雙(氟烷基)-1,4-苯并二氮雜卓酮化合物作為notch抑制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】雙（氟烷基）-1,4-苯并二氮雜蕈酮化合物作為NOTCH抑制 劑

【發(fā)明內(nèi)容】

[0001] 一般而言，本發(fā)明涉及用作Notch抑制劑的苯并二氮雜蕈酮化合物。本發(fā)明進(jìn)一 步為涉及包含至少一種本發(fā)明的可用于治療與Notch路徑相關(guān)的病狀（例如癌癥及其他增 殖性疾病）的化合物的藥物組合物。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] Notch信號(hào)傳導(dǎo)參與各種細(xì)胞過(guò)程，例如細(xì)胞命運(yùn)特化、分化、增殖、凋亡及 血管生成。（Bray,NatureReviewsMolecularCellBiology, 7:678-689(2006); Fortini,DevelopmentalCell16:633-647(2009))。Notch蛋白為單程異源二聚體跨膜 分子。Notch家族包括4種受體NOTCH1至4,其在結(jié)合至來(lái)自DSL家族（S-樣1、3、4和 Jagged1及2)的配體時(shí)變活化。
[0003] NOTCH的活化及成熟需要一系列加工步驟，包括由Y分泌酶（即含有早老素1或 早老素2、納卡斯特羅因（nicastrin)、APHl及PEN2的多蛋白蛋白復(fù)合物）介導(dǎo)的蛋白水解 裂解步驟。在裂解NOTCH后，自膜釋放NOTCH細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD)。所釋放的NICD易位至 核，在該核中其與CSL家族成員（RBPSUH、"無(wú)毛基因抑制因子（suppressorofhairless)" 及LAG1)協(xié)作起轉(zhuǎn)錄活化子的作用。NOTCH靶基因包括HES家族成員，例如HES-1。HES-1起 到基因的轉(zhuǎn)錄抑制子的作用，例如ffiRPl(亦稱為ffiY2)、HERP2 (亦稱為HEY1)及HATH1 (亦 稱為AT0H1)。
[0004] Notch路徑的異常活化有助于腫瘤生成。Notch信號(hào)傳導(dǎo)的活化參與各種實(shí)體腫 瘤（包括卵巢癌、胰腺癌以及乳癌）及血液腫瘤（例如白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤） 的發(fā)病機(jī)制。Notch抑制的作用及其治療各種實(shí)體及血液腫瘤的效用為闡述于Miele，L. 等人，CurrentCancerDrugTargets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V.等人，Endocrine Reviews，28:339-363(2007);Shih，I-M.等人，CancerResearch, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N.等人，CancerResearch，68:1881-1888(2008) ;Miele，L.，ExpertReview Anti-cancerTherapy,8:1197-1201 (2008) ；Purow,B.,CurrentPharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ;Nefedova，Y?等人，DrugResistance Updates, 11:210-218 (2008) ;Dufraine,J.等人，Oncogene, 27:5132-5137 (2008);及 Jun，H.T.等人，DrugDevelopmentResearch, 69:319-328 (2008)中。
[0005] 領(lǐng)域內(nèi)仍需要可用作Notch抑制劑且具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效含量的藥 物暴露的化合物。此外，領(lǐng)域內(nèi)仍需要用作Notch抑制劑的可向患者經(jīng)口或經(jīng)靜脈內(nèi)給藥 的化合物。
[0006] 美國(guó)專利第7, 053, 084B1號(hào)公開(kāi)用于治療諸如阿茲海默氏?。ˋlzheimer's Disease)等神經(jīng)病癥的琥珀?；被讲⒍s革化合物。該參考文獻(xiàn)公開(kāi)這些琥珀酰 基氨基苯并二氮雜蕈化合物抑制 Y分泌酶活性及與類淀粉蛋白神經(jīng)沉積物形成關(guān)聯(lián)的類 淀粉前體蛋白加工。
[0007] 申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)具有作為Notch抑制劑的活性且具有足夠代謝穩(wěn)定性以在靜脈內(nèi) 或經(jīng)口給藥時(shí)提供有效含量的藥物暴露的強(qiáng)效化合物。提供這些化合物用作具有對(duì)其可藥 性甚為重要的期望穩(wěn)定性、生物可用度、治療指數(shù)及毒性值的醫(yī)藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]
[0009] 本發(fā)明藉由提供用作Notch信號(hào)傳導(dǎo)路徑的選擇性抑制劑的雙（氟烷基）1，4-苯 并二氮雜蕈酮化合物（包括其前藥）來(lái)滿足前述需求。
[0010] 本發(fā)明亦提供包含藥學(xué)上可接受的載體；及至少一種式（I)化合物的藥物組合 物。
[0011] 本發(fā)明亦提供治療與Notch受體的活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包含向 哺乳動(dòng)物患者給藥至少一種式（I)化合物。
[0012] 本發(fā)明亦提供用于制造式（I)化合物的方法及中間體。
[0013] 本發(fā)明亦提供用于療法的式（I)化合物。
[0014] 本發(fā)明亦提供式（I)化合物用以制造用以治療癌癥的藥品的用途。
[0015] 式（I)化合物及包含這些化合物的組合物可用于治療、預(yù)防或治愈各種Notch受 體相關(guān)病狀。包含這些化合物的藥物組合物可用于治療、預(yù)防各種醫(yī)療領(lǐng)域中的疾病或病 癥（例如癌癥）或減緩其進(jìn)展。
[0016] 隨著本公開(kāi)內(nèi)容的繼續(xù)將以展開(kāi)形式闡述本發(fā)明的這些及其他特征。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 參照下文所闡述的附圖來(lái)闡釋本發(fā)明。
[0018] 圖1顯示實(shí)例1對(duì)TALL1人類T細(xì)胞急性淋巴胚細(xì)胞白血病的抗腫瘤效力。于 (t)所指示的日經(jīng)口給藥；P〇，QDX10。每一符號(hào)代表一組8只小鼠的腫瘤負(fù)荷量中值。 (?)對(duì)照；（?)實(shí)例 1，〇? 625mg/kg/adm; ( )實(shí)例 1，1. 25mg/kg/adm; ( □)實(shí)例 1， 2. 5mg/kg/adm; ( ▲)實(shí)例 1，10mg/kg。
[0019] 圖2顯示實(shí)例1于MDA-MB-157人類乳癌瘤中的抗腫瘤效力。于（丨）所指示的 日經(jīng)口給藥；P0，BIDX15(10天給藥；2天停藥；5天給藥）。每一符號(hào)代表一組8只小鼠的 腫瘤負(fù)荷量中值。（?）對(duì)照；（?)實(shí)例 1，2. 5mg/kg/adm，BID; ( □)實(shí)例l，5mg/kg/adm, BID; ( ▲)實(shí)例 1，7. 5mg/kg/adm，BID。
[0020] 圖3顯示實(shí)例1于MDA-MB-157人類乳癌瘤中的抗腫瘤效力。于（丨）所指示的日 經(jīng)口給藥；P〇,QDX15(10天給藥；2天停藥；5天給藥）。每一符號(hào)代表一組8只小鼠的腫 瘤負(fù)荷量中值。（?）對(duì)照；（?)實(shí)例 1，5mg/kg/adm，QD; ( ▲)實(shí)例 1，10mg/kg/adm，QD; (□)實(shí)例l，20mg/kg/adm,QD。
[0021] 圖4顯示實(shí)例3對(duì)TALL1人類T細(xì)胞急性淋巴胚細(xì)胞白血病的抗腫瘤效力。于 (t)所指示的日經(jīng)口給藥；P〇，QDX10。每一符號(hào)代表一組8只小鼠的腫瘤負(fù)荷量中值。 (?)對(duì)照；（?)實(shí)例 1，〇? 625mg/kg/adm; ( )實(shí)例 1，1. 25mg/kg/adm; ( □)實(shí)例 1， 2. 5mg/kg/adm; ( ▲)實(shí)例 1，10mg/kg。
[0022] 圖5顯示實(shí)例1于具有Notch1易位的HCC-1599人類三重陰性乳癌瘤中的抗腫 瘤效力。于（丨）所指示的日經(jīng)口給藥；P〇,QDX15(10天給藥；2天停藥；5天給藥）。每 一符號(hào)代表一組8只小鼠的腫瘤負(fù)荷量中值。（?）對(duì)照；（?)實(shí)例l，5mg/kg/adm，QD; (□)實(shí)例 1，10mg/kg/adm，QD; ( ▲)實(shí)例 1，20mg/kg/adm，QD。
[0023] 圖6顯示藉由利用實(shí)例1及紫杉醇（paclitaxel)的組合化學(xué)療法于MDA-MB-468 人類乳癌瘤中的協(xié)同抗腫瘤效力。每一符號(hào)代表一組8只小鼠的腫瘤負(fù)荷量中值。（?）對(duì) 照；（?)紫杉醇，12mg/kg/adm，Q7DX3,IV; ( □)實(shí)例 1，2. 5mg/kg/adm，P0,BIDX15(10 天給藥；2天停藥；5天給藥）；（)實(shí)例1，5mg/kg/adm，P0，BIDX15 (10天給藥；2天停藥； 5天給藥）；（▲)紫杉醇與實(shí)例1的組合，2. 5mg/kg/adm; (A)紫杉醇與實(shí)例1的組合， 5mg/kg/adm〇
【具體實(shí)施方式】
[0024] 本發(fā)明的第一方面提供至少一種式（I)化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴的化合物，
和/或其至少一種鹽，其中： 札為-ch2ch2cf3; 馬為-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3; R3為H、-CH3或Rx; 尺4為H或Ry; Rx為：-CH2oc(o)ch(ch3)nh2、-ch2oc(o)ch(nh2)ch(ch3)2、-ch2oc(o)ch((ch(ch3)2)nhc(o)ch(nh2)ch(ch3)2、
Ry為：-SCH2CH(NH2)C(0)OH、-SCH2CH(NH2)C(0)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(0)OC(CH3) 3; 環(huán)A為苯基或批陡基； 每一 &獨(dú)立地為Cl、C卜3烷基、-CH20H、-cf3、環(huán)丙基、_0〇13和/或-o(環(huán)丙基）； 每一Rb獨(dú)立地為F、Cl、-CH3、-CH20H、-CF3、環(huán)丙基和 / 或-〇CH3; y為0、1或2 ;且 z為0、1或2 ; 條件為若環(huán)A為苯基且z為0,則y為1或2且至少一個(gè)比為C卜3烷基、-CH20H、-CF3、 環(huán)丙基或_〇(環(huán)丙基）； 條件為若馬為1^，則&為1且 條件為若&為Ry，則馬為H或-CH3。
2. 權(quán)利要求1的化合物和/或其至少一種鹽，其中： 環(huán)A為苯基； R3為H;且z為1或2。
3. 權(quán)利要求1的化合物和/或其至少一種鹽，其中： 馬為-CH2CH2CF3; 環(huán)A為苯基；且z為1或2。
4. 權(quán)利要求1的化合物和/或其至少一種鹽，其中： 馬為-CH2CH2CF3; 環(huán)A為苯基； 艮為Ci_3烷基或-CH20H; 每一Rb獨(dú)立地為F和/或Cl;y為1 ;且 Z為1或2。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)：
6. 權(quán)利要求1的化合物和/或其至少一種鹽，其具有以下結(jié)構(gòu)： 其中：
馬為H或Rx; 尺4為H或Ry; 條件為若馬為1^，則R4SH;且 條件為若R^Ry，則馬為1
7. 權(quán)利要求1的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)：
8. 權(quán)利要求1的化合物，其選自：（2R，3S)-N-((3S)-5-(3-氟苯基）-9_甲基-2-氧 代-2, 3-二氫-1H_1，4-苯并二氮雜卓.-3-基）_2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺 (1) ; (2R，3S)-N-((3S)-5-(3-氣苯基乙基氧代-2, 3- 一氧-1H-1，4-苯并一氣 雜卓-3-基）_2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（2) ; (2R，3S)-N-((3S)-5_(3-氯苯 基）_9_異丙基_2_氧代_2, 3_二氧-1H-1，4_苯并二氣雜卓_3_基）_2, 3_雙（3, 3, 3_二 氟丙基）琥J白酰胺⑶；（2R，3S) -N- (9-氯-5- (3, 4-二甲基苯基）-2-氧代-2, 3-二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜卓-3-基）-3- (4, 4, 4-二氟丁基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）琥 I白酰胺⑷；（2R，3S)-N_(9-氯 _5-(3,5_ 二甲基苯基）_2_ 氧代 _2,3_ 二氫-1H_1，4_ 苯 并二氮雜卓_3_基）-3- (4, 4, 4-二氟丁基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（5); (2R，3S)-N-((3S)-9-乙基甲基苯基氧代-2, 3- 一氧-1H-1，4-苯并一氣雜 卓,-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥I白酰胺（6) ; (2R，3S) -N- ((3S) -5- (3-氯苯 基）_9_甲基_2_氧代_2, 3_二氧-1H-1，4_苯并二氣雜