本發(fā)明屬于有機合成，具體涉及一種5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法。

背景技術：

1、化合物5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸是一種重要的分子砌塊，例如，在專利wo2015/095767a1中，5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸作為關鍵中間體，被用于可作為脂肪酸合成調(diào)節(jié)劑的雜環(huán)化合物的合成，該雜環(huán)化合物可用于通過調(diào)節(jié)脂肪酸合酶功能或脂肪酸合酶途徑來治療特征為脂肪酸合酶功能失調(diào)的病癥如丙型肝炎感染、癌癥及代謝性病癥、非酒精性脂肪性肝炎(nash)等。在專利wo2018/089433a1中，5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸也作為關鍵中間體，被用于mtorc抑制劑的合成。因此，研究5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法具有重要意義。

2、現(xiàn)有技術中，以5-碘-2,4-二甲基苯甲酸為原料，在正丁基鋰及n,n-二甲基甲酰胺的作用下合成5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸，反應后處理需要進行柱層析純化，時間成本較大，不適合工藝放大。

技術實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術中5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法存在的上述不足，本發(fā)明的目的在于提供一種5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，整個合成過程成本低廉、步驟簡短且收率理想。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：

3、本發(fā)明提供一種5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，所述合成方法以化合物1即5-碘-2,4-二甲基苯甲酸為起始原料，依次與叔丁基氯化鎂、正丁基鋰和n,n-二甲基甲酰胺作用進行反應，得到目標化合物2即5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸，其合成路線如下：

4、

5、所述5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，包括以下步驟：

6、(1)將化合物1(5-碘-2,4-二甲基苯甲酸)加入到有機溶劑ⅰ中，在惰性氣體保護下，降溫至-30～-20℃，滴加叔丁基氯化鎂溶液，滴加完后，攪拌反應15～30min；再降溫至-80～-55℃，滴加正丁基鋰溶液，攪拌反應15～30min；滴加n,n-二甲基甲酰胺，升溫至室溫，攪拌反應10～20min；

7、(2)反應完成后，將反應液進行后處理，得到化合物2，即5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸。

8、進一步，步驟(1)中，所述化合物1與叔丁基氯化鎂的摩爾比為1.0：1.0～1.5。

9、進一步，步驟(1)中，所述化合物1與正丁基鋰的摩爾比為1.0：1.0～1.5。

10、進一步，步驟(1)中，所述化合物1與n,n-二甲基甲酰胺的摩爾比為1.0：1.0～8.0。

11、更進一步，步驟(1)中，所述化合物1、叔丁基氯化鎂、正丁基鋰和n,n-二甲基甲酰胺的摩爾比為1：1.1：1.2：5。

12、進一步，步驟(1)中，所述惰性氣體選自氮氣和/或氬氣。

13、進一步，步驟(1)中，所述有機溶劑ⅰ選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一種或多種。

14、進一步，步驟(1)中，所述化合物1與有機溶劑ⅰ的質(zhì)量體積比g/ml為1：5～40。

15、進一步，步驟(2)中所述后處理的過程為：將所述反應液沖入冰水中，先用酸性水溶液調(diào)節(jié)混合液的ph至4～6，再用有機溶劑ⅱ萃取，合并有機相，有機相經(jīng)洗滌，干燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品經(jīng)純化，得到化合物2，即5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸。

16、更進一步，步驟(2)中，所述酸性水溶液選自鹽酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、醋酸溶液中的一種或多種。

17、更進一步，步驟(2)中，所述有機溶劑ⅱ選自乙酸乙酯、醋酸丁酯、氯仿、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷中的一種或多種。

18、更進一步，步驟(2)中，所述純化的方式選自打漿、柱層析、重結(jié)晶、蒸餾中的一種或多種。

19、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果在于：

20、本發(fā)明提出一種5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，以5-碘-2,4-二甲基苯甲酸為起始原料，依次經(jīng)叔丁基氯化鎂、正丁基鋰和n,n-二甲基甲酰胺作用，合成目標化合物5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸，該合成方法創(chuàng)造性地加入叔丁基氯化鎂作為大位阻的堿，中和掉羧基上的氫，可有效防止丁基鋰拔碘得到的碳負離子被淬滅，從而減少副產(chǎn)物的生成，最終以低廉的成本、安全簡便的后處理和理想的收率得到5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸。

技術特征：

1.一種5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法以化合物1即5-碘-2,4-二甲基苯甲酸為起始原料，依次與叔丁基氯化鎂、正丁基鋰和n,n-二甲基甲酰胺作用進行反應，合成得到化合物2即5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸，其合成路線如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述化合物1與叔丁基氯化鎂的摩爾比為1.0：1.0～1.5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述化合物1與正丁基鋰的摩爾比為1.0：1.0～1.5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述化合物1與n,n-二甲基甲酰胺的摩爾比為1.0：1.0～8.0。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述化合物1、叔丁基氯化鎂、正丁基鋰和n,n-二甲基甲酰胺的摩爾比為1：1.1：1.2：5。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述化合物1與有機溶劑ⅰ的質(zhì)量體積比g/ml為1：5～40。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-甲酰基-2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述惰性氣體選自氮氣和/或氬氣。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述有機溶劑ⅰ選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一種或多種。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述后處理的過程包括：所述反應液沖入冰水中，先用酸性水溶液調(diào)節(jié)混合液的ph至4～6，再用有機溶劑ⅱ萃取，合并有機相，有機相經(jīng)洗滌，干燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品經(jīng)純化，得到化合物2。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述5-甲?；?2,4-二甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述酸性水溶液選自鹽酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、醋酸溶液中的一種或多種；

技術總結(jié)
本發(fā)明公開了一種5?甲?；?2,4?二甲基苯甲酸的合成方法，以5?碘?2,4?二甲基苯甲酸為起始原料，依次經(jīng)叔丁基氯化鎂、正丁基鋰、N,N?二甲基甲酰胺作用，合成目標化合物5?甲?；?2,4?二甲基苯甲酸。該合成方法創(chuàng)造性地加入叔丁基氯化鎂作為大位阻的堿，中和羧基上的氫，可有效防止丁基鋰拔碘得到的碳負離子被淬滅，從而減少副產(chǎn)物的生成，最終以低廉的成本、安全簡便的后處理和理想的收率制得5?甲酰基?2,4?二甲基苯甲酸，應用前景廣闊。

技術研發(fā)人員：張銳豪,酈榮浩,許惠敏,倪強,郭小燕
受保護的技術使用者：凱美克（上海）醫(yī)藥科技有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/30