本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸去氧腎上腺素中間體雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)：

1、鹽酸去氧腎上腺素為α腎上腺素受體激動(dòng)藥，直接作用于受體的擬交感胺類藥，但有時(shí)也間接通過促進(jìn)去氧腎上腺素自貯存部位釋放而生效。具體地，鹽酸去氧腎上腺素作用于α受體(尤其皮膚、粘膜、內(nèi)臟等處)，引起血管收縮，外周阻力增加，使收縮壓及舒張壓均升高；可反射性地興奮迷走神經(jīng)，使心率減慢，并有短暫的擴(kuò)瞳作用；臨床一般用于防治脊柱麻醉、全身麻醉、應(yīng)用氯丙嗪等引起的低血壓，也用于室上性心動(dòng)過速和散瞳檢查等。據(jù)此，鹽酸去氧腎上腺素具有良好的安全性和可靠的療效，具有較好的臨床使用前景。

2、鹽酸去氧腎上腺素在合成過程中會(huì)產(chǎn)生很多雜質(zhì)，比如，本發(fā)明在合成鹽酸去氧腎上腺素的過程中就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)雜質(zhì)，經(jīng)確認(rèn)，此雜質(zhì)的化學(xué)式結(jié)構(gòu)如式(i)所示，此雜質(zhì)還能進(jìn)一步衍生其他雜質(zhì)。

3、

4、為了確保藥品的安全性和有效性，有必要對(duì)此雜質(zhì)及衍生物進(jìn)行研究，便于后續(xù)控制鹽酸去氧腎上腺素的藥品質(zhì)量，首先便需要制備出此雜質(zhì)作為雜質(zhì)對(duì)照品。

5、然而，目前與鹽酸去氧腎上腺素相關(guān)的專利cn103772215a、cn102040529a、us1954389等，合成工藝主要是“以3-羥基苯乙酮或間羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過化學(xué)合成、手性還原、動(dòng)態(tài)拆分，得到鹽酸去氧腎上腺素”，暫未看到合成本發(fā)明這種鹽酸去氧腎上腺素中間體雜質(zhì)的報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種鹽酸去氧腎上腺素中間體雜質(zhì)的制備方法。

2、本發(fā)明采用以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題：

3、一種鹽酸去氧腎上腺素中間體雜質(zhì)的制備方法，所述雜質(zhì)為n-芐基-2-(3-羥基苯基)-n-(2-(3-羥基苯)-2-氧乙基)-n-甲基-2-氧代乙胺溴化物，結(jié)構(gòu)如下式i所示：

4、

5、所述雜質(zhì)的制備方法如下：

6、s1、以3-羥基苯乙酮為原料，經(jīng)溴化銅溴化，得2-溴-3'-羥基苯乙酮溶液；

7、s2、將步驟s1所得2-溴-3'-羥基苯乙酮溶液與n-甲基芐胺反應(yīng)，得1-(3-羥基苯基)-2-[甲基(苯甲基)氨基]-乙酮鹽酸鹽，即中間體i；

8、s3、將步驟s2所得中間體i加入到2-溴-3'-羥基苯乙酮溶液中，并加入碳酸氫鈉，反應(yīng)后得目標(biāo)雜質(zhì)；

9、s4、所得目標(biāo)雜質(zhì)經(jīng)柱層析分離，或分離后再經(jīng)純化溶劑純化處理，得純化后目標(biāo)雜質(zhì)。

10、進(jìn)一步地，所述步驟s1中，3-羥基苯乙酮與溴化銅的摩爾比為1：(1.1～1.5)。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選3-羥基苯乙酮與溴化銅的摩爾比為1：1.5。

11、進(jìn)一步地，所述步驟s1中，3-羥基苯乙酮與溴化銅的反應(yīng)溫度為55～65℃。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選3-羥基苯乙酮與溴化銅反應(yīng)溫度為60～65℃。

12、進(jìn)一步地，所述步驟s1中，3-羥基苯乙酮與溴化銅的反應(yīng)時(shí)間為5～7h。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選3-羥基苯乙酮與溴化銅反應(yīng)時(shí)間6h。

13、進(jìn)一步地，所述步驟s1中，3-羥基苯乙酮與溴化銅的反應(yīng)，還添加有反應(yīng)溶劑；所述反應(yīng)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯、三氯甲烷中的一種或多種。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選3-羥基苯乙酮與溴化銅反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯。

14、進(jìn)一步地，所述步驟s2中，2-溴-3'-羥基苯乙酮與n-甲基芐胺的摩爾比為1：(2.0～2.5)。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選2-溴-3'-羥基苯乙酮與n-甲基芐胺摩爾比為1：2.2。

15、進(jìn)一步地，所述步驟s2中，將n-甲基芐胺滴加到2-溴-3'-羥基苯乙酮溶液中，且滴加溫度為0～20℃。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選n-甲基芐胺滴加到2-溴-3'-羥基苯乙酮溶液中的滴加溫度為10～20℃。

16、進(jìn)一步地，所述步驟s2中，2-溴-3'-羥基苯乙酮與n-甲基芐胺的反應(yīng)溫度為30～50℃。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選2-溴-3'-羥基苯乙酮與n-甲基芐胺反應(yīng)溫度為40～50℃。

17、進(jìn)一步地，所述步驟s2中，2-溴-3'-羥基苯乙酮與n-甲基芐胺的反應(yīng)時(shí)間為1～2h。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選2-溴-3'-羥基苯乙酮與n-甲基芐胺反應(yīng)時(shí)間為2h。

18、進(jìn)一步地，所述步驟s3中，中間體i與2-溴-3'-羥基苯乙酮的摩爾比為1：(1.3～2.0)。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選中間體i與2-溴-3'-羥基苯乙酮的摩爾比為1：1.5。

19、進(jìn)一步地，所述步驟s3中，中間體i與碳酸氫鈉的摩爾比為1：(1.5～2.0)。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選中間體i與碳酸氫鈉的摩爾比為1：1.8。

20、進(jìn)一步地，所述步驟s3中，中間體i與2-溴-3'-羥基苯乙酮的反應(yīng)溫度為50～100℃。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選中間體i與2-溴-3'-羥基苯乙酮的反應(yīng)溫度50～60℃。

21、進(jìn)一步地，所述步驟s3中，中間體i與2-溴-3'-羥基苯乙酮的反應(yīng)時(shí)間為2～3h。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選中間體i與2-溴-3'-羥基苯乙酮的反應(yīng)時(shí)間2h。

22、進(jìn)一步地，所述步驟s3中，中間體i與2-溴-3'-羥基苯乙酮的反應(yīng)，還添加有反應(yīng)溶劑；所述反應(yīng)溶劑選自乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃中的一種或多種。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選中間體i與2-溴-3'-羥基苯乙酮的反應(yīng)溶劑為乙腈。

23、進(jìn)一步地，所述步驟s4中，純化溶劑選自甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一種或多種。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)純化溶劑為甲醇與異丙醇。

24、進(jìn)一步地，所述步驟s4中，當(dāng)純化溶劑選擇異甲醇與異丙醇時(shí)，甲醇與異丙醇的體積比為1：(3～5)。其中，為了更好的獲得產(chǎn)率較高的鹽酸去氧腎上腺素中間體的目標(biāo)雜質(zhì)，優(yōu)選溶劑甲醇與異丙醇體積比1：4。

25、本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于：

26、(1)本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單易行，收率及純度理想，可大量制備該中間體雜質(zhì)；將該雜質(zhì)作為鹽酸去氧腎上腺素合成工藝中的雜質(zhì)對(duì)照品使用，可對(duì)鹽酸去氧腎上腺素合成中的雜質(zhì)情況進(jìn)行合理有效的控制，并最終確保鹽酸去氧腎上腺素藥物的安全性及有效性；

27、(2)本發(fā)明最終獲得了n-芐基-2-(3-羥基苯基)-n-(2-(3-羥基苯)-2-氧乙基)-n-甲基-2-氧代乙胺溴化物的專屬合成方法，制備的產(chǎn)品最高純度達(dá)100％，可作為對(duì)照品使用。