雜環(huán)化合物及其應(yīng)用
【專利說明】雜環(huán)化合物及其應(yīng)用
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年4月10日申請的美國臨時專利申請第61/622, 259號和2012 年10月12日申請的美國臨時專利申請第61/713, 404號的優(yōu)先權(quán)，這兩個臨時專利申請的 全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
[0003] 背景
[0004] 細(xì)胞的活性可通過刺激或抑制細(xì)胞內(nèi)事件的外部信號調(diào)節(jié)。使刺激性或抑制 性信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)和在細(xì)胞內(nèi)傳遞以引發(fā)細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答的過程被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（Signal transduction)。在最近數(shù)十年內(nèi)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件的級聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)闡明并發(fā)現(xiàn)在各種各 樣的生物學(xué)應(yīng)答中起重要的作用。已發(fā)現(xiàn)在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的各種組件中的缺陷會引 起大量的疾病，包括多種形式的癌癥、炎癥性障礙（inflammatorydisorders)、代謝障 礙（metabolicdisorders)、血管疾病和神經(jīng)兀疾?。℅aestel等，CurrentMedicinal Chemistry(2007) 14:2214 - 2234) 〇
[0005] 激酶代表一類重要的信號傳導(dǎo)分子。激酶一般可被分類為蛋白激酶和脂質(zhì)激酶， 并且某些激酶表現(xiàn)出雙重特異性。蛋白激酶是使其它蛋白質(zhì)磷酸化和/或它們自已磷酸化 (即自身磷酸化（autophosphorylation))的酶。蛋白激酶一般可基于它們的底物利用被分 類為三個大組：酪氨酸激酶，它主要使底物在酪氨酸殘基上磷酸化（例如erb2、PDGF受體、 EGF受體、VEGF受體、src、abl);絲氨酸/蘇氨酸激酶，它主要使底物在絲氨酸和/或蘇氨 酸殘基上磷酸化（例如mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt);和雙重特異性激酶，它使 底物在酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基上磷酸化。
[0006] 脂質(zhì)激酶是催化脂質(zhì)磷酸化的酶。這些酶和所產(chǎn)生的磷酸化脂質(zhì)和脂質(zhì)衍生的生 物活性有機(jī)分子在許多不同的生理過程（包括細(xì)胞增殖、遷移、粘附和分化）中起作用。某 些脂質(zhì)激酶是膜締合的，它們催化細(xì)胞膜中含有的脂質(zhì)或與細(xì)胞膜締合的脂質(zhì)磷酸化。這 類酶的實例包括磷酸肌醇激酶（phosphoinositide(s)kinases)(例如PI3-激酶、PI4-激 酶）、二?；视图っ负颓拾贝技っ?。
[0007] 磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinases,PI3Ks)信號傳導(dǎo)途徑是人類癌 癥中最高的突變系統(tǒng)之一。PI3K信號傳導(dǎo)也是人類許多其它疾病中的一種關(guān)鍵因子。PI3K 信號傳導(dǎo)涉及許多的疾病狀態(tài)，包括變應(yīng)性接觸性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥 性腸疾病、慢性阻塞性肺病、銀屑病、多發(fā)性硬化、哮喘、與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的疾病和心血 管系統(tǒng)的炎癥性并發(fā)癥（例如急性冠狀動脈綜合征）。
[0008] PI3Ks是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶的一個獨特和保守的家族的成員，它們使磷脂酰肌醇或 磷酸肌醇上的3' -0H基團(tuán)磷酸化。PI3K家族包含15種激酶，具有不同的底物專一性、表 達(dá)模式和調(diào)節(jié)方式。1類？131^(?11(^、 1)11〇0、1)11〇6和1)11〇￥)典型地被酪氨酸激酶 或G-蛋白偶聯(lián)受體（產(chǎn)生PIP3，PIP3充當(dāng)下游效應(yīng)子，例如在Akt/roKl途徑中的那些）、 mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTPases活化。II類和III類PI3Ks在細(xì)胞內(nèi)運輸中通過 PI(3)P和PI(3,4)P2的合成起關(guān)鍵作用。PI3Ks是控制細(xì)胞生長（mTORCl)或監(jiān)測基因組 完整性（ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。
[0009] 具體地說，I類PI3K的5 (delta)同等型（isoform)已與許多疾病和生物學(xué)過程 有關(guān)聯(lián)。PI3K-S主要在造血細(xì)胞包括白細(xì)胞例如T-細(xì)胞、樹突細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大 細(xì)胞、B-細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。PI3K-S整體性（integrally)參與哺乳動物免疫系統(tǒng)功 能，例如T-細(xì)胞功能、B-細(xì)胞活化、肥大細(xì)胞活化、樹突細(xì)胞功能和嗜中性粒細(xì)胞活性。由 于它在免疫系統(tǒng)功能中的完整性作用（integralrole)，PI3K-S也涉及與不需要的免疫應(yīng) 答相關(guān)的多種疾病，例如變應(yīng)性反應(yīng)、炎癥性疾病、炎癥介導(dǎo)的血管生成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 和自身免疫性疾病例如狼瘡、哮喘、肺氣腫和其它呼吸性疾病。參與免疫系統(tǒng)功能的其它I 類PI3K包括PI3K-Y，它在白細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起作用，因此與炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身 免疫性疾病例如狼瘡相關(guān)聯(lián)。例如，PI3K-Y和PI3K-S在白細(xì)胞中高表達(dá)并且一直與適 應(yīng)性和先天性免疫力相關(guān)；因此，這些PI3K同等型可以是炎癥性障礙和血液系統(tǒng)惡性腫瘤 中的重要介質(zhì)。
[0010] I類PI3K的Y(gamma)同等型由催化亞基plioY及與之締合的plOl調(diào)節(jié)亞基組 成。PI3K-Y由G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs)通過與雜三聚體G蛋白的P/Y亞基締合來調(diào)節(jié)。 PI3K-Y主要在造血細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)并且與炎癥和肥大細(xì)胞功能相關(guān)聯(lián)。PI3K-Y 的抑制劑可用于治療多種多樣的炎癥性疾病、變態(tài)反應(yīng)和心血管疾病等。
[0011] 與PI3K-S不同，I類PI3K的0 (beta)同等型似乎普遍表達(dá)。PI3K-0主要涉及各 種類型的癌癥包括PTEN-陰性癌癥（Edgar等，CancerResearch(2010) 70(3) : 1164-1172) 和HER2-過表達(dá)的癌癥例如乳癌和卵巢癌。
[0012] 概述
[0013] 本文描述的是能夠選擇性抑制I類PI3K的某些同等型但不實質(zhì)上影響同一類 別的剩余同等型的活性的化合物。例如，公開了能夠選擇性抑制PI3K-S和/或PI3K-Y 但不實質(zhì)上影響PI3K-0活性的抑制劑的非限制性實例。這樣的抑制劑可以有效緩解與 PI3K-5/y活性相關(guān)的疾病病癥（diseaseconditions)。
[0014] 在一個方面，本文提供的是式（I)的化合物：
【主權(quán)項】
1.式⑴的化合物：
或其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物或兩種或兩種以上非對映異構(gòu)體的混合物或其 藥學(xué)上可接受的形式，其中 Cy為被0或1次出現(xiàn)的R3和〇、1、2或3次出現(xiàn)的R5取代的芳基或雜芳基； Wb5為CR8、CHR8或N; R8為氧、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜烷基、烷氧基、醜氣基、氣基、醜基、醜氧基、亞橫醜 氣基、鹵代、氛基、羥基或硝基； B為氫、烷基、氨基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，所述各基團(tuán)被0、1、2、3或4 次出現(xiàn)的R2取代； 各R2獨立地為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳 基烷基、烷氧基、醜氣基、氣基、醜基、醜氧基、烷氧基撰基、亞橫醜氣基、鹵代、氛基、羥基、硝 基、憐酸醋基、脈基或碳酸醋基； X為-(ch(r9))z-; Y為-n(r9)-c( =o)-、-c( =o)-n(r9)-、-c( =o)-n(r9)-(chr9)-、-n(r9)-s( =o)-、-s( =o)-n(r9)-、-s( =o)2-n(r9)-、-n(r9)-c( =o)-n(r9)-或-N(R9) -s( = 0)2-; z為1、2、3或4的整數(shù)； R3為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、氣代烷基、雜烷基、烷氧基、醜氣基、氣基、醜基、 酰氧基、亞磺酰基、磺酰基、亞砜基、砜基、亞磺酰氨基、鹵代、氰基、芳基、雜芳基、羥基或硝 基； 各R5獨立地為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜烷基、烷氧基、醜氣基、氣基、醜基、醜氧基、 亞磺酰氨基、鹵代、氰基、羥基或硝基； 各R9獨立地為氧、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜烷基；或兩次相鄰出現(xiàn)的R9與它們所連接 的原子一起形成4-至7-元環(huán)； Wd為雜環(huán)基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基，所述各基團(tuán)被一個或多個R1(1、R11、R12或R13取代， 和 其中R1'R11、R12和R13各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環(huán)基氧基、酰氨基、氨基、?；?、酰氧基、烷氧 基羰基、亞磺酰氨基、鹵代、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中 R'和R''與氮結(jié)合在一起形成環(huán)狀部分； 前提條件是所述化合物不是：
2. 權(quán)利要求i的化合物，具有式（mb):
其中R8為氫、烷基、氰基或鹵代；R9為氫或烷基，和Y為-NH-C(o)-。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為被0或1次出現(xiàn)的R3和0、1、2或3次出現(xiàn)的R5取 代的芳基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為被0次出現(xiàn)的R3和0、1、2或3次出現(xiàn)的R5取代的 芳基。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為被1次出現(xiàn)的R3和0次出現(xiàn)的R5取代的苯基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為被0或1次出現(xiàn)的R3和0次出現(xiàn)的R5取代的雜芳 基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為被0或1次出現(xiàn)的R3和0、1、2或3次出現(xiàn)的R5取 代的5-元雜芳基。
8. 權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為被0次出現(xiàn)的R3和1次出現(xiàn)的R5取代的噻吩基。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為被0次出現(xiàn)的R3和1次出現(xiàn)的R5取代的異噻唑基。
10. 權(quán)利要求1的化合物，其中Cy為6-元雜芳基。
11. 權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中Wd為雜芳基。
12. 權(quán)利要求11的化合物，其中Wd為： 少
J > / 其中Xp\和X3各自獨立地為C、CR13或N;和X4、父5和X6各自獨立地為N、NH、CR13、S或0。
13. 權(quán)利要求1、11或12的化合物，具有式（II)的結(jié)構(gòu)：
14. 權(quán)利要求13的化合物，具有式（Ila)或式（lib)的結(jié)構(gòu)：
15. 權(quán)利要求14的化合物，具有式（Ilia)或式（Illb)的結(jié)構(gòu)：
16. 權(quán)利要求1、11或12的化合物，具有式（lie)的結(jié)構(gòu)：
17. 權(quán)利要求16的化合物，具有式（IIIc)的結(jié)構(gòu)：
18.權(quán)利要求1-17中任一項的化甘物，兵干1T刃炕盎，利Y刃-NH-C(0)-。
19. 權(quán)利要求1-18中任一項的化合物，其中R3為氫、鹵代、氰基、羥基、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、氨基、?；?、雜芳基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基。
20. 權(quán)利要求19的化合物，其中R3為雜芳基、芳基、烷基、鹵代烷基、OH、C1或F。
21. 權(quán)利要求20的化合物，其中R3為雜芳基、取代或未取代的苯基、CH3、CF3、OH或C1。 22?權(quán)利要求19的化合物，其中R3為013、0013、0&或鹵代。
23. 權(quán)利要求19的化合物，其中R3為OCF3、CN、環(huán)丙基、CH2OH、氨基、甲酰基、雜環(huán)基、烯 基或炔基。
24. 權(quán)利要求1-15和18-23中任一項的化合物，其中R8為H、CH3、OCH3、CF3、CN**R。
25. 權(quán)利要求1、11、12、18和24中任一項的化合物，具有式（IVa)或式（VIb)的結(jié)構(gòu)：
26. 權(quán)利要求25的化合物，具有式（Va)或式（Vb)的結(jié)構(gòu)：
27. 權(quán)利要求1、11、12、18和24中任一項的化合物，具有式（Via)或式（VIb)的結(jié)構(gòu)：
28. 權(quán)利要求25-27中任一項的化合物，其中Wb5為CR8。
29. 權(quán)利要求28的化合物，其中Wb5為CH。
30. 權(quán)利要求25-29中任一項的化合物，其中R5選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、芳基和雜芳 基。
31. 權(quán)利要求30的化合物，其中R5選自甲基、氯和吡唑并基。
32. 權(quán)利要求1、11、12、18、24、28和29中任一項的化合物，具有式以1(：)或式（￥1(1)的 結(jié)構(gòu)：
33. 權(quán)利要求1、11、12、18和24中任一項的化合物，具有式（Vie)或式（Vlf)的結(jié)構(gòu)：
34. 權(quán)利要求33的化合物，其中R5選自烷基、環(huán)烷基、鹵代、芳基和雜芳基。
35. 權(quán)利要求34的化合物，其中R5選自甲基、氯和吡唑并基。