07/039781 公開了 代謝型谷氨酸（尤其 mGluR5)受體調(diào)節(jié)劑且因此可用于（例如）治療焦慮病癥或抑郁癥。W02007/039781中所例 示的一些化合物包含2-取代的吡咯啶部分，然而，這些化合物不包含與附接至吡咯啶-酰 胺的羰基的本發(fā)明基團(tuán)Ai相對(duì)應(yīng)的鄰雙（雜）芳基。已測(cè)試W02007/039781的6種實(shí)例 或類似化合物對(duì)食欲素受體的活性，并在檢測(cè)極限內(nèi)顯示較低活性或不顯示活性。
[0015] 自（例如）W02008/020405、W02008/038251、W02008/081399、W02008/087611、 W02008/11724UW02008/139416,W02009/004584,W02009/016560,W02009/016564, W02009/040730,W02009/104155,W02010/004507,W02010/038200,W02001/096302, W02002/044172,W02002/089800,W02002/090355,W02003/00256UW02003/03299U W02003/04171UW02003/051368,W02003/051873,W02004/026866,W02004/04179U W02004/041807,W02004/041816,W02009/003993,W02009/003997,W02009/124956, W02010/060470,W02010/06047UW02010/060472,W02010/063662,W02010/063663, W02010/072722、W02010/122151及W02008/150364已知包含2-取代的飽和環(huán)酰胺衍生物 (例如2-取代的吡咯啶-1-甲酰胺）的食欲素受體拮抗劑。W02003/002559公開了包含吡咯 啶、六氫吡啶及嗎啉衍生物的某些N-芳?；h(huán)胺衍生物作為食欲素受體拮抗劑。除大量現(xiàn) 有技術(shù)化合物及其較高結(jié)構(gòu)可變性外，所有化合物共享常見結(jié)構(gòu)特征，即在飽和環(huán)酰胺的 2-位置，諸如至少亞甲基（或較長(zhǎng)基團(tuán)，例如-ch2-nh-co-、-ch2-nh-、-ch2-o-、-ch2-s-等） 等連接體基團(tuán)將環(huán)酰胺連接至相應(yīng)的芳香族環(huán)系統(tǒng)取代基。其中吡咯啶是通過(guò)亞甲基連 接至[1，3, 4]噁二唑環(huán)的特定2-取代的吡咯啶衍生的化合物：1-(5-(2_氟-苯基）-2_甲 基-噻唑-4-基）-1-[ (S) -2- (5-苯基-[1，3, 4]噁二唑-2-基甲基）-吡咯啶-1-基）-甲 酮是例示于W02003/002559 中，且在Langmead等人，Brit.J.Pharmacol. 2004, 141，340-346 中進(jìn)一步描述為具有高度食欲素-1選擇性?，F(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，除預(yù)期可因去除兩個(gè)剛性結(jié) 構(gòu)組件之間的連接體而得到的實(shí)質(zhì)構(gòu)象且從而藥理學(xué)變化以外，具有在2-位置直接附接 至吡咯啶酰胺的芳香族環(huán)系統(tǒng)的本發(fā)明化合物是可對(duì)兩種食欲素受體均具有活性的食欲 素受體拮抗劑。
[0016] 因此，本發(fā)明提供式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)及（VI)的新穎[鄰雙（雜）芳 基]-[2_(間雙（雜）芳基）_吡咯啶-1-基]-甲酮衍生物，其是人類食欲素受體的非肽拮 抗劑，這些非肽拮抗劑潛在地用于治療與食欲素激導(dǎo)性功能障礙相關(guān)的病癥（尤其包含睡 眠病癥、焦慮病癥、成癮病癥、認(rèn)知功能障礙、情感病癥或食欲障礙）；且尤其用于治療睡眠 病癥、焦慮病癥及成癮病癥。
[0017] 1)本發(fā)明的第一構(gòu)型是關(guān)于式⑴化合物，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)化合物
其中吡咯啶環(huán)的在2-位置的碳原子是呈絕對(duì)（S)-構(gòu)型； R代表氫或甲基； 環(huán)八3代表含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的間位二取代的5元雜亞芳基環(huán)；其中所述雜原 子中的至少一個(gè)是氮，且其余雜原子是獨(dú)立地選自氧、硫及氮； 環(huán)A2代表芳基或5元至10元雜芳基；其中該芳基或5元至10元雜芳基是獨(dú)立地未經(jīng) 取代或經(jīng)單取代、二取代或三取代的；其中所述取代基是獨(dú)立地選自由沁_(dá)4)烷基、沁_(dá)4) 烷氧基、（C3_6)環(huán)烷基、鹵素、氛基、（Ci_3)氣烷基、（Cj氣烷氧基、羥基、（Ci_4)烷氧基 烷基、羥基-沁_(dá)3)烷基、-co-dJ烷基及（c3_6)環(huán)烷基-氧基-組成的群組；或 環(huán)4代表任選地經(jīng)氟二取代的2, 3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、2, 3-二氫-苯 并呋喃基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；且 環(huán)Ai代表苯基或5元或6元雜芳基，其中該苯基或5元或6元雜芳基是獨(dú)立地經(jīng)單取 代、二取代或三取代的；其中 所述取代基中的一者是附接在4與該分子其余部分的附接點(diǎn)的鄰位；其中該取代基是 苯基或5元或6元雜芳基；其中該苯基或5元或6元雜芳基取代基是獨(dú)立地未經(jīng)取代、經(jīng)單 取代、二取代或三取代的，其中這些取代基是獨(dú)立地選自由（Ci_4)烷基、（Ci_4)烷氧基、鹵素、 氰基、（Q_3)氟烷基及（q_3)氟烷氧基組成的群組； 且所述取代基中的其他取代基若存在，則是獨(dú)立地選自由（CV4)烷基、（Ci_4)烷氧基、鹵 素、氰基、（Q_3)氟烷基及（CV3)氟烷氧基組成的群組； 條件是環(huán)4并非是在5-位置經(jīng)（Ci_4)烷基取代的，在4-位置附接至該分子的剩余部 分，且在3-位置攜帶該另一鄰位取代基的異噁唑-4-基； 化合物（1，1' -聯(lián)苯）-2-基-{(S) -2- [3- (3-吡啶基）-1H-1，2, 4-三唑-5-基]-1-吡 咯啶基}_甲酮除外； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中該環(huán)A3是選自由噁二唑-二基、三唑-二基、異噁 唑-二基、噁唑-二基、噻唑-二基、吡唑-二基、咪唑-二基、異噻唑-二基及噻二唑-二 基組成的群組的間位二取代的5元雜亞芳基環(huán)； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其亦為式（IV)的化合物：
其中吡咯啶環(huán)的2-位置的碳原子是呈絕對(duì)（S)-構(gòu)型； 其中 R代表氫或甲基； 環(huán)
代表在位置XpX2、&及/或X4中的任一處含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)雜原子的經(jīng)間位二取 代的5元雜亞芳基環(huán)；其中所述雜原子中的至少一者是氮，且其余雜原子若存在，則是獨(dú)立 地選自氧、硫及氮； Ar2代表苯基或5元至10元雜芳基；其中該苯基或5元至10元雜芳基是獨(dú)立地未經(jīng)取 代或經(jīng)單取代、二取代或三取代的；其中這些取代基是獨(dú)立地選自由沁_(dá)4)烷基、沁_(dá)4)烷 氧基、（C3_6)環(huán)烷基、鹵素、氛基、（Ci_3)氣烷基、（Ci_3)氣烷氧基、羥基、（Ch)烷氧基 烷基、羥基-沁_(dá)3)烷基、-co-dJ烷基及（c3_6)環(huán)烷基-氧基-組成的群組；或 Ar2代表任選地經(jīng)氟二取代的2, 3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、2, 3-二氫-苯 并呋喃基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基； (尺^(guò)代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自由（Ch)烷基、（Ch)烷氧基、鹵素、氛基、（Ci_3)氣烷基 及（Ci_3)氟烷氧基組成的群組的任選取代基；且 Ar4代表苯基或5元或6元雜芳基；其中該苯基或5元或6元雜芳基取代基是獨(dú)立地未 經(jīng)取代、經(jīng)單取代、二取代或三取代的，其中所述取代基是獨(dú)立地選自由沁_(dá)4)烷基、沁_(dá)4) 烷氧基、鹵素、氰基、的_ 3)氟烷基及沁_(dá)3)氟烷氧基組成的群組； 化合物（1，1' -聯(lián)苯）-2-基-{(S) -2- [3- (3-吡啶基）-1H-1，2, 4-三唑-5-基]-1-吡 咯啶基}_甲酮除外； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中環(huán)
代表選自由[1，2, 4]噁二唑-3, 5-二基、[1，2, 4]三唑-3, 5-二基、[1，2, 4]三 唑-1，3-二基、1H-吡唑-3, 5-二基、咪唑-2, 4-二基、異噁唑-3, 5-二基、噁唑-2, 4-二基、 噁唑-2, 5-二基、噻唑-2, 4-二基、[1，3, 4]噻二唑-2, 5-二基及[1，3, 4]噁二唑-2, 5-二 基組成的群組的基團(tuán)； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
5. 如權(quán)利要求3或4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 Ar4是選自由未經(jīng)取代的三唑基；未經(jīng)取代的吡唑基；未經(jīng)取代的噁唑基；經(jīng)甲基單取 代的噁二唑基；未經(jīng)取代的吡啶基；未經(jīng)取代的嘧啶基；及未經(jīng)取代或經(jīng)單取代的苯基，其 中該取代基是選自由（Ch)烷基、（CV4)烷氧基及鹵素組成的群組，組成的群組；且 (Rx)m代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自（Ch)烷基、沁_(dá)4)烷氧基、鹵素、氰基、沁_(dá)3)氟烷基及 (CV3)氟烷氧基的可選取代基；或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
6. 如權(quán)利要求3或4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 Ar4是未經(jīng)取代的三唑基；或未經(jīng)取代的嘧啶基；且 (Rx)m代表一或兩個(gè)獨(dú)立地選自（Ch)烷基、沁_(dá)4)烷氧基、鹵素、氰基、沁_(dá)3)氟烷基及 ((V3)氣烷氧基的取代基； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
7. 如權(quán)利要求3或4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中基團(tuán)
是獨(dú)立地選自以下基團(tuán)A)至D)的基團(tuán)：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該環(huán)A2、相應(yīng)地Ar2代表 未經(jīng)取代或經(jīng)單取代、二取代或三取代的苯基；其中這些取代基是獨(dú)立地選自由（CV4) 烷基、（CV4)烷氧基、（C3_6)環(huán)烷基、鹵素、（Ci_3)氣烷基、（Ci_3)氣烷氧基；羥基、（Ch)燒氧 基-(Ch)烷基及羥基-沁_(dá)3)烷基組成的群組；或 任選地經(jīng)氟二取代的2, 3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基、2, 3-二氫-苯并呋喃基 或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；或 6元雜芳基；其中該雜芳基是獨(dú)立地未經(jīng)取代或經(jīng)單取代或二取代的；其中這些取代 基是獨(dú)立地選自由（Ch)烷基、（Ch)烷氧基、（C3_6)環(huán)烷基、鹵素、（Ci_3)氣烷基、（Ci_3)氣 烷氧基及（c3_6)環(huán)烷基-氧基-組成的群組；或 8元至10元雜芳基；其中該雜芳基是獨(dú)立地未經(jīng)取代或經(jīng)單取代；其中該取代基是獨(dú) 立地選自由沁_(dá)4)烷基、（CV4)烷氧基及-co-dJ烷基組成的群組； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
9. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)A2、相應(yīng)地Ar2代表 未經(jīng)取代或經(jīng)單取代、二取代或三取代的苯基；其中這些取代基是獨(dú)立地選自由（CV4) 烷基、（CV4)烷氧基、（C3_6)環(huán)烷基、鹵素、（Ci_3)氣烷基、（Ci_3)氣烷氧基；羥基、（Ch)燒氧 基-(Ch)烷基及羥基-沁_(dá)3)烷基組成的群組；或 2, 3_二氛-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己條_5_基、2, 3_二氛-苯并咲喃_7_基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基或2, 2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán) 戊稀-5-基；或 選自吡啶基、吡唑基及吡嗪基的5元或6元雜芳基；其中該雜芳基是獨(dú)立地經(jīng)單取代或 二取代；其中這些取代基是獨(dú)立地選自由沁_(dá)4)烷基、沁_(dá)4)烷氧基、鹵素、沁_(dá)3)氟烷氧基 及（C3_6)環(huán)烷基-氧基-組成的群組；或 選自吲哚基、吡咯并吡啶基、咪唑并噻唑基及吲唑基的8元至10元雜芳基；其中該雜芳 基是獨(dú)立地未經(jīng)取代或經(jīng)單取代；其中該取代基是獨(dú)立地選自由（CV4)烷基、（Ci_4)烷氧基 及-co-dJ烷基組成的群組； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該基團(tuán)A3-A2、相應(yīng)地基團(tuán)
代表獨(dú)立地選自以下基團(tuán)A)至H)的基團(tuán)： A):選自以下基團(tuán)的[1，2, 4]噁二唑-3, 5-二基：
B):選自以下基團(tuán)的[1，2, 4]噁二唑-3, 5-二基：
c):選自以下的噁唑-2, 4-二基：
D) :選自以下的噁唑_2, 5-二基：
E) :選自以下基團(tuán)的異噁唑_3, 5-二基：
， F) :選自以下基團(tuán)的[1，2, 4]三唑-3, 5-二基：
G) :選自以下基團(tuán)的咪唑_2, 4-二基：
H):選自以下的1H-[1，2, 4]三唑-1，3-二基：
或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的群組： {(S) -2- [3- (2-環(huán)丙基-苯基）-[1，2, 4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基} - (5-甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[3-(lH-吲哚-3-基）-[1，2, 4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-(5_ 甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； (5-甲基_2_[1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基）-[1，2, 4] 噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； {(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-(5_ 甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[3-(2-乙基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-(5_ 甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S) -2-[3- (3-氟-2-甲氧基-苯基）-[1，2, 4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基} - (5-甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡 咯啶-1-基}_(5_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[3-(2-乙氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-(5_甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S) -2- [3- (2-乙氧基-吡啶-3-基）-[1，2, 4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基} - (5-甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[3-(lH-吲哚-7-基）-[1，2, 4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-(5_ 甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[3-(l-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡 咯啶-1-基}-(5-甲基-2-[l，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S) -2- [3- (2-乙氧基-3-氟-苯基）-[1，2, 4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基} - (5-甲 基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[3-(l-甲基-1H-吲哚-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[3-(2-異丙氧基-吡啶-3-基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯 啶-1-基}_(5_甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； l-(3_{5-[(S)-l-(5-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯甲?；?吡咯 啶-2-基]-[1，2, 4]噁二唑-3-基}-吲哚-1-基）-乙酮； {(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-(4_ 甲 基-聯(lián)苯-2-基）-甲酮； {(S) -2-[3- (3-氯-2-甲基-苯基）-[1，2, 4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基} - (4, 5-二 甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-(4_ 甲 氧基-聯(lián)苯-2-基）-甲酮； {(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-(5_ 甲 氧基-4-甲基-2-[1，2,3]三唑-2-基-苯基）-甲酮； {(S)-2-[3-(3-氯-2-甲基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-(5_ 甲 基-2-噁唑-2-基-苯基）-甲酮； (4-甲基-聯(lián)苯-2-基）-{(S)-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二 唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-甲基-2-吡唑-1-基-苯基）-{(S) -2- [3- (2-三氟甲氧基-苯基）-[1，2, 4]噁二 唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-甲基-2-吡啶-2-基-苯基）-{(S) -2-[3- (2-三氟甲氧基-苯基）-[1，2, 4]噁二 唑-5-基]-吡咯啶-1-基}-甲酮； (5-氯-2-[1，2, 3]三唑-2-基-苯基）-