，其中細(xì)胞是選自巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、無粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及其組合的吞噬細(xì)胞。
31.權(quán)利要求25-30的方法，其中所述接觸通過向?qū)ο蠼o藥有效治療感染性疾病或病癥、炎性疾病或病癥、神經(jīng)變性疾病或病癥、或增殖性疾病或病癥的量的所述表面修飾粒子來執(zhí)行。
32.權(quán)利要求25-301的方法，其中所述給藥通過靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外、腦內(nèi)、頰、直腸、局部、透皮、口、鼻內(nèi)、通過肺途徑、腹膜內(nèi)、眼內(nèi)或通過其組合來進(jìn)行。
33.權(quán)利要求25-322的方法，其中對(duì)象是哺乳動(dòng)物對(duì)象。
34.權(quán)利要求25-333的方法，其中對(duì)象患有選自帕金森病、阿茨海默病、多發(fā)性硬化癥、腦脊髓炎、腦炎、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、額顳性癡呆癥、朊病毒疾病、 克-雅二氏病和腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)變性疾病或病癥。
35.權(quán)利要求25-343的方法，其中對(duì)象患有選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、格雷夫斯病、重癥肌無力、甲狀腺炎、糖尿病、炎性腸病、自體免疫性卵巢炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和舍格倫綜合征的炎性疾病或病癥。
36.權(quán)利要求25-343的方法，其中對(duì)象患有選自登革熱病毒感染、腸病毒感染、HIV感染、乙型肝炎、丙型肝炎、流感、真菌感染、非洲錐蟲病、瘧疾、霍亂、腦膜炎和結(jié)核病的感染性疾病或病癥。
37.權(quán)利要求25-353的方法，其中對(duì)象患有選自結(jié)腸癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、腹膜腔的癌癥、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、腦癌、肉瘤、黑素瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的增殖性疾病或病癥。
38.權(quán)利要求25-373的方法，其中對(duì)象患有增殖性疾病或病癥；m和η是1；R1、! 2和R3 是甲基；并且R4和R5是順-9-十八烯?；?。
39.權(quán)利要求25-383的方法，其中對(duì)象患有增殖性疾病或病癥；m和η是1；R1、! 2和R3 是甲基；并且R4和R5是順-9-十八烯基。
40.多個(gè)表面修飾粒子在制備增加活性劑的細(xì)胞攝取的藥物中的應(yīng)用，其中所述表面修飾粒子包含粒子核心和與粒子核心結(jié)合的涂層，其中粒子核心包含選自小分子、肽類和蛋白質(zhì)的活性劑，涂層包含式I的表面活性劑或其鹽，并且所述表面修飾粒子具有約Inm至約2，OOOnm的平均尺寸
41.權(quán)利要求40的應(yīng)用，其中細(xì)胞是吞噬細(xì)胞。
42.權(quán)利要求40-41的應(yīng)用，其中細(xì)胞是選自巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、無粒細(xì)胞、 中性粒細(xì)胞及其組合的吞噬細(xì)胞。
43.權(quán)利要求40的應(yīng)用，其中細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞。
44.權(quán)利要求40-43的應(yīng)用，其中所述藥物能夠通過靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外、腦內(nèi)、頰、直腸、局部、透皮、口、鼻內(nèi)、通過肺途徑、腹膜內(nèi)、眼內(nèi)或通過其組合給藥。
45.權(quán)利要求40-44的應(yīng)用，其中所述藥物能夠給藥于哺乳動(dòng)物對(duì)象。
46.權(quán)利要求40-45的應(yīng)用，其中所述藥物被用于治療選自帕金森病、阿茨海默病、多發(fā)性硬化癥、腦脊髓炎、腦炎、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、額顳性癡呆癥、朊病毒疾病、克-雅二氏病和腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)變性疾病或病癥。
47.權(quán)利要求40-45的應(yīng)用，其中所述藥物被用于治療選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、格雷夫斯病、重癥肌無力、甲狀腺炎、糖尿病、炎性腸病、自體免疫性卵巢炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和舍格倫綜合征的炎性疾病或病癥。
48.權(quán)利要求40-45的應(yīng)用，其中所述藥物被用于治療選自登革熱病毒感染、腸病毒感染、HIV感染、乙型肝炎、丙型肝炎、流感、真菌感染、非洲錐蟲病、瘧疾、霍亂、腦膜炎和結(jié)核病的感染性疾病或病癥。
49.權(quán)利要求40-45的應(yīng)用，其中所述藥物被用于治療選自結(jié)腸癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、腹膜腔的癌癥、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、腦癌、肉瘤、黑素瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的增殖性疾病或病癥。
50.權(quán)利要求40-45的應(yīng)用，其中所述藥物被用于治療增殖性疾病或病癥；m和η是1； R1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是順-9-十八烯?；?。
51.權(quán)利要求40-45的應(yīng)用，其中所述藥物被用于治療增殖性疾病或病癥；m和η是1； R1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是順-9-十八烯基。
52.多個(gè)表面修飾粒子，其用于增加活性劑的細(xì)胞攝取，其中所述表面修飾粒子包含粒子核心和與粒子核心結(jié)合的涂層，其中粒子核心包含選自小分子、肽類和蛋白質(zhì)的活性劑， 涂層包含式I的表面活性劑或其鹽，并且所述表面修飾粒子具有約Inm至約2，OOOnm的平均尺寸
53.權(quán)利要求52的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子與吞噬細(xì)胞相接觸。
54.權(quán)利要求52的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子與腫瘤細(xì)胞相接觸。
55.權(quán)利要求52-54的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子能夠通過靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外、腦內(nèi)、頰、直腸、局部、透皮、口、鼻內(nèi)、通過肺途徑、腹膜內(nèi)、眼內(nèi)或通過其組合給藥。
56.權(quán)利要求52-55的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子能夠被給藥于哺乳動(dòng)物對(duì)象。
57.權(quán)利要求52-56的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子被用于治療選自帕金森病、阿茨海默病、多發(fā)性硬化癥、腦脊髓炎、腦炎、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、 額顳性癡呆癥、朊病毒疾病、克-雅二氏病和腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)變性疾病或病癥。
58.權(quán)利要求52-56的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子被用于治療選自類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、格雷夫斯病、重癥肌無力、甲狀腺炎、糖尿病、炎性腸病、自體免疫性卵巢炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和舍格倫綜合征的炎性疾病或病癥。
59.權(quán)利要求52-56的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子被用于治療選自登革熱病毒感染、腸病毒感染、HIV感染、乙型肝炎、丙型肝炎、流感、真菌感染、非洲錐蟲病、瘧疾、霍亂、腦膜炎和結(jié)核病的感染性疾病或病癥。
60.權(quán)利要求52-56的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子被用于治療選自結(jié)腸癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、腹膜腔的癌癥、宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、 腦癌、肉瘤、黑素瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、 慢性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的增殖性疾病或病癥。
61.權(quán)利要求52-56的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子被用于治療增殖性疾病或病癥；m和η是1 ；R1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是順_9_十八烯?；?。
62.權(quán)利要求52-56的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子被用于治療增殖性疾病或病癥；m和η是1 ；R1、R2和R3是甲基；并且R4和R5是順_9_十八烯基。
63.一種用于治療患有感染性疾病或病癥、炎性疾病或病癥、神經(jīng)變性疾病或病癥、或增殖性疾病或病癥的對(duì)象的方法，所述方法包含將多個(gè)表面修飾粒子給藥于所述對(duì)象的具有疾病或炎癥位點(diǎn)的體腔內(nèi)，所述表面修飾粒子包含粒子核心和與粒子核心結(jié)合的涂層， 其中粒子核心包含活性劑，涂層包含式I的表面活性劑或其鹽，表面修飾粒子具有約Inm至約2，OOOnm的平均尺寸，所述給藥有效減輕、治療和/或防止與所述疾病或病癥相關(guān)的癥狀或病理
64.權(quán)利要求63的方法，其中體腔選自腹膜腔、膀胱腔、肺腔、胸膜腔、胃腸腔、心腔、目艮的房水和眼的玻璃體液。
65.權(quán)利要求63-64的方法，其中疾病或病癥是癌癥，并且活性劑是抗腫瘤劑。
66.多個(gè)表面修飾粒子在制備用于治療感染性疾病或病癥、炎性疾病或病癥、神經(jīng)變性疾病或病癥、或增殖性疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物包含有效減輕、治療和/或防止與所述疾病或病癥相關(guān)的癥狀或病理的量的表面修飾粒子，所述表面修飾粒子包含粒子核心和與粒子核心結(jié)合的涂層，其中粒子核心包含活性劑，涂層包含式I的表面活性劑或其鹽，所述表面修飾粒子具有約Inm至約2，OOOnm的平均尺寸
67.權(quán)利要求66的應(yīng)用，其中所述藥物能夠給藥到體腔，其中所述體腔選自腹膜腔、膀胱腔、肺腔、胸膜腔、心腔、胃腸腔、眼的房水和眼的玻璃體液。
68.權(quán)利要求66-67的應(yīng)用，其中所述藥物被用于治療癌癥，并且活性劑是抗腫瘤劑。
69.多個(gè)表面修飾粒子，其用于治療患有感染性疾病或病癥、炎性疾病或病癥、神經(jīng)變性疾病或病癥、或增殖性疾病或病癥的對(duì)象，其中所述多個(gè)表面修飾粒子包含粒子核心和與粒子核心結(jié)合的涂層，其中粒子核心包含活性劑，涂層包含式I的表面活性劑或其鹽，所述表面修飾粒子具有約Inm至約2，OOOnm的平均尺寸
70.權(quán)利要求69的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子能夠給藥到體腔，其中所述體腔選自腹膜腔、膀胱腔、肺腔、胸膜腔、心腔、胃腸腔、眼的房水和眼的玻璃體液。
71.權(quán)利要求69或70的多個(gè)表面修飾粒子，其中所述表面修飾粒子用于治療癌癥，并且活性劑是抗腫瘤劑。
全文摘要
本公開涉及表面修飾粒子及其制造和使用方法。表面修飾粒子包含粒子核心和與粒子核心結(jié)合的涂層，其中粒子核心包含活性劑，涂層包含式I的表面活性劑或其鹽，并且表面修飾粒子具有約1nm至約2,000nm的平均尺寸。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102458369SQ201080030258
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日
發(fā)明者巴萊特·拉比諾, 簡(jiǎn)·維爾靈, 肖恩·F·巴爾斯托, 薩拉·李, 馬赫什·V·肖巴爾 申請(qǐng)人:巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司, 巴克斯特國(guó)際公司