本技術(shù)涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及含磷或含硫的大環(huán)吡唑并嘧啶類化合物及其用途。

背景技術(shù)：

1、模式識(shí)別受體(prrs)在維持先天免疫系統(tǒng)的正常功能中起著至關(guān)重要的作用。根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的同源性，prrs分為toll樣受體(toll-like?receptor,tlr)、c型凝集素受體(clr)、aim2樣受體(alr)、rig-i樣受體(rlr)和nod樣受體(nlr)5個(gè)家族。前兩個(gè)家族是跨膜蛋白，而后三個(gè)家族是細(xì)胞質(zhì)蛋白。

2、tlr屬于i型膜蛋白，主要分布在各類免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜表面或內(nèi)含體膜上，tlr可以識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(pamp)和損傷相關(guān)分子模式(damp)，激活免疫系統(tǒng)下游信號(hào)分子，啟動(dòng)宿主的防御反應(yīng)，既可以促進(jìn)先天免疫反應(yīng)以清除病原體，也可以觸發(fā)適應(yīng)性免疫。作為功能性生物分子，tlr守衛(wèi)著從昆蟲到人類等不同類型宿主的免疫系統(tǒng)。哺乳動(dòng)物中已經(jīng)鑒定出10種tlr亞型(tlr1-10)，根據(jù)細(xì)胞定位和配體類型，tlr可被分為兩類，第一類包括tlr1/2/4/5/6/10，第二類包括tlr3/7/8/9。第一類tlr主要分布細(xì)胞膜上，第二類tlr分布于細(xì)胞內(nèi)的膜結(jié)構(gòu)，如內(nèi)含體、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等。由于tlr在免疫系統(tǒng)中的重要生理功能，tlr是重要的藥物靶標(biāo)，在傳染病、自身免疫性疾病、癌癥和炎癥性疾病等領(lǐng)域有重要應(yīng)用價(jià)值。

3、tlr7是tlr家族成員之一，tlr7的激活會(huì)啟動(dòng)髓樣分化因子88(myd88)依賴性通路，在該信號(hào)通路中，tlr7與蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄因子和銜接蛋白協(xié)同作用。tlr7與配體結(jié)合后，與myd88相互作用，隨后myd88招募白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶(irak)家族成員，形成一個(gè)大的細(xì)胞內(nèi)寡聚信號(hào)復(fù)合體(myddosome)。在該寡聚信號(hào)復(fù)合體的形成過程中，irak4激活irak1的自磷酸化，然后釋放的irak1與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(traf6)相互作用，信號(hào)逐級(jí)傳遞后激活nf-κb通路和絲裂原活化蛋白激酶(mapk)通路，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和釋放。

4、tlr7在炎癥性疾病、病毒感染、癌癥、疫苗和自身免疫性疾病中具有重要作用，tlr7激動(dòng)劑可以用于皮膚病和呼吸道疾病的治療，也可以作為腫瘤免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒藥物和疫苗佐劑。多個(gè)tlr7激動(dòng)劑正處于臨床研究中，例如resiquimod處于膀胱癌治療的二期臨床試驗(yàn)階段、vesatolimod處于hiv感染治療的二期臨床試驗(yàn)階段。部分曾進(jìn)入臨床階段的小分子tlr7激動(dòng)劑(如guretolimod、pf-4878691、gsk-2245035)由于療效不佳或不良反應(yīng)等原因被迫終止臨床試驗(yàn)。目前，tlr7激動(dòng)劑領(lǐng)域唯一上市小分子化合物是咪喹莫特，1997年在美國獲批用于局部治療生殖器和肛周疣，后續(xù)增加了基底細(xì)胞癌和光化性角化病等適應(yīng)癥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在提供一種結(jié)構(gòu)新穎的含磷或含硫的大環(huán)吡唑并嘧啶類tlr7小分子激動(dòng)劑，具有更好的免疫調(diào)節(jié)活性。本發(fā)明還提供了所述tlr7小分子激動(dòng)劑用于預(yù)防或治療與tlr7相關(guān)的疾病用途，以及作為疫苗佐劑和光動(dòng)力治療劑的用途，由此提供了以下發(fā)明：

2、化合物

3、在一個(gè)方面，本技術(shù)提供了具有如式(i)所示結(jié)構(gòu)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、晶型、同位素標(biāo)記物或它們的代謝物形式，

4、

5、其中，

6、r1選自：氫、鹵素、c1-c6烷基；

7、環(huán)a選自苯環(huán)、5-6元雜芳基、萘環(huán)和雙環(huán)雜芳基；任選地，環(huán)a被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自：氫、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、鹵素、-ch2ra、-orb、-c(＝o)rc、硝基、亞硝基、氰基、羥基、-sh、c2-c6烯基、c2-c6炔基、＝o、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-nhc(＝o)(c1-c3烷基)、c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基、-(c1-c6烷基)oh、-(c1-c6烷基)nh2、-s(c1-c3烷基)、-s(＝o)(c1-c3烷基)、-s(＝o)(＝o)(c1-c3烷基)、-s(＝o)(＝o)nh(c1-c3烷基)、-nrds(＝o)(＝o)(c1-c6烷基)、-p(＝o)rerf、磺酸基、-n＝nph、-si(c1-c3烷基)3；ra、rb、rc、rd、re、rf各自獨(dú)立地選自：氫、-oh、-cooh、-c(＝o)h、苯基、c1-c6烷基、3-6元雜環(huán)基、-sirxryrz、-nrxry、-c(＝o)(c1-c6烷基)、鹵素、c1-c6烷氧基、-s(＝o)(＝o)(c1-c3烷基)；rx、ry、rz各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、苯環(huán)；任選地，所述3-6元雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷基所取代；

8、r5、r6各自獨(dú)立地為氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素、鹵代c1-c6烷基；

9、q選自-o-、-s-、-nh-；

10、l1、l2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-、-(ch2)nn(r7)-、-n(r7)(ch2)n-、-(ch2)no-、-o(ch2)n-；n選自0、1、2；

11、r7選自氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、苯基、苯氧基、取代苯基和取代苯氧基，所述取代苯基為被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的苯基：鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷基、羥基；所述取代苯氧基中，苯環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代：鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷基、羥基；

12、m選自以下基團(tuán)：

13、

14、其中，r8選自氫、羥基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、苯基、苯氧基、取代苯基和取代苯氧基，所述取代苯基為被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的苯基：鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷基、羥基；所述取代苯氧基中，苯環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代：鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷基、羥基。

15、在某些實(shí)施方案中，r1選自：氫、鹵素。

16、在某些實(shí)施方案中，r1為氫。

17、在某些實(shí)施方案中，環(huán)a選自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雙環(huán)雜芳基，例如苯并吡咯、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲唑、嘌呤、吲哚、喹啉、喋啶、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶、1,5-萘啶、9h-嘌呤、7h-嘌呤、茚滿、吲哚啉、2,3-二氫苯并呋喃、1,2,3,4-四氫萘、1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫-1h-苯并吡喃、1,4-苯并二噁烷、苯并嗎啉、1,2,3,4-四氫喹喔啉。

18、在某些實(shí)施方案中，環(huán)a選自苯環(huán)、5-6元雜芳基，任選地，環(huán)a被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。

19、在某些實(shí)施方案中，環(huán)a的取代基選自氫、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、鹵素、-ch2ra、-orb、-c(＝o)rc、硝基、亞硝基、氰基、羥基、-sh、＝o、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-nhc(＝o)(c1-c3烷基)、-(c1-c6烷基)oh、-(c1-c6烷基)nh2、-s(c1-c3烷基)、-s(＝o)(c1-c3烷基)、-s(＝o)(＝o)(c1-c3烷基)、-s(＝o)(＝o)nh(c1-c3烷基)、-nrds(＝o)(＝o)(c1-c6烷基)、-p(＝o)rerf、磺酸基、-n＝nph、-si(c1-c3烷基)3。

20、在某些實(shí)施方案中，環(huán)a的取代基選自c3-c6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基。

21、在某些實(shí)施方案中，環(huán)a的取代基選自氫、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、鹵素、-ch2ra、-orb、-c(＝o)rc。

22、在某些實(shí)施方案中，ra、rb、rc、rd、re、rf各自獨(dú)立地選自：氫、-oh、-cooh、-c(＝o)h、苯基、c1-c6烷基、3-6元雜環(huán)基、-sirxryrz、-nrxry，rx、ry、rz各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、苯環(huán)；任選地，所述3-6元雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷基所取代。

23、在某些實(shí)施方案中，環(huán)a為任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯環(huán)。

24、在某些實(shí)施方案中，環(huán)a為5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基上的1、2或3個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧和/或硫的雜原子，所述氮和/或硫任選地被氧代。

25、在某些實(shí)施方案中，環(huán)a上的取代基選自氫、鹵素、-c(o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮雜環(huán)基)、-ch2-nrxry、-o-(3-6元含氮雜環(huán)基)、c1-c6烷氧基，其中，rx、ry各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基；任選地，所述3-6元含氮雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷基所取代。

26、在某些實(shí)施方案中，r5、r6各自獨(dú)立地為氫、c1-c6烷基。

27、在某些實(shí)施方案中，q為-o-。

28、在某些實(shí)施方案中，l1、l2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-、-(ch2)nn(r7)-、-n(r7)(ch2)n-、-(ch2)no-、-o(ch2)n-；n選自0、1。在某些實(shí)施方案中，r7選自氫、c1-c6烷基。

29、在某些實(shí)施方案中，l1、l2各自獨(dú)立地選自-nh-、-nch3-、-o-、-(ch2)n-、-ch2-nh-、-ch2-n(ch3)-、-n(ch3)-ch2-、-nh-ch2-、-ch2o-、-och2-；n選自0、1。

30、在某些實(shí)施方案中，r8選自羥基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、取代苯氧基，所述苯氧基上的苯環(huán)任選地被鹵素取代。

31、在某些實(shí)施方案中，r8選自羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、取代苯氧基，所述苯氧基上的苯環(huán)任選地被鹵素取代。

32、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有如式(ii)所示的結(jié)構(gòu)：

33、

34、其中，

35、r1選自：氫、鹵素、c1-c6烷基；

36、r2、r3、r4各自獨(dú)立地選自：氫、鹵素、-c(o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮雜環(huán)基)、-ch2-nrxry、-o-(3-6元含氮雜環(huán)基)、c1-c6烷氧基，其中，rx、ry各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基；任選地，所述3-6元含氮雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷基所取代；

37、r5、r6各自獨(dú)立地為氫或c1-c6烷基；

38、l1、l2各自獨(dú)立地選自-(ch2)n-、-(ch2)nn(r7)-、-n(r7)(ch2)n-、-(ch2)no-、-o(ch2)n-；n選自0、1；r7選自氫、c1-c6烷基；

39、m選自以下基團(tuán)：

40、

41、r8選自羥基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、取代苯氧基，所述苯氧基上的苯環(huán)任選地被鹵素取代。

42、在某些實(shí)施方案中，r1選自氫、鹵素。

43、在某些實(shí)施方案中，r2為氫。

44、在某些實(shí)施方案中，r2、r3、r4分別為氫。

45、在某些實(shí)施方案中，r3選自氫、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮雜環(huán)基)、-ch2-nrxry、c1-c6烷氧基、-c(o)h，其中，rx、ry各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基；任選地，所述3-6元含氮雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷基所取代。

46、在某些實(shí)施方案中，r3選自氫、-ch2-oh、-ch2-(5-6元含氮雜環(huán)基)、-ch2-nrxry、甲氧基、-c(o)h，其中，rx、ry各自獨(dú)立地選自氫、甲基；任選地，所述5-6元含氮雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷基所取代。

47、在某些實(shí)施方案中，r3選自氫、鹵素、c1-c6烷氧基。

48、在某些實(shí)施方案中，r3為氫。

49、在某些實(shí)施方案中，r4選自：氫、鹵素、-o-(3-6元含氮雜環(huán)基)、羥基、-c(o)h、-ch2-(3-6元含氮雜環(huán)基)、c1-c6烷氧基；任選地，所述3-6元含氮雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷基所取代。

50、在某些實(shí)施方案中，r4選自：氫、鹵素、-o-(5-6元含氮雜環(huán)基)、羥基、-c(o)h、-ch2-(5-6元含氮雜環(huán)基)、甲氧基；任選地，所述5-6元含氮雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷基所取代。

51、在某些實(shí)施方案中，r4選自：氫、鹵素、c1-c6烷氧基、-ch2-(5-6元含氮雜環(huán)基)、-ch2-nrxry，其中，rx、ry各自獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基；任選地，所述3-6元含氮雜環(huán)基被一個(gè)或多個(gè)c1-c6烷基所取代。

52、在某些實(shí)施方案中，r5為氫。

53、在某些實(shí)施方案中，r5為甲基。

54、在某些實(shí)施方案中，r6為氫。

55、在某些實(shí)施方案中，r6為甲基。

56、在某些實(shí)施方案中，m選自以下基團(tuán)：

57、

58、r9選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵代c1-c6烷基、羥基。在某些實(shí)施方案中，r9為鹵素。

59、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有如式(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)或(viii)所示的結(jié)構(gòu)：

60、

61、其中，r1、r2、r3、r4、r9分別如上文任一項(xiàng)所定義。

62、本發(fā)明化合物中的羥基和-nh-、-nh2任選地可以被取代基保護(hù)，所述取代基可以是本領(lǐng)域常用的羥基或氨基保護(hù)基，例如boc(叔丁氧羰基)、tbdps(叔丁基二苯基)、thp(2-四氫吡喃基)等，由此形成的化合物也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

63、本發(fā)明的化合物可以具有選自以下的結(jié)構(gòu)：

64、

65、藥物組合物、用途、疾病的預(yù)防/治療方法

66、在一個(gè)方面，本技術(shù)提供了一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、晶型、同位素標(biāo)記物或它們的代謝物形式；任選地，所述藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

67、本發(fā)明的藥物組合物可以制成藥學(xué)上可接受的任一劑型，以口服、腸胃外、直腸、經(jīng)肺給藥、局部給藥或經(jīng)皮給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于口服方式給藥時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，配制注射劑時(shí)，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑。用于直腸給藥時(shí)，可制成栓劑等。用于經(jīng)肺給藥時(shí)，可制成吸入劑或噴霧劑等。用于局部給藥時(shí)，可以特定的劑型和裝置使用或制成乳膏、凝膠等。用于經(jīng)皮給藥時(shí)，可制成貼劑。

68、在一個(gè)方面，本技術(shù)提供了本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、晶型、同位素標(biāo)記物或它們的代謝物形式用于制備藥物中的用途，所述藥物作為tlr7激動(dòng)劑，用于預(yù)防或治療與tlr7相關(guān)的疾病。

69、在一個(gè)方面，本技術(shù)提供了預(yù)防或治療受試者的與tlr7相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給有此需要的受試者施予有效量的本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、晶型、同位素標(biāo)記物或它們的代謝物形式。

70、在一些實(shí)施方案中，所述與tlr7相關(guān)的疾病選自：

71、(1)腫瘤，所述腫瘤包括但不限于：乳腺癌、黑色素瘤、腦膜瘤、軟組織肉瘤、唾液腺腫瘤、椎管內(nèi)腫瘤、縱隔腫瘤、腦癌、骨癌、陰莖癌、骨肉瘤、顱內(nèi)腫瘤、舌癌、上頜竇癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、腦垂體腺瘤、睪丸腫瘤、非何杰金氏淋巴癌、膀胱癌、白血病、胃癌、鼻咽癌、喉癌、口腔癌、食管癌、肺癌、腎癌、宮頸癌、絨毛膜癌、外陰癌、皮膚癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、直腸癌、大腸癌、卡波西肉瘤、非黑色素瘤皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌)、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非霍奇金淋巴瘤(彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、b細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤)、結(jié)腸癌、肝癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；

72、(2)與病毒感染相關(guān)的疾病，所述病毒包括但不限于：登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、圣路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟(jì)卡病毒、hiv、hbv、hcv、hpv、rsv、sars或流感病毒；

73、(3)炎性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、胃腸道疾病、肝膽疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、或自身免疫性疾病，例如：哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、成人呼吸窘迫綜合征(ards)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、支氣管炎、皮炎、光化性角化病、過敏性鼻炎、銀屑病、硬皮病、蕁麻疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、狼瘡、藥物誘導(dǎo)過敏反應(yīng)、風(fēng)濕病。

74、所述方法中，本發(fā)明的化合物作為tlr7激動(dòng)劑，進(jìn)一步地，可以作為免疫調(diào)節(jié)劑。

75、本發(fā)明的化合物具有免疫增強(qiáng)的作用，因此，在一個(gè)方面，本技術(shù)提供了本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、晶型、同位素標(biāo)記物或它們的代謝物形式作為疫苗佐劑的用途。在某些實(shí)施方案中，所述疫苗用于預(yù)防或治療由上文所述的任一病毒感染相關(guān)疾病。

76、在一個(gè)方面，本技術(shù)提供了本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、晶型、同位素標(biāo)記物或它們的代謝物形式作為光動(dòng)力治療劑的用途。

77、在一個(gè)方面，本技術(shù)提供了本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、晶型、同位素標(biāo)記物或它們的代謝物形式作為偶聯(lián)藥物(例如抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物isac)的用途?？贵w免疫刺激偶聯(lián)藥物(isac)是一種將抗體與免疫刺激劑結(jié)合的單克隆抗體，通過觸發(fā)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。例如，bdc-1001是一種isac，包含靶向her2的抗體和tlr7/8激動(dòng)劑，目前處于臨床ⅰ/ⅱ期，用于治療實(shí)體瘤。

78、本技術(shù)中，受試者優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，例如?？苿?dòng)物、馬科動(dòng)物、豬科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物、靈長類動(dòng)物，例如人。

79、制備方法

80、路線1：

81、

82、中間體1-1在縮合試劑條件下進(jìn)行環(huán)合得1-2。

83、路線2：

84、

85、中間體2-1在縮合試劑條件下進(jìn)行環(huán)合得2-2，2-2經(jīng)過一系列反應(yīng)得2-3。

86、路線3：

87、

88、中間體3-1在縮合試劑條件下進(jìn)行環(huán)合得3-2。

89、路線4：

90、

91、中間體4-1在縮合試劑條件下進(jìn)行環(huán)合得4-2，4-2經(jīng)過一系列反應(yīng)得4-3。其中，x選自h、tbdps、tbs，其余取代基如前文所述。

92、術(shù)語定義

93、在本發(fā)明中，除非另有說明，否則本文中使用的科學(xué)和技術(shù)名詞具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的含義。并且，本文中所涉及的實(shí)驗(yàn)室操作步驟均為相應(yīng)領(lǐng)域內(nèi)廣泛使用的常規(guī)步驟。同時(shí)，為了更好地理解本發(fā)明，下面提供相關(guān)術(shù)語的定義和解釋。

94、如本文中所使用的，術(shù)語“c1-c6烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴去掉一個(gè)氫原子后得到的基團(tuán)，其具體實(shí)例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、異丙基、叔丁基、正戊基、正己基，本發(fā)明中，優(yōu)選的c1-c6烷基是c1-c4烷基。

95、如本文中所使用的，術(shù)語“c2-c6烯基”是指含有至少一個(gè)碳碳雙鍵且碳原子數(shù)為2-6的直鏈或支鏈烴基，其具體實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基，本發(fā)明中，優(yōu)選的c2-c6烯基是c2-c4烯基。

96、如本文中所使用的，術(shù)語“c2-c6炔基”是指含有至少一個(gè)三鍵且碳原子數(shù)為2-6的直鏈或支鏈烴基，其具體實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,4-己二炔基，本發(fā)明中，優(yōu)選的c2-c6炔基是c2-c4炔基。

97、如本文中所使用的，術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，本發(fā)明中，優(yōu)選的鹵素是氟、氯、溴，更優(yōu)選的是溴。

98、如本文中所使用的，術(shù)語“鹵代”是指基團(tuán)或化合物上的氫被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，包括全鹵代和部分鹵代。

99、如本文中所使用的，術(shù)語“烷氧基”是指，以烷基-o-方式形成的基團(tuán)。

100、如本文中所使用的，術(shù)語“5-6元雜芳基”是指含有5-6個(gè)環(huán)原子且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子的具有芳香性的單環(huán)基團(tuán)，所述雜原子為氮原子、氧原子和/或硫原子，具體實(shí)施例包括但不限于：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基。

101、如本文中所使用的，術(shù)語“雙環(huán)雜芳基”是指兩個(gè)環(huán)(其中至少一個(gè)環(huán)具有芳香性)稠合在一起且至少一個(gè)環(huán)原子為雜原子的雙環(huán)基團(tuán)，所述雜原子為氮原子、氧原子和/或硫原子，所述氮和/或硫任選地被氧代。具體實(shí)施例包括但不限于：苯并吡咯、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲唑、嘌呤、吲哚、喹啉、喋啶、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶、1,5-萘啶、9h-嘌呤、7h-嘌呤、茚滿、吲哚啉、2,3-二氫苯并呋喃、1,2,3,4-四氫萘、1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫-1h-苯并吡喃、1,4-苯并二噁烷、苯并嗎啉、1,2,3,4-四氫喹喔啉。

102、如本文中所使用的，術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和且不具有芳香性的單環(huán)環(huán)狀烷基，優(yōu)選具有3-6個(gè)環(huán)原子，即3-6元飽和環(huán)烷基和3-6元部分飽和環(huán)烷基。3-6元飽和環(huán)烷基的具體實(shí)例包括但不限于環(huán)丙烷基(環(huán)丙基)、環(huán)丁烷基(環(huán)丁基)、環(huán)戊烷基(環(huán)戊基)、環(huán)己烷基(環(huán)己基)，3-6元部分飽和環(huán)烷基的具體實(shí)例包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己-1,3-二烯基、環(huán)己-1,4-二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚-1,3-二烯基、環(huán)庚-1,4-二烯基、環(huán)庚-1,3,5-三烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛-1,3-二烯基、環(huán)辛-1,4-二烯基、環(huán)辛-1,5-二烯基、環(huán)辛-1,3,5-三烯基、環(huán)辛四烯基。

103、如本文中所使用的，術(shù)語“雜環(huán)基”是指，含有3-14個(gè)環(huán)原子、且含有至少一個(gè)雜原子(例如1、2、3、4或5個(gè)雜原子)的飽和或部分飽和的單環(huán)或稠環(huán)化合物除去一個(gè)氫原子得到的基團(tuán)。術(shù)語“3-6元含氮雜環(huán)基”是指含有3、4、5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，其中的1、2或3個(gè)是氮原子，任選地，所述雜環(huán)基還含有1或2個(gè)氧原子或硫原子。

104、如本文中所使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指，(i)本發(fā)明所提供的化合物中存在的酸性官能團(tuán)(例如-cooh)與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或者有機(jī)陽離子(堿)形成的鹽，并且包括但不限于，堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等；堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；其他金屬鹽，如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等；無機(jī)堿鹽，如銨鹽；有機(jī)堿鹽，如叔辛基胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、n-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、n,n'-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、n-芐基-苯乙基胺鹽、哌嗪鹽、四甲基胺鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽。以及，(ii)本發(fā)明所提供的化合物中存在的堿性官能團(tuán)(例如-nh2)與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或者有機(jī)陰離子(酸)形成的鹽，并且包括但不限于，氫鹵酸鹽，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等；無機(jī)酸鹽，如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；低級(jí)烷磺酸鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽、對(duì)苯磺酸鹽等；有機(jī)酸鹽，如醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等；氨基酸鹽，如甘氨酸鹽、三甲基甘氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等。

105、如本文中所使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酯”是指，本發(fā)明所提供的化合物中存在的-cooh與適當(dāng)?shù)拇夹纬傻孽ィ蛘弑景l(fā)明所提供的化合物中存在的-oh與適當(dāng)?shù)乃?例如，羧酸或含氧無機(jī)酸)形成的酯。適宜的酯基團(tuán)包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯、硬脂肪酸酯或棕櫚酸酯。酯在酸或者堿存在的條件下，可以發(fā)生水解反應(yīng)生成相應(yīng)的酸或醇。

106、如本文中所使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酰胺”是指，本發(fā)明所提供的化合物中存在的-cooh與適當(dāng)?shù)陌沸纬傻孽０罚蛘弑景l(fā)明所提供的化合物中存在的-nh-或-nh2與適當(dāng)?shù)乃?例如，羧酸，例如乙酸)形成的酰胺。

107、如本文中所使用的，術(shù)語“溶劑合物”是指本發(fā)明化合物與溶劑分子締合形成的物質(zhì)。所述溶劑可以是有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙腈等)，例如本發(fā)明化合物可以與乙醇形成乙醇化物。本發(fā)明化合物還可以與水形成水合物。

108、如本文中所使用的，術(shù)語“晶型”是指物質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)。物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。本發(fā)明化合物可以一種晶體結(jié)構(gòu)存在，也可以多種晶體結(jié)構(gòu)存在，即具有“多晶型”。本發(fā)明化合物可以不同的晶型存在。

109、如本文中所使用的，術(shù)語“立體異構(gòu)體”包括構(gòu)象異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體，其中所述構(gòu)型異構(gòu)體主要包括順反異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體的形式存在，并因此涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體形式，及其任何組合或任何混合物。例如單一對(duì)映異構(gòu)體，單一非對(duì)映異構(gòu)體或以上的混合物。當(dāng)本發(fā)明化合物含有烯烴雙鍵時(shí)，除非特別說明，否則其包括順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體，以及其任何組合。

110、如本文中所使用的，術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指因分子中某一原子在兩個(gè)位置迅速移動(dòng)而產(chǎn)生的官能團(tuán)異構(gòu)體，例如烯醇式和酮式的互變異構(gòu)體，本發(fā)明的化合物如存在互變異構(gòu)體，則可以以單一的互變異構(gòu)體或它們的混合物的形式存在，優(yōu)選以較穩(wěn)定的互變異構(gòu)體為主的形式存在。

111、如本文中所使用的，術(shù)語“前藥”是指可在受試者體內(nèi)通過例如氧化、還原、水解等反應(yīng)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。前藥自身可或不可具有式(i)化合物的生物活性(例如，調(diào)節(jié)糖脂代謝活性，抗炎活性，抗氧化活性)。例如，包括羥基或羧基的式(i)化合物可以酯的形式給藥，其在體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化成羥基化合物或羧基化合物。類似地，包括氨基的式(i)化合物發(fā)生?；⑼榛蛄姿峄?，以形成例如二十烷?；被?eicosanoylamino)、丙氨酰氨基、新戊酰氧甲基氨基的化合物給藥。關(guān)于前體藥物使用的進(jìn)一步信息可以參見pro-drugs?asnovel?delivery?systems，vol.14，acs?symposium?series(t?higuchi?and?wstella)和bioreversible?carriers?in?drug?design，pergamon?press，1987(ed.eb?roche，american?pharmaceutical?association)。根據(jù)本發(fā)明的一些前體藥物實(shí)例包括：(i)若式(i)化合物含有羧酸官能團(tuán)(-cooh)，則包括它的酯，例如用(c1-c8)烷基代替氫；(ii)若式(i)化合物含有醇官能團(tuán)(-oh)，則包括它的醚，例如用(c1-c6)烷酰氧基甲基代替氫；和(iii)若式(i)化合物含有伯或仲氨基官能團(tuán)(-nh2或-nhr，其中r不為h)，則包括它的酰胺，例如用(c1-c10)烷?；嬉粋€(gè)或兩個(gè)氫。此外，某些式(i)化合物本身可以充當(dāng)其他式(i)化合物的前體藥物。

112、如本文中所使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”是指，在藥理學(xué)和/或生理學(xué)上與受試者和活性成分相容的載體和/或賦形劑，其是本領(lǐng)域公知的(參見例如remington's?pharmaceutical?sciences.edited?by?gennaro?ar,19thed.pennsylvania:mack?publishing?company,1995)，并且包括但不限于：崩解劑、粘合劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、ph調(diào)節(jié)劑、離子強(qiáng)度增強(qiáng)劑、維持滲透壓的試劑、延遲吸收的試劑、稀釋劑、抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑、味道掩蔽劑等。例如，崩解劑的非限制性實(shí)例包括淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級(jí)烷基-取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉和藻酸鈉。粘合劑的非限制性實(shí)例包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然與合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。稀釋劑的非限制性實(shí)例包括乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。表面活性劑的非限制性實(shí)例包括月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80。助流劑的非限制性實(shí)例包括二氧化硅和滑石。潤滑劑的非限制性實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。ph調(diào)節(jié)劑的非限制性實(shí)例包括但不磷酸鹽緩沖液。離子強(qiáng)度增強(qiáng)劑包括但不限于氯化鈉。維持滲透壓的試劑包括但不限于糖、nacl及其類似物。延遲吸收的試劑包括但不限于單硬脂酸鹽和明膠。防腐劑包括但不限于各種抗細(xì)菌試劑和抗真菌試劑，例如硫柳汞，2-苯氧乙醇，對(duì)羥苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。

113、如本文中所使用的，術(shù)語“預(yù)防”是指，為了阻止或延遲疾病或病癥或癥狀在受試者體內(nèi)的發(fā)生而實(shí)施的方法。如本文中所使用的，術(shù)語“治療”是指，為了獲得有益或所需臨床結(jié)果而實(shí)施的方法。為了本發(fā)明的目的，有益或所需的臨床結(jié)果包括但不限于，減輕癥狀、縮小疾病的范圍、穩(wěn)定(即，不再惡化)疾病的狀態(tài)，延遲或減緩疾病的發(fā)展、改善或減輕疾病的狀態(tài)、和緩解癥狀(無論部分或全部)，無論是可檢測或是不可檢測的。此外，“治療”還可以指，與期望的存活期相比(如果未接受治療)，延長存活期。

114、如本文中所使用的，術(shù)語“有效量”是指足以獲得或至少部分獲得期望的效果的量。例如，預(yù)防疾病(例如，代謝性疾病或與代謝性疾病相關(guān)的病狀)有效量是指，足以預(yù)防，阻止，或延遲疾病(例如，代謝性疾病或與代謝性疾病相關(guān)的病狀)的發(fā)生的量；治療疾病有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并發(fā)癥的量。測定這樣的有效量完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。例如，對(duì)于治療用途有效的量將取決于待治療的疾病的嚴(yán)重度、患者自己的免疫系統(tǒng)的總體狀態(tài)、患者的一般情況例如年齡，體重和性別，藥物的施用方式，以及同時(shí)施用的其他治療等等。