卓_3_基）_2, 3_雙（3, 3, 3_二 氟丙基）琥J白酰胺（7) ; (2R，3S) -N- ((3S) -5- (3-氯苯基）-9-甲基-2-氧代-2, 3-二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜卓-3-基）-3- (4, 4, 4-二氟丁基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）琥 I白酰胺⑶；(2R，3S) -N- ((3S) -5- (3-甲基苯基）-2-氧代-9-(二氟甲基）-2, 3-二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜豐-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（9); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _5_ (3, 5_ 二甲基苯基）_2_ 氧代 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣雜 萆-3-基）-2,3-雙（3,3,3-三氟丙基）琥珀酰胺（10);(2艮33)4-((33)-5-(3-甲基苯 基）-2-氧代_9_ (二氟甲基）-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓_3_基）_3_ (4, 4, 4-二氟 丁基）-2_(3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（11) ; (2R，3S)-N-((3S)_9-異丙基 _5-(3_ 甲基苯 基）-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）玻 I白酉先胺（12) ; (2R，3S)-N-((3S)_9-異丙基_2_氧代_5_苯基-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮 雜卓-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（13) ; (2R，3S) -N- ((3S) -9-(環(huán)丙基氧 基）-5-(3_甲基苯基）-2_氧代_2,3_二氫-1H-1，4-苯并二氮雜革.-3-基）-3-(4,4,4_三氟 丁基）-2_(3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（14) ; (2R，3S)-N-((3S)-9_(環(huán)丙基氧基）-5_(3_ 甲 基苯基）-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟 丙基）玻J白酉先胺（15) ;(21?，33)-?^-((33)-9-(環(huán)丙基氧基）-2-氧代-5-苯基-2,3-二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜卓,-3-基）_3_(4, 4, 4-二氟丁基）_2_(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍 酰胺（16) ; (2R，3S) -N- ((3S) -9-氯-5- (3-甲基苯基）-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯 并二氮雜卓_3_基）-3- (4, 4, 4-二氟丁基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（17); (2R，3S) -N- ((3S) -9-甲基-2-氧代-5- (3-(三氟甲基）苯基）-2, 3-二氫-1H-1，4-苯 并二氮雜卓_3_基）-3- (4, 4, 4-二氟丁基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（18); (2R，3S)-N-((3S)-9-(環(huán)丙基氧基氧代苯基-2, 3- _氧-1H-1，4-苯并_氣雜 卓.-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥I白酰胺（19) ; (2R，3S) _N_( (3S) -9-甲基-2-氧 代_5_ (3-(二氟甲基）苯基）-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓._3_基）-2, 3-雙 (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（20) ; (2R，3S) -N- ((3S) -9-氯-5- (2-甲基苯基）-2-氧 代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺 (21);(21?，33)-?^-((33)-5-(4-氟苯基）-9-甲基-2-氧代-2,3-二氫-111-1，4-苯并二氮雜 卓-3-基）_2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（22) ; (2R，3S)-N-((3S)_9-甲基-2-氧 代-5-苯基-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓_3_基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）玻拍 酉先胺（23) ; (2R，3S)-N-((3S)_9-環(huán)丙基_2_氧代_5_苯基-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜 卓-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（24) ; (2R，3S) -N- ((3S) -9-氯-5- (3-環(huán) 丙基苯基）-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓._3_基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟 丙基）琥J白酰胺（25) ; (2R，3S) -N- ((3S) -5- (3-氯苯基）-9-甲氧基-2-氧代-2, 3-二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜卓-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（26); (2R，3S) -N- ((3S) _5_ (4_ 氣苯基）_9_ 甲氧基 _2_ 氧代 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣雜卓. -3-基）_2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥I白酰胺（27) ; (2R，3S)-N-((3S)_9-氯 _5-(3_ 甲 基苯基）-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓._3_基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙 基）玻J白酉先胺（28) ; (2R，3S) -N- ((3S) _5_ (3-甲基苯基）_9_甲氧基_2_氧代-2, 3-二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜卓-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（29); (2R，3S) -N- ((3S) -5- (4-(羥甲基）苯基）-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜萆， -3-基）-2,3-雙（3,3,3-三氟丙基）琥珀酰胺（30);(21?，33)4-((33)-5-(2-甲基苯 基） -2_氧代_2, 3_二氧-1H-1，4_苯并二氣雜卓_3_基）_2, 3_雙（3, 3, 3_二氣丙基）玻 I白酰胺（31) ; (2R，3S)-N-((3S)-5_(3-甲基苯基）_2_氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜 卓-3-基）_2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（32) ; (2R，3S)-N-((3S)_9-甲氧基-2-氧 代_5_(5_(二氟甲基）_2_批陡基）_2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓-3-基）_2, 3-雙 (3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（33) ; (2R，3S) -N- ((3S) -5- (5-氯-2-吡啶基）-9-甲氧 基-2_氧代_2, 3_二氧-1H-1，4_苯并二氣雜卓,_3_基）_2, 3_雙（3, 3, 3_二氣丙基）玻 珀酰胺（34) ;(21?，33)4-((33)-5-(4-甲氧基苯基）-2-氧代-2,3-二氫-111-1，4-苯并二 氮雜萆.-3-基）-2,3-雙（3,3,3-三氟丙基）琥珀酰胺（35);(21?，33)4-((33)-5-(4-甲 基苯基）-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓._3_基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙 基）琥J白酰胺（36) ; (2R，3S) -N- ((3S) -5- (3-氟苯基）-9-(輕甲基）-2-氧代-2, 3-二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜卓-3-基）-2, 3-雙（3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（37) ;L_纟顏氨 酸（(33)-3_(((21?，33)-3-氨基甲酰基-6,6,6-二氟-2-(3,3,3-二氟丙基）己?；┌?基）-5-(3-氟苯基）-9-甲基-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜蕈-1-基）甲酯 (38) ;L_ 丙氨酸（(3S)-3-(((2R，3S)_3-氨基甲?；?_6,6,6-二氟-2-(3,3,3-二氟丙基） 己?；┌被5_(3_氟苯基）_9_甲基-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓， -1-基）甲酯（39);3-(((23,31〇-6,6,6-三氟-3-(((33)-5-(3-氟苯基）-9-甲基-2-氧 代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜卓-3-基）氨基甲?；?2-(3, 3, 3-二氟丙基）己酰 基）氨基）_L_ 半胱氨酸（40) ;S_ (((2S，3R) -6, 6, 6-二氟-3- (((3S) -5- (3-氟苯基）-9-甲 基-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1,4-苯并二氮雜卓.-3-基）氨基甲醜基）-2-(3, 3, 3-二 氟丙基）己?；┌被?L-半胱氨酸叔丁酯（41) ;S-(((2S，3R)-6,6,6-三 氟_3-(((33)-5-(3-氟苯基）-9-甲基-2-氧代-2,3-二氫_111-1，4-苯并二氮雜卓,-3-基） 氨基甲?；?2_(3,3,3_三氟丙基）己?；┌被?L-半胱氨酸甲酯（42) ;(4-(膦酰 氧基）苯基）乙酸（(3S)-3-(((2R，3S)_3-氨基甲酰基-6,6,6-二氟-2-(3,3,3-二氟丙 基）己?；┌被?5-(3-氟苯基）-9-甲基-2-氧代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜蕈 -1-基）甲酯（43) ;L-纈胺酰基-L-纈氨酸（(35)-3-(((21?，35)-3-氨基甲?；?6,6,6-三 氟-2- (3, 3, 3-二氟丙基）己?；┌被?5-(3-氟苯基）-9-甲基-2-氧代-2, 3-二 氫-1H-1，4-苯并二氮雜革.-1-基）甲酯（44);及其鹽。
9. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和/或其至少一種鹽；和藥學(xué)上可接 受的載體。
10. -種組合物，其包含： (i) 至少一種具有以下結(jié)構(gòu)的式（I)化合物：
和/或其至少一種鹽； (ii) 具有以下結(jié)構(gòu)的式（I)化合物： 或
(iii) ⑴與（ii)的混合物； 其中： 馬為H或Rx; 尺4為H或Ry; Rx為：-CH20C(0)CH(CH3)NH2、-ch2oc(o)ch(nh2)ch(ch 3)2、-ch2oc(o)ch((ch(ch3) 2) nhc(o)ch(nh2)ch(ch3)2、
Ry為：-SCH2CH(NH2)C(0)OH、-SCH2CH(NH2)C(0)OCH3或-SCH2CH(NH2)C(0)OC(CH3) 3; 條件為若馬為Rx，則&為H;且條件為若R4為Ry，則馬為H。
11. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療癌癥的療 法中。
12. 權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該療法進(jìn)一步包含一或多種選 自達(dá)沙替尼、紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松及卡鉬的額外藥劑，供依序或同時(shí)給藥治療癌癥。
13. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制造治療癌癥的 藥品。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)的化合物和/或其鹽，其中R1為CH2CH2CF3；R2為CH2CH2CF3或CH2CH2CH2CF3；R3為H、-CH3或Rx；R4為H或Ry；環(huán)A為苯基或吡啶基；且Rx、Ry、Ra、Rb、y及z為如本文中定義。本發(fā)明還公開了使用這些化合物抑制Notch受體的方法，及包含這些化合物的藥物組合物。這些化合物可用于治療、預(yù)防各種醫(yī)療領(lǐng)域中的疾病或病癥(例如癌癥)或減緩其進(jìn)展；或這些化合物的前藥。
【IPC分類】C07D401-04, A61K31-55, C07D243-26, C07F9-38, C07D243-18
【公開號】CN104703976
【申請?zhí)枴緾N201380048504
【發(fā)明人】A·V·加瓦伊, G·V·德魯卡, D·奧馬利, P·吉爾, C·A·奎內(nèi)勒, B·E·芬克, 趙玉芬, F·Y·李
【申請人】百時(shí)美施貴寶公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年9月20日
【公告號】CA2885574A1, EP2897945A1, US8999918, US20140087992, US20150166489, WO2014047372A1