-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(4_氟-5-甲氧基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； (4-氯-5-甲氧基-2- [1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [5- (2-三氟甲氧基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-氯-2-[1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2-[5- (2-三氟甲氧基-苯基）-[1，2, 4] 噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [5- (3-氟-2-甲基-苯基）-[1，2, 4] 噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [3- (3-氟-2-甲基-苯基）-[1，2, 4] 噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯 基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； {(S) -2-[5- (3-氯-2-甲基-苯基）-4H-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基} - (5-甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S) -2-[5- (3-氟-2-甲基-苯基）-4H-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基} - (5-甲 基-2-[l，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(2-乙氧基-吡啶-3-基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(2, 3-二甲基-苯基）-[1，2, 4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-(5-甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(2, 5-二甲基-苯基）-[1，2, 4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-(5-甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(2, 3-二甲基-苯基）-[1，2, 4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-(4-甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(2, 5-二甲基-苯基）-[1，2, 4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-(4-甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； (5-氯-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [5- (2, 3-二甲基-苯基）-[1，2, 4]噁 二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-氯-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [5- (2, 5-二甲基-苯基）-[1，2, 4]噁 二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [5- (2, 3-二甲基-苯基）-[1，2, 4]噁 二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [5- (2, 5-二甲基-苯基）-[1，2, 4]噁 二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； {(S) -2-[5- (2, 5-二甲基-苯基）-[1，2, 4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基} - (4, 5-二 甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(4_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(4_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； (5-氯-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-氯-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-氯-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[5-(3-甲氧基-5-甲基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-2-[l，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； {(S)-2-[5-(5-甲氧基-2-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲氧基-4-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲氧基-4-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； (4-氯-5-甲氧基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[3-(3-氟-2-甲基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-5-甲氧基-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [5- (5-甲氧基-2-甲基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-5-甲氧基-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [5- (3-甲氧基-2-甲基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4,5-二甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(5)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； {(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_氯-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲氧基-4-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； (2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基）-4H-[l，2,4]三 唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-氯-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-KS)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯 基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-5-甲氧基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯 基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-甲氧基-4-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯 基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [5- (2-甲氧基-苯基）-4H- [ 1，2, 4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； {(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲氧基-4-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(3-氟-2-甲氧基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(4_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(4_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(3-氯-2-甲氧基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}-(5-甲氧基-4-甲基-2-[l，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基）-[1，2, 4]噁二唑-3-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(3-甲氧基-苯基）-lH-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-(5_甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； (5-甲基_2_[1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-[(S) -2-(5-苯基-異噁唑-3-基）-吡咯 啶-1-基]-甲酮； (5-甲氧基-4-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-[(S)-2-(5-苯基-異噁 唑-3-基）-吡咯啶-1-基]-甲酮； (4-氯-5-甲氧基-2- [1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [5- (2-三氟甲氧基-苯 基）-異噁唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； {(S)-2-[3-(2-環(huán)丁氧基-吡啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； (2-氟-3-甲氧基-6- [1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2- [3- (2-三氟甲氧基-苯 基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； {(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-(5_甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； (4,5_ 二甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-KS)-2-[5-(2-甲氧基-苯 基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； {(S)-2-[5-(2-甲氧基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-(4_甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮；及 (5-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-[⑶-2-(l-苯基-1H-[1，2,4]三 唑-3-基）-吡咯啶-1-基]-甲酮； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的群組： (5-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯 基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； 4-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯 基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4-氯-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2-甲基-2- [5- (2-三氟甲氧基-苯 基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-氯-4-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧 基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (4, 5-二甲基-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2-甲基-2- [5- (2-三氟甲氧基-苯 基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-氯-2- [ 1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S) -2-甲基-2- [5- (2-三氟甲氧基-苯 基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； {(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯 啶-1-基}_(4_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯 啶-1-基}_(5_氯-4-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯 啶-1-基}_(4,5_二甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮；及 {(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯 啶-1-基}_(4_氯-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[5-(3-氯-2-甲基-苯基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-吡咯 啶-1-基}_(5_氯-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； (5-甲基-聯(lián)苯-2-基）-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基）-4H-[l，2,4]三 唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮；及 (4-甲基-聯(lián)苯-2-基）-{(S)-2-甲基-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基）-4H-[l，2,4]三 唑-3-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
13. -種醫(yī)藥組合物，其包含作為活性成份的一或多種如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所 述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
14. 如權(quán)利要求13所述的醫(yī)藥組合物，其用于預(yù)防或治療與食欲素激導(dǎo)性功能障礙相 關(guān)的心理健康疾病或病癥。
15. 如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用作醫(yī)藥。
16. 如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于預(yù)防或 治療選自由睡眠病癥、焦慮病癥、成癮病癥、認(rèn)知功能障礙、情感病癥及食欲障礙組成的群 組的疾病。
17. 如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于制備用 以預(yù)防或治療選自由睡眠病癥、焦慮病癥、成癮病癥、認(rèn)知功能障礙、情感病癥及食欲障礙 組成的群組的疾病的醫(yī)藥。
18. -種治療睡眠病癥、焦慮病癥、成癮病癥、認(rèn)知功能障礙、情感病癥或食欲障礙的方 法；其包括向患者投予如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
【專利摘要】本發(fā)明是關(guān)于式(I)的[鄰雙(雜)芳基]-[2-(間雙(雜)芳基)-吡咯啶-1-基]-甲酮衍生物，式(I)其中R及環(huán)A1、A2及A3是如說明書中所闡述；其醫(yī)藥上可接受的鹽、其制備、含有一或多種式(I)化合物的醫(yī)藥組合物及其作為藥品的用途，尤指其作為食欲素受體拮抗劑的用途。
【IPC分類】C07D403-04, C07D401-14, C07D419-04, C07D419-14, C07D413-14, C07D417-04, C07D413-04, C07D417-14, A61P25-00, C07D403-14, A61K31-41
【公開號(hào)】CN104703980
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380051391
【發(fā)明人】馬丁·博利, 克里斯托弗·博斯, 克里斯汀·布洛其, 馬庫(kù)斯·古德, 比比亞·海德曼, 蒂埃里·西弗朗, 約迪·T·威廉姆斯
【申請(qǐng)人】?？铺厝R茵藥品有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年10月9日
【公告號(hào)】CA2885180A1, EP2906553A1, US20150252032, WO2014057435A1