專利名稱：作為crth2拮抗劑的烷硫基嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供具有CRTH2 (在Th2細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)的化學(xué)趨化物受體)拮 抗活性的烷硫基取代的嘧啶化合物，其用于治療或預(yù)防與CRTH2活性相關(guān)的疾病，包括治 療過(guò)敏性疾病、嗜酸性細(xì)胞相關(guān)疾病和嗜堿性細(xì)胞相關(guān)疾病。
背景技術(shù)：
CRTH2是一種G蛋白偶聯(lián)的化學(xué)趨化物受體，在Th2細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和嗜堿性 細(xì)胞((Nagata 等人，J. Immunol.，162 1278-1286，1999 ；Hirai 等人，J. · Exp. Med.，193 255-261,2001)上表達(dá)。在過(guò)敏性疾病，例如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎中已觀察到 Th2-極化(Romagnani S. Immunology Today, 18 :263_266，1997 ；Hammad H等人，Blood，98 1135-1141,2001)。Th2細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，例如IL_4、IL_5和IL-13來(lái)調(diào)節(jié)過(guò)敏 性疾病(Oriss 等人，J. Immunol.，162 :1999_2007，1999 ；Viola 等人，Blood，91，2223-2230， 1998 ；Webb 等人，J. Immunol.，165 108-113，2000 ；Dumont F. J.，Exp. Opin. Ther. Pat.， 12 :341-367，2002)。在過(guò)敏性疾病中，這些Th2細(xì)胞因子直接或間接誘導(dǎo)了效應(yīng)細(xì)胞，例 如嗜酸性細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的遷移、激活、觸發(fā)和延長(zhǎng)存活(Sanz等人，J. Immunol. , 160 5637-5645，1998 ;Pope 等人，J. Allery Clin. Immunol. ,108,594-601,2001 ；Teran L. Μ·， Clin. Exp. Allergy, 29 :287_290，1999)。在過(guò)敏性疾病中，前列腺素D2(POT2), CRTH2的配基，是由肥大細(xì)胞和其它重要的 效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生的(Nagata 等人，F(xiàn)EBS Lett. 459 195-199，1999 ；Hirai 等人，J. Exp. Med.， 193 =255-261,2001)。PGD2引起的CRTH2活化誘導(dǎo)Th2細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞及嗜堿性細(xì)胞的 遷移和活化，表明CRTH2可能在過(guò)敏性疾病中起促炎癥反應(yīng)作用(Hirai等人，J.Exp. Med.， 193 255-261,2001 ；Gervais 等人，J. Allergy Clin. Immunol.，108 :982_988，2001)。因而， 抑制CRTH2和PGD2結(jié)合的拮抗劑對(duì)于治療或預(yù)防過(guò)敏性疾病，例如哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、 過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎應(yīng)具有效果。此夕卜，多個(gè)試驗(yàn)證據(jù)證明了嗜酸性細(xì)胞在鼻竇炎(Hamilos等人，Am. J. Respir. Cell 和 Mol. Biol.，15 443-450,1996 ；Fan 等人，J. Allery. Clin. Immunol.，106 :551_558， 2000)和 Churg-Strauss 綜合癥(Coffin 等人，J. Allergy Clin. Immunol.，101 :116_123， 1998)中的作用。在這些患者的組織中，可觀察到肥大細(xì)胞與嗜酸性細(xì)胞共定位(Khan等 人，J. AllergyClin. Immunol.，106 :1096_1101，2000)。認(rèn)為肥大細(xì)胞產(chǎn)生的 PGD2 誘導(dǎo)了 嗜酸性細(xì)胞的募集。因此，CRTH2拮抗劑也可用于治療其它嗜酸性細(xì)胞相關(guān)的疾病，例如Churg-Strauss綜合癥和鼻竇炎。CRTH2拮抗劑可以用于治療某些嗜堿性細(xì)胞相關(guān)疾病，例 如嗜堿性細(xì)胞白血病、慢性風(fēng)疹和嗜堿性白細(xì)胞增多，因?yàn)樵谑葔A性細(xì)胞上高表達(dá)CRTH2。因此，存在用于治療或預(yù)防CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病的具有CRTH2拮抗活性的化 合物的需要。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供作為CRTH2拮抗劑的烷硫基取代的嘧啶化合物、包含該化合物的藥物 組合物及其使用方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具 有式I:
(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中選擇 變量以使得到的化合物具有作為CRTH2拮抗劑的活性。本發(fā)明提供包含上式的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。本 發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防CRTH2介導(dǎo)的疾病或其癥狀的方法，其包括施用本發(fā)明提供的 化合物或組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)使CRTH2受體與本發(fā)明提供的化合物或組合 物接觸來(lái)調(diào)節(jié)該受體活性作用的方法。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)使CRTH2受體與 本發(fā)明提供的化合物或組合物接觸來(lái)拮抗該受體活性作用的方法。在另一實(shí)施方案中，本 發(fā)明提供用于治療一個(gè)或多個(gè)與CRTH2受體活性相關(guān)的疾病或病癥的癥狀的方法，所述疾 病或病癥包括但不限于過(guò)敏性疾病、嗜酸性細(xì)胞相關(guān)疾病、嗜堿性細(xì)胞相關(guān)疾病或炎癥 疾病。在其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防疾病或病癥或其癥狀的方法，其 中所述疾病或病癥選自哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、 Churg-Strauss綜合征、鼻竇炎、嗜堿性細(xì)胞白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮 癬、濕疹、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、COPD(慢性阻塞性肺病)和關(guān)節(jié)炎。發(fā)明詳述定義除非另有定義，所有本文使用的技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科技術(shù)語(yǔ)具有與如本發(fā)明所屬領(lǐng)域普 通技術(shù)人員通常理解相同的含義。將所有的專利、申請(qǐng)、公開(kāi)的申請(qǐng)及其它出版物的全部?jī)?nèi) 容作為參考引入本發(fā)明。除非另有說(shuō)明，如果本文的術(shù)語(yǔ)存在多個(gè)定義，在本部分中的那些 定義為準(zhǔn)。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于胺鹽，例如但不限于N，N' _ 二芐基乙二胺、氯 普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺及其它羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對(duì)氯芐基-2-吡咯烷-1 ‘-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪 和三(羥甲基)氨基甲烷；堿金屬鹽，例如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬鹽，例如但不限于 鋇、鈣和鎂；過(guò)渡金屬鹽，例如但不限于鋅；及其它金屬鹽，例如但不限于磷酸氫二鈉和磷 酸二鈉；以及包括但不限于無(wú)機(jī)酸鹽，例如但不限于鹽酸鹽和硫酸鹽；和有機(jī)酸鹽，例如但 不限于乙酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊 酸鹽和富馬酸鹽。本發(fā)明提供的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽還包括其酸鹽和堿鹽。合適的酸式鹽是由形成無(wú)毒鹽的酸形成的。實(shí)例包括但不限于乙酸鹽、己二酸 鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦 磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸 鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、 氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基 硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷 酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、灑石酸 鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽和昔美酸沙美特羅(xinofoate)鹽。合適的堿鹽是由形成無(wú)毒的鹽的堿形成的。實(shí)例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青 霉素鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺 鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨基丁三醇鹽和鋅鹽。對(duì)于合適的鹽的綜述，參見(jiàn)Stahl 和 ffermuth 的 Handbook ofPharmaceutical Salts :Properties, Selection, and Use (ffiley-YCH, 2002)。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”描述了包含本發(fā)明提供的化合物和一種或多種藥 學(xué)上可接受的溶劑分子例如乙醇的分子絡(luò)合物。當(dāng)溶劑是水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)“水合物”。藥學(xué) 上可接受的溶劑化物和水合物是化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑或水分子、或1至約100、或1至 約10、或1至約2、3或4個(gè)溶劑或水分子的絡(luò)合物。如本文使用的治療指其中改善或以其它方式有益地改變一種或多種疾病或病癥 的癥狀的任何方式。治療也包括本發(fā)明組合物的任何藥物用途，例如用于治療CTRH2介導(dǎo) 的疾病或病癥，或涉及CRTH2活性的疾病或病癥。如本文使用的IC5tl指在測(cè)量反應(yīng)例如調(diào)節(jié)CRTH2活性中，獲得最大反應(yīng)50%抑制 的具體試驗(yàn)化合物的量、濃度或劑量。如本文使用的基本上純的指例如由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用標(biāo)準(zhǔn)分析方法(薄層色 譜法(TLC)、凝膠電泳、高效液相色譜法(HPLC)和質(zhì)譜法(MS))測(cè)定時(shí)，確定為充分均質(zhì)， 顯示不含可容易檢測(cè)的雜質(zhì)，或者充分純以致進(jìn)一步純化不會(huì)可檢測(cè)地改變?cè)撐镔|(zhì)的物理 和化學(xué)性質(zhì)，例如酶活性和生物學(xué)活性。純化所述化合物以產(chǎn)生基本上化學(xué)純的化合物的 方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。然而，基本上化學(xué)純的的化合物可以為立體異構(gòu)體的混合物。 在這樣的實(shí)例中，進(jìn)一步純化可增加所述化合物的比活度。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合”指同時(shí)、共同或沒(méi)有特定期限的順序施用本發(fā)明提供的 化合物與一種或多種治療劑。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物和另外的試劑同時(shí)存 在于細(xì)胞中或個(gè)體身體中或同時(shí)發(fā)揮其生物學(xué)或治療作用。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供 的化合物和另一種試劑在相同的組合物或單位劑型中。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物和另一種試劑在不同的組合物或單位劑型中。在某些實(shí)施方案中，第一種化合物或 試劑可以在施用第二種化合物或試劑之前(例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1 小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、3周、4 周、5周、6周、8周或12周)、與其同時(shí)或在其之后(例如之后5分鐘、15分鐘、30分鐘、45 分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、1周、2周、 3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用。如本文使用的“同位素組成”指給定原子中存在一定量的各種同位素，“天然同位 素組成”指給定原子中天然存在的同位素組成或豐度。在本文中，包含其天然同位素組成的 原子也可以稱為“非富集的(non-enriched)”原子。除非另有說(shuō)明，本文列舉的化合物的 原子意味著代表該原子的任何穩(wěn)定同位素。例如，除非另有說(shuō)明，當(dāng)特別地指定一個(gè)位置為 “H”或“氫”時(shí)，應(yīng)理解為該位置的氫具有其天然同位素組成。如本文使用的，“同位素富集的”指具有與該原子的天然同位素組成不同的同位素 組成的原子?！巴凰馗患摹币部梢灾赴辽僖粋€(gè)具有與該原子天然同位素組成不同的 同位素組成的原子的化合物。如本文使用的“同位素富集”指分子中包含一定量的給定原子的特定同位素以代 替該原子的天然同位素豐度百分比。例如，在給定位置的氘富集指包含在的給定樣品 中的分子含氘。因?yàn)殡奶烊淮嬖诘姆植紴榧s0.0156%，所以在使用非富集的起始原 料合成的化合物中，任何位置的氘富集都為約0. 0156%?？梢允褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已 知的常規(guī)分析方法，包括質(zhì)譜法和核磁共振光譜確定本發(fā)明提供的化合物的同位素富集。如果沒(méi)有規(guī)定，如本文使用的烷基、烯基和炔基碳鏈包含1至20個(gè)碳、或1或2至 16個(gè)碳，并且其為直鏈或支鏈的。在某些實(shí)施方案中，2至20個(gè)碳的烯基碳鏈包含1至8個(gè) 雙鍵，在某些實(shí)施方案中，2至16個(gè)碳的烯基碳鏈包含1至5個(gè)雙鍵。在某些實(shí)施方案中，2 至20個(gè)碳的炔基碳鏈包含1至8個(gè)三鍵，在某些實(shí)施方案中，2至16個(gè)碳的炔基碳鏈包含 1至5個(gè)三鍵。本文中示例性的烷基、烯基和炔基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙 基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異己基、烯丙基(丙烯基)和 炔丙基(丙炔基)。如本文使用的低級(jí)烷基、低級(jí)烯基和低級(jí)炔基指約1或約2個(gè)碳至最多 約6個(gè)碳的碳鏈。如本文使用的“烷(鏈烯)(炔)基”。指包含至少一個(gè)雙鍵和至少一個(gè) 三鍵的烷基。如本文使用的“環(huán)烷基”指飽和的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，在某些實(shí)施方案中，所述環(huán) 系統(tǒng)具有3至10個(gè)碳原子，在其它實(shí)施方案中，所述環(huán)系統(tǒng)具有3至6個(gè)碳原子；環(huán)烯基 和環(huán)炔基指分別包括至少一個(gè)雙鍵和至少一個(gè)三鍵的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。在某些實(shí)施方案 中，環(huán)烯基和環(huán)炔基基團(tuán)可以包含3至10個(gè)碳原子，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)烯基包含4 至7個(gè)碳原子，和進(jìn)一步的實(shí)施方案中，環(huán)炔基包含8至10個(gè)碳原子。所述環(huán)烷基、環(huán)烯 基和環(huán)炔基基團(tuán)的環(huán)系統(tǒng)可以由一個(gè)環(huán)或兩個(gè)或多個(gè)環(huán)組成，所述兩個(gè)或多個(gè)環(huán)可以以稠 合、橋連或螺連接的方式連接在一起?！碍h(huán)烷(烯)(炔)基”指包含至少一個(gè)雙鍵和至少一 個(gè)三鍵的環(huán)烷基基團(tuán)。如本文使用的“芳基”指包含6至19個(gè)碳原子的芳香單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)。芳基基團(tuán) 包括但不限于例如未取代的或取代的芴基、未取代的或取代的苯基、和未取代的或取代的萘基。
17
如本文使用的“雜芳基”指單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)，在某些實(shí)施方案中，所述環(huán)系 統(tǒng)具有約5至約15個(gè)成員，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子，在一實(shí)施方案中，1至3個(gè)原 子為雜原子，即與碳不同的元素，包括但不限于氮、氧或硫。所述雜芳基基團(tuán)可以任選地稠 合至苯環(huán)。雜芳基基團(tuán)包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯 基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、喹啉基、和異喹啉基。如本文使用的“雜環(huán)”指單環(huán)或多環(huán)非芳香環(huán)系統(tǒng)，在某些實(shí)施方案中，所述環(huán)系 統(tǒng)具有3至10個(gè)成員，在另一實(shí)施方案中，其具有4至7個(gè)成員，在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方 案中，其具有5至6個(gè)成員，其中環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子，在一實(shí)施方案中，1至3個(gè)原 子為雜原子，既不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在其中雜原子為氮的實(shí)施方案 中，所述氮任選地被烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜環(huán) 烷基、?；㈦一〈?，或者所述氮可以季銨化形成銨基，其中取代基選自上述。如本文使用的“芳烷基”指其中烷基的一個(gè)氫原子被芳基基團(tuán)取代的烷基。如本文使用的“雜芳烷基”指其中烷基的一個(gè)氫原子被雜芳基基團(tuán)取代的烷基。如本文使用的“鹵代”、“鹵素”或“鹵化物”指F、Cl、Br或I。如本文使用的“鹵代烷基”指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素取代的烷基。這樣的 基團(tuán)包括但不限于氯甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。如本文使用的“鹵烷氧基”其中R為鹵代烷基基團(tuán)的R0-。
如本文使用的“亞硫?；被颉皝喠蝓；敝?S (0) _。如本文使用的“磺?；敝?S (0) 2_。如本文使用的“氨磺?；敝?其中R各自獨(dú)立地為氫、芳基或烷基(包括低級(jí)烷 基)的-S(0)2NR2。如本文使用的“羧基”指-C (0) 0H。如本文使用的“氨基羰基”或“氨基甲?；敝?C (0) NH2。如本文使用的“烷基氨基羰基”或“烷基氨基甲?；敝?其中R為烷基(包括低 級(jí)烷基)的_C(0)NHR。如本文使用的“二烷基氨基羰基”或“二烷基氨基甲酰基”指其中R'和R獨(dú)立地 為烷基(包括低級(jí)烷基)的-C(O)NR' R; “甲酰胺”指其中R'和R獨(dú)立地為烷基(包括低 級(jí)烷基)的式-NR' COR的基團(tuán)。如本文使用的“環(huán)烷基氨基羰基”或“環(huán)烷基氨基甲酰基”指-其中R為環(huán)烷基 的-C(0)NHR。如本文使用的“雜環(huán)氨基羰基”或“雜環(huán)氨基甲?；敝?其中R為雜環(huán)的-C (0) NHR。如本文使用的“烷氧基”和“烷硫基”指其中R為烷基(包括低級(jí)烷基)的RO-和 RS-。如本文使用的“芳氧基”和“芳硫基”指其中R為芳基(包括低級(jí)芳基，例如苯基) 的 RO-和 RS-。如本文使用的“亞烷基”指直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的二價(jià)脂肪族烴基團(tuán)，在某些實(shí) 施方案中為直鏈或支鏈的二價(jià)脂肪族烴基團(tuán)，在一實(shí)施方案中，其具有1至約20個(gè)碳原子， 在另一實(shí)施方案中，其具有1至12個(gè)碳。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，亞烷基包括低級(jí)亞烷基。可以沿著亞烷基基團(tuán)任選地插入一個(gè)或多個(gè)氧、硫(包括S( = 0)和S( = 0)2基團(tuán)) 或取代的或未取代的氮原子(包括-NR-和-N+RR-基團(tuán))，其中所述氮取代基為烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或COR'，其中R'為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OY 或-NYY，其中Y為氫、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)。亞烷基基團(tuán)包括但不限于亞甲 基(-CH2-)、乙烯基(-CH2CH2-)、丙烯基(-(CH2)3-)、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)和乙二氧基 (-0-(CH2)2-0_)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”指具有1至6個(gè)碳的亞烷基基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中， 亞烷基基團(tuán)為低級(jí)亞烷基，包括1至3個(gè)碳原子的亞烷基。如本文使用的“酰氨基”指二價(jià)基團(tuán)-C (0) NH-。“硫代酰氨基(thioamido)，，指二 價(jià)基團(tuán)-C⑶NH-。“氧代酰氨基”指二價(jià)基團(tuán)-OC (0)ΝΗ-?！傲螂s酰氨基(Thiaamido) ”指二 價(jià)基團(tuán)-SC(0)NH-。“二硫雜酰氨基(dithiaamido)”指二價(jià)基團(tuán)-SC⑶NH-?！半寤敝付?價(jià)基團(tuán)-HNC (0) NH-?！傲螂寤敝付r(jià)基團(tuán)-HNC (S) NH。當(dāng)沒(méi)有指定任何給定取代基的數(shù)量(例如鹵代烷基)時(shí)，可以存在一個(gè)或多個(gè)取 代基。例如“鹵代烷基”可包含一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素。作為另一個(gè)實(shí)例，“Ch烷氧 基苯基”可以包含一個(gè)或多個(gè)相同或不同的包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳的烷氧基。如本文使用的“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“雜環(huán)”、“芳
烷基”、“雜芳烷基”、“鹵代烷基”、“鹵烷氧基”、“羧基”、“氨基羰基”、“氨基甲?；?、“烷基氨 基羰基”、“烷基氨基甲?；薄ⅰ岸榛被驶?、“二烷基氨基甲?；薄ⅰ碍h(huán)烷基氨基羰基”、 “環(huán)烷基氨基甲?；?、“雜環(huán)氨基羰基”、“雜環(huán)氨基甲?；?、“烷氧基”、“烷硫基”、“芳氧基”、 “芳硫基”、“亞烷基”、“酰氨基”、“硫代酰氨基”、“氧代酰氨基”、“硫雜酰氨基”、“二硫雜酰氨 基”、“脲基”、“硫脲基”基團(tuán)任選地在一個(gè)或多個(gè)存在氫原子的位置上包含氘，并且其中所 述原子的氘組成不是天然同位素組成。如本文使用的“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“雜環(huán)”、“烷 基”、“烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“雜環(huán)”、“芳烷基”、“雜芳烷基”、“鹵代烷
基”、“商烷氧基”、“羧基”、“氨基羰基”、“氨基甲?；?、“烷基氨基羰基”、“烷基氨基甲?；?、 “二烷基氨基羰基”、“二烷基氨基甲?；薄ⅰ碍h(huán)烷基氨基羰基”、“環(huán)烷基氨基甲?；薄ⅰ半s環(huán) 氨基羰基”、“雜環(huán)氨基甲?；?、“烷氧基”、“烷硫基”、“芳氧基”、“芳硫基”、“亞烷基”、“酰氨 基”、“硫代氨基”、“氧代氨基”、“硫雜酰氨基”、“二硫雜酰氨基”、“脲基”和“硫脲基”基團(tuán)任 選地包括與天然同位素組成不同量的碳-13。除非另有說(shuō)明，如本文使用的任何保護(hù)基、氨基酸及其它化合物的縮寫(xiě)與其通常 使用的公認(rèn)的縮寫(xiě)或 IUPAC-IUB Commission onBiochemical Nomenclature (參見(jiàn)(1972) Biochem. 77 :942_944)中的一致?；衔镌谀承?shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中W 為單鍵、-(CH2) m-、-0-、-S (0) n-、-NR7-、_C (0) -、_C (0) 0_、_C (0) NR7-、_NR7C (0) NR7-或-NR7C (0) 0-；R1 為-C02R9-C (0) NR8aR8b、腈或四唑基；R2為(a)氫；(b)鹵素；(c) (C「C6)烷基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲酰 基取代的(crc6)烷基、(crc6)烷基氨基甲酰基、二((crc6)烷基)氨基甲酰基、(c3-c7)環(huán) 烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)氨基甲?；?；(e)被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的 (C「C6)烷基；(f) (C3-C7)環(huán)烷基；(g) -NR8aR8b ； (h) -SR3 ；或(i)任選地被單-鹵素、二 -鹵素 或三-鹵素取代的(CrQ烷氧基；每個(gè)R3獨(dú)立地為(a)氫；(b)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的 (C「C6)烷基；(c) (C3-C7)環(huán)烷基或(d)-C(0)R9 ；R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫或(CrC6)烷基；每個(gè)R5獨(dú)立地為(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥基；(f)苯基；(g) 苯氧基；(h)芐基；⑴芐氧基；(j)胍基；(k)雜環(huán)；(l)_NR8aR8b ； (m)氨磺?；?；(n) (C「C6) 烷基磺酰基；(o) (C「C6)烷基氨基磺?；?p) 二 (C「C6)烷基氨基磺?；?；(q)-C(0)R9 ； (r) -C (0) OR9 ； (s) -C (0) NR8aR8b ； (t) -0C (0) NR8aR8b ； (u) _NR7C (0) OR9 ； (v) _NR7C (0) R9 ； (w) (C2-C6)烯基；(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(C「C6)烷基；(y)任選地 被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(C「C6)烷氧基；或(z)任選地被單_鹵素、二-鹵 素或三-鹵素取代的沁-(6)烷硫基；R6 為(a)氫；(b) (CrC6)烷基；(c) (C2_C6)烯基；(d) (C2_C6)炔基；(e) (C3_C7)環(huán)烷
基；(f)被芳基或雜芳基取代的(Ci-Q)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2_C4)烯基；(h)
被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(Ci-C；)烷基；⑴被_C(0)R6a取代的(Ci-C；)烷基；
(j)被單-鹵素、二 -鹵素或三-鹵素取代的(Ci-Ce)烷氧基；(k)被單-鹵素、二 -鹵素或
三-鹵素取代的(Ci-Ce)烷硫基；(1)芳基；(m)或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在
可取代位置被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；
(e)胍基；(f)雜環(huán)；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴芐基；(j)芐氧基；(k) -NR8aR8b ；⑴-C (0) R9 ；
(m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -0C (0) NR8aR8b ； (o) _C (0) OR9 ； (p) _NR7C (0) OR9 ； (q) _NR7C (0) R9 ； (r)氨磺
?；?s) (C「C6)烷基磺?；?；(t) (C「C6)烷基氨基磺酰基；(u) 二 (C「C6)烷基氨基磺酰
基；⑷任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的((「(；)烷基；(w)任選地被單-鹵
素、二-鹵素或三-鹵素取代的和-(6)烷氧基；和(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(CrC6)烷硫基；R6a 為(a)氫；(b) (CrC6)烷基；(c) (C2_C6)烯基；(d) (C2_C6)炔基；(e) (C3_C7)環(huán)烷 基；(f)被芳基或雜芳基取代的(Ci-Q)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2_C4)烯基；(h) 被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(CfC6)烷基；(i)被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素 取代的(Ci-Ce)烷氧基；(j)被單-鹵素、二 -鹵素或三-鹵素取代的烷硫基；(k)芳基；⑴ 或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在可取代位置被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取 代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴ 芐基；(j)芐氧基；(k) -NR8aR8b ； (1) -C (0) R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -0C (0) NR8aR8b ； (o) _C (0) OR9 ； (p)-NR7C(0)0R9 ； (q)-NR7C(0)R9 ； (r)氨磺?；?；(s) (CrC6)烷基磺?；?t) (CrC6)烷 基氨基磺?；?；(u) 二(Ci-Q)烷基氨基磺酰基；(v)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵 素取代的((「(；)烷基；(w)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(Ci-Q)烷氧基； 和⑴任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(CrQ)烷硫基；R7為(a)氫；(b)(C「C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲 ?；〈?crc6)烷基，(crc6)烷基氨基甲?；?(crc6)烷基)氨基甲?；?c3-c7) 環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)氨基甲?；?；(e)被單-、二-、或三-鹵素取代的(Ci-Ce) 烷基；或(f) (c3-c7)環(huán)烷基；在每種情況下，！^和！^獨(dú)立地選自如下(i)或(ii)(i)R8a和R8b各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C「C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥 基、羧基、烷氧基、氨基甲?；〈?crc6)烷基，(crc6)烷基氨基甲?；?，二((crc6)烷 基)氨基甲?；?，(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?，或(c3-c7)雜環(huán)氨基甲?；?；(e)被單-、二-、 或三-鹵素取代的(C「C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii) R8a和R8b各自與它們鍵合的N —起可以獨(dú)立地形成3至8元飽和的或不飽和 的環(huán)，該環(huán)任選地在環(huán)中包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子或一個(gè)或多個(gè)另外的N原子；每個(gè)R9獨(dú)立地為(a)氫；(b) (CrC6)烷基；(c)苯基；或(d)被芳基、烷氧基或單_、 二-或三-鹵素取代的(CfQ烷基；k 為 0、1 或 2;m 為 1、2、3 或 4;和n 為 0、1 或 2。在一實(shí)施方案中，R1為_(kāi)C02H。在另一實(shí)施方案中，R2為-SR3。在另一實(shí)施方案中，每個(gè)R3獨(dú)立地為(Q-C；)烷基。在另一實(shí)施方案中，R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫、甲基或乙基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有式II 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中W 為單鍵、-(CH2) m-、-0-、-S (0) n-、-NR7-、_C (0) -、_C (0) 0_、_C (0) NR7-、_NR7C (0) NR7-或-NR7C (0) 0-；R3各自獨(dú)立地為(CfC》烷基；R4lPR4b各自獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基；每個(gè)R5獨(dú)立地為(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥基；(f)苯基；(g) 苯氧基；(h)芐基；⑴芐氧基；(j)胍基；(k)雜環(huán)；(l)_NR8aR8b ； (m)氨磺?；?n) (C「C6) 烷基磺?；?o) (C「C6)烷基氨基磺?；?p) 二 (C「C6)烷基氨基磺?；?q)-C(0)R9 ； (r) -C (0) OR9 ； (s) -C (0) NR8aR8b ； (t) -0C (0) NR8aR8b ； (u) _NR7C (0) OR9 ； (v) _NR7C (0) R9 ； (w) (C2-C6)烯基；(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(C「C6)烷基；(y)任選地 被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(C「C6)烷氧基；或(z)任選地被單_鹵素、二-鹵 素或三-鹵素取代的沁-(6)烷硫基；R6 為(a)氫；(b) (CrC6)烷基；(c) (C2_C6)烯基；(d) (C2_C6)炔基；(e) (C3_C7)環(huán)烷 基；(f)被芳基或雜芳基取代的(Ci-Q)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2_C4)烯基；(h) 被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(Ci-C；)烷基；⑴被_C(0)R6a取代的(Ci-C；)烷基； (j)被單-鹵素、二 -鹵素或三-鹵素取代的(Ci-Ce)烷氧基；(k)被單-鹵素、二 -鹵素或 三-鹵素取代的(Ci-Ce)烷硫基；(1)芳基；(m)或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在 可取代位置被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基； (e)胍基；(f)雜環(huán)；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴芐基；(j)芐氧基；(k) -NR8aR8b ；⑴-C (0) R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -0C (0) NR8aR8b ； (o) _C (0) OR9 ； (p) _NR7C (0) OR9 ； (q) _NR7C (0) R9 ； (r)氨磺 ?；?；(s) (C「C6)烷基磺?；?；(t) (C「C6)烷基氨基磺?；?；(u) 二 (C「C6)烷基氨基磺酰 基；⑷任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的((「(；)烷基；(w)任選地被單-鹵 素、二-鹵素或三-鹵素取代的和-(6)烷氧基；和(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵 素取代的(CrC6)烷硫基；R6a 為(a)氫；(b) (CrC6)烷基；(c) (C2_C6)烯基；(d) (C2_C6)炔基；(e) (C3_C7)環(huán)烷 基；(f)被芳基或雜芳基取代的(Ci-Q)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2_C4)烯基；(h) 被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(CfC6)烷基；(i)被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素 取代的(Ci-Ce)烷氧基；(j)被單-鹵素、二 -鹵素或三-鹵素取代的烷硫基；(k)芳基；⑴ 或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在可取代位置被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取 代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴ 芐基；(j)芐氧基；(k) -NR8aR8b ； (1) -C (0) R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -0C (0) NR8aR8b ； (o) _C (0) OR9 ； (p)-NR7C(0)0R9 ； (q)-NR7C(0)R9 ； (r)氨磺?；?s) (CrC6)烷基磺?；?；(t) (CrC6)烷
22基氨基磺酰基；(u) 二(Ci-Q)烷基氨基磺?；?v)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵 素取代的((「(；)烷基；(w)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(Ci-Q)烷氧基； 和(X)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(CrQ)烷硫基；R7為(a) ^ ； (b) (CrC6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲 ?；〈?crc6)烷基，(crc6)烷基氨基甲?；?(crc6)烷基)氨基甲?；?，(c3-c7) 環(huán)烷基氨基甲?；?，或(C3-C7)雜環(huán)氨基甲?；?；(e)被單-、二-、或三-鹵素取代的(Ci-Ce) 烷基；或(f) (c3-c7)環(huán)烷基；在每種情況下，R8a和R8b獨(dú)立地選自如下⑴或(ii)(i)R8a和R8b各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b) (C「C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥 基、羧基、烷氧基、氨基甲?；〈?crc6)烷基、(crc6)烷基氨基甲?；⒍?(crc6)烷 基)氨基甲?；?、(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?c3-c7)雜環(huán)氨基甲?；?；(e)被單-、二-、 或三-鹵素取代的(C「C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii) R8a和R8b各自與它們鍵合的N —起可以獨(dú)立地形成3至8元飽和的或不飽和 的環(huán)，該環(huán)任選地在環(huán)中包含一個(gè)或多個(gè)0或S原子或一個(gè)或多個(gè)另外的N原子；R9各自獨(dú)立地為(a)氫；(b) (C「C6)烷基；(c)苯基；或(d)被芳基、烷氧基或單_、 二-或三-鹵素取代的(CfQ烷基；k 為 0、1 或 2;m 為 1、2、3 或 4;和n 為 0、1 或 2。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有式III 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中X 為單鍵、-0 (CH2) p-或-NR9 (CH2) p-；R7為氫或(Q-C；)烷基；和p 為 1、2、3、4、5 或 6 ；和R2、R3、R4\ R4\ R6、R8a和R8b如本文其它部分定義的。在一實(shí)施方案中，每個(gè)R3獨(dú)立地為(Q-C；)烷基。在另一實(shí)施方案中，R2為-SKi-Q)烷基，且R7和R9各自獨(dú)立地為氫。在另一實(shí)施方案中，R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在可取代 位置被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e) 胍基；(f)雜環(huán)；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴芐基；(j)芐氧基；(k)-NR8aR8b;(l)-C(0)R9;(m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -0C (0) NR8aR8b ； (o) _C (0) OR9 ； (p) _NR7C (0) OR9 ； (q) _NR7C (0) R9 ； (r)氨磺 ?；?；(s) (C「C6)烷基磺?；?t) (C「C6)烷基氨基磺?；?；(u) 二 (C「C6)烷基氨基磺酰 基；⑷任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的((「(；)烷基；(w)任選地被單-鹵 素、二-鹵素或三-鹵素取代的和-(6)烷氧基；和(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵 素取代的(CrC6)烷硫基。在另一實(shí)施方案中，R7、R81nR8b各自獨(dú)立地為氫或(C「C6)烷基。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有式IV 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為(CfC)烷基；每個(gè)R10 獨(dú)立地為(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e) _NR8aR8b ； (f) -C (0) R9 ； (g) -C (0) NR8aR8b ； (h) -0C (0) NR8aR8b ； (i) _NR7C (0) OR9 ； (j) _NR7C (0) R9 ； (k) _C (0) OR9 ； (1) 胍基；(m)雜環(huán)；(n)苯基；(o)苯氧基；(p)芐基；(q)芐氧基；(r)氨磺?；?；(s) (C「C6) 烷基磺?；?t) (CrC6)烷基氨基磺?；?；(u) 二(Q-Q)烷基氨基磺酰基；(v)任選地被 單_鹵素、二 _鹵素或三_鹵素取代的(CrQ)烷基；(w)任選地被單-鹵素、二-鹵素或 三-鹵素取代的(CfC6)烷氧基；或(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的 (C「C6)烷硫基；和q 為 0、1、2、3、4 或 5 ；和R4a、R4b*X如本文其它部分定義的。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有式V: 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R2為氫或鹵素；R3 為(C「C6)烷基;每個(gè)R10 獨(dú)立地為(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e) _NR8aR8b ； (f) _C (0)R9 ； (g) -C (0) NR8aR8b ； (h) -0C (0) NR8aR8b ； (i) _NR7C (0) OR9 ； (j) _NR7C (0) R9 ； (k) _C (0) OR9 ； (1) 胍基；(m)雜環(huán)；(n)苯基；(o)苯氧基；(p)芐基；(q)芐氧基；(r)氨磺?；?；(s) (C「C6) 烷基磺酰基；(t) (CrC6)烷基氨基磺?；?；(u) 二(Q-Q)烷基氨基磺?；?；(v)任選地被 單_鹵素、二 _鹵素或三_鹵素取代的(CrQ)烷基；(w)任選地被單-鹵素、二-鹵素或 三-鹵素取代的(CfC6)烷氧基；或(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的 (C「C6)烷硫基；和q 為 0、1、2、3、4 或 5 ；R4a、R4b*X如本文其它部分定義的。在一實(shí)施方案中，R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有式VI 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R1(l、X 和q如本文其它部分定義的。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有式VII 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R2、 R10> X和q如本文其它部分定義的。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)R1(l獨(dú)立地為(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基； (e)-NH2 ;(f)-NH(CrC6)烷基；(g) _N ((C「C6)烷基)2 ； (h)-CO (C「C6)烷基；⑴ _C02H; (j)-NH(O) (C「C6)烷基；(k)-C0(0) (C「C6)烷基；(1)苯基；(m)苯氧基；(n)芐基；(o)芐氧 基；(P)氨磺?；?q) (CrC6)烷基磺?；?；(r) (CrC6)烷基氨基磺酰基；(s) 二(Q-Q)烷基 氨基磺酰基；(t)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(Ci-Q)烷基；(u)任選地 被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(C「C6)烷氧基；或(v)任選地被單_鹵素、二-鹵 素或三-鹵素取代的沁-(6)烷硫基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有式VIII
rM?！?br> 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中X為 如本文其它部分定義的。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有式IX 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R2為氫或鹵素；和在另一實(shí)施方案中，X為單鍵、-0CH2-或-NH。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的組合物和方法中所用的化合物具有下式 本發(fā)明提供的化合物可以從完全無(wú)定形的至完全結(jié)晶的連續(xù)固態(tài)形式存在。術(shù)語(yǔ) “無(wú)定形的”指其中物質(zhì)在分子水平缺乏長(zhǎng)程有序的狀態(tài)，并且取決于溫度，其可以顯示出 固體或液體的物理性質(zhì)。典型地，這樣的物質(zhì)不會(huì)賦予特征性的X射線衍射圖，雖然顯示出 固體的性質(zhì)，但更正式地描述為液體。當(dāng)加熱時(shí)，出現(xiàn)固體至液體性質(zhì)的變化，其特征在于 狀態(tài)變化，典型地為二階的(“玻璃化轉(zhuǎn)變”)。術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶的”指其中物質(zhì)在分子水平具有 規(guī)則有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的固相，且賦予具有定義峰的特征性X射線衍射圖。當(dāng)充分加熱時(shí)，這 樣的物質(zhì)還將顯示出液體的性質(zhì)，但是固體至液體的變化的特征在于相變，典型地為一階 的(“熔點(diǎn)”)。本發(fā)明提供的化合物也可以非溶劑化的形式和溶劑化的形式存在。本發(fā)明提供 的溶劑化物形式例如包括水合物。對(duì)于有機(jī)水合物，普遍接受的分類系統(tǒng)是定義孤立位 點(diǎn)(isolated-site)、通道或金屬-離子配位水合物的分類系統(tǒng)——參見(jiàn)K. R.Morris的 Polymorphism in Pharmaceutical Solids (Ed. H. G. Brittain, CRC，1999)。孤立位點(diǎn)水合 物是其中水分子通過(guò)插入有機(jī)分子當(dāng)中使水分子不直接相互接觸的水合物。在通道水合物 中，水分子位于晶格通道中彼此相鄰。在金屬-離子配位水合物中，水分子鍵合金屬離子。當(dāng)溶劑或水被緊密結(jié)合時(shí)，配位化合物具有與濕度無(wú)關(guān)的定義明確的化學(xué)計(jì)量。 然而，當(dāng)溶劑或水被弱結(jié)合時(shí)，如在通道溶劑化物和吸濕性化合物中，水/溶劑的含量將取 決于濕度和干燥條件。在此情況下，非化學(xué)計(jì)量將成為常態(tài)。本發(fā)明提供的化合物的代謝產(chǎn)物也包括在本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的范圍之內(nèi)，所述代謝 產(chǎn)物即為當(dāng)施用本發(fā)明提供的化合物時(shí)在體內(nèi)形成的化合物。本發(fā)明提供的代謝產(chǎn)物的一 些實(shí)例包括(i)當(dāng)所述化合物包含甲基時(shí)，其羥甲基衍生物(-CH3- > -CH2OH)；(ii)當(dāng)所述化合物包含烷氧基時(shí)，其羥基衍生物(-0R- > -0H)；(iii)當(dāng)所述化合物包含叔氨基時(shí)，其仲氨基衍生物(-NR1R2- > -NHR1或-NHR2)；(iv)當(dāng)所述化合物包含仲氨基時(shí)，其伯氨基衍生物(-NHR1- > -NH2)；(ν)當(dāng)所述化合物包含苯基部分時(shí)，其苯酚衍生物(-Ph- > -PhOH)；和(vi)其中所述化合物包含酰胺基時(shí)，其羧酸衍生物 (-CONH2- > -C00H ；-C00R- > -C00H)。本發(fā)明提供的化合物可以包含手性中心。這樣的手性中心可以是(R)或⑶構(gòu)型， 或者可以是其混合物。因此，本發(fā)明提供的化合物可以是對(duì)映體純的、或立體異構(gòu)的、或非 對(duì)映體的混合物。當(dāng)本發(fā)明提供的化合物包含烯基或亞烯基時(shí)，幾何學(xué)的順式/反式(或Ζ/Ε)異構(gòu)體是可能的。當(dāng)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能障互換時(shí)，也可存在互變的異構(gòu)(“互變現(xiàn)象”)。在含有例如亞氨基、酮或肟基的化合物中，可以是質(zhì)子互變異構(gòu)形式，或者，在含有芳香部分 的化合物中，可以是所謂的價(jià)互變異構(gòu)形式。因此，單一的化合物可以顯示出超過(guò)一種類型 的異構(gòu)現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)理解化本文提供的化合物的手性中心可以在體內(nèi)進(jìn)行差向異構(gòu)化。因而，本 領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到施用(R)形式的化合物與施用(S)形式的該化合物是等同的，因?yàn)?化合物會(huì)在體內(nèi)進(jìn)行差向異構(gòu)化。本發(fā)明提供的化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式，包括顯示 出超過(guò)一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象的化合物和其一種或多種的混合物都包括在本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容 的范圍內(nèi)。也包括酸加成鹽或堿鹽，其中平衡離子為光學(xué)活性的(例如d-乳酸鹽或/賴氨 酸)或外消旋的(例如dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸)。順式/反式異構(gòu)體可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)方法例如色譜法和 分步結(jié)晶分離。用于制備/分離各個(gè)對(duì)映體的常規(guī)方法包括使用例如手性高壓液相色譜法 (HPLC)、從適宜的光學(xué)純手性前體合成、或拆分消旋體(或鹽或衍生物的消旋體)?；蛘撸w(或外消旋的前體)可以與適宜的光學(xué)活性化合物例如醇反應(yīng)，或者 在式I的化合物包含酸部分或堿部分時(shí)，其可與堿或酸例如1-苯乙胺或酒石酸反應(yīng)?？梢?通過(guò)色譜法和/或分步結(jié)晶分離得到非對(duì)映體混合物，并且可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周 知的方法將非對(duì)映異構(gòu)體中的一個(gè)或兩個(gè)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明提供的手性化合物(和其手性前體)可使用色譜法在對(duì)映異構(gòu)體富集的形 式中得到，所述色譜法典型地為在不對(duì)稱樹(shù)脂上的HPLC，流動(dòng)相由碳?xì)浠衔锏湫偷貫楦?烷或己烷組成，包含0至50%體積的異丙醇，在一實(shí)施方案中，為2%至20%，在另一實(shí)施方 案中，為0至5%體積的烷基胺，在一實(shí)施方案中，為0. 的二乙胺。濃縮洗脫液得到富集 的混合物。當(dāng)任何消旋體結(jié)晶時(shí)，可能有兩個(gè)不同類型的結(jié)晶。第一種類型為上述的外消旋 化合物(真正的消旋體)，其中一個(gè)結(jié)晶的均相形式被制備成包含等摩爾量的兩種對(duì)映異 構(gòu)體。第二個(gè)類型為外消旋混合物或聚集體(conglomerate)，其中兩種形式的晶體被制備 成以等摩爾量包含單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。雖然存在于外消旋混合物中的兩種晶體形式具有完全相同的物理性能，但與真 正的消旋體(true racemate)相比，它們可能具有不同的物理性質(zhì)?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離外消旋混合物。參見(jiàn)，例如，E. L. Eliel和S. H. Wilen的 Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,1994)。本發(fā)明還提供同位素富集的烷硫基取代的嘧啶化合物。已經(jīng)用一些種類的藥物證實(shí)了同位素富集(例如氘化)的藥物改善藥代動(dòng)力 學(xué)(“PK”)、藥效學(xué)(“PD”)和毒性特征。參見(jiàn)，例如，Lijinsky等人，F(xiàn)ood Cosmet. Toxicol. ,20 393(1982) ；Lijinsky 等人，Nat. Cancer Inst. ,69 1127(1982) ；Mangold ^A, Mutation Res. 308 33(1994) ；Gordon ^A, Drug Metab. Dispos. , 15 589 (1987)； Zello 等人，Metabolism，43 :487 (1994) ；Gately 等人，Nucl. Med.，27 :388 (1986) ；Wade D, Chem. Biol. Interact. 117 191(1999)。
可以使用同位素富集的藥物，例如⑴減少或消除不需要的代謝產(chǎn)物，⑵增加母體藥物的半衰期，(3)減少獲得預(yù)期效果所需的劑數(shù)，(4)減少獲得預(yù)期效果必需的劑數(shù)， (5)如果形成任何活性代謝產(chǎn)物的話，增加活性代謝產(chǎn)物的形成，和/或(6)減少特定組織 中有害代謝產(chǎn)物的生成和/或產(chǎn)生對(duì)于聯(lián)合治療更有效的藥物和/或安全的藥物，無(wú)論所 述聯(lián)合治療是有意的或無(wú)意的。用原子的同位素之一代替該原子通常會(huì)引起化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速率改變。這一現(xiàn)象 被稱為動(dòng)態(tài)同位素效應(yīng)(“KIE”)。例如，如果在化學(xué)反應(yīng)的定速步驟(即具有最高轉(zhuǎn)變態(tài) 能量的步驟)期間C-H鍵斷裂，當(dāng)氘代替氫時(shí)將引起反應(yīng)速率減小和進(jìn)程減慢。這一現(xiàn)象被 稱為氘動(dòng)態(tài)同位素效應(yīng)(“DKIE”)。(參見(jiàn)，例如Foster等人，Adv. Drug Res.，第14卷，第 1-36 頁(yè)(1985) ；Kushner 等人，Can. J. Physiol. Pharmacol.，第 77 卷，第 79-88 頁(yè)(1999)。DKIE的大小可以表示為其中C-H鍵斷裂的給定反應(yīng)的速率與其中氘代替氫的相 同反應(yīng)的速率的比值。DKIE可以從約1(沒(méi)有同位素效應(yīng))至非常大例如50或更多之間變 化，其指當(dāng)氘代替氫時(shí)，反應(yīng)可以減慢五十倍或更多倍。高DKIE值可能特別地是由于所謂 隧道效應(yīng)的現(xiàn)象引起，其為不確定原則的結(jié)果。隧道效應(yīng)被認(rèn)為是小質(zhì)量氫原子的結(jié)果，其 發(fā)生是因?yàn)橘|(zhì)子參與的過(guò)渡態(tài)有時(shí)可以在所需活化能不存在的情況下形成。因?yàn)殡哂斜?氫更大的質(zhì)量，統(tǒng)計(jì)表明其經(jīng)歷該現(xiàn)象的概率低得多。氚(“T”)是在研究聚變反應(yīng)堆、中子發(fā)生器和放射性藥物中使用的一種氫的放射 性同位素。氚是原子核中具有2個(gè)中子的氫原子，其原子量接近3。其以非常低的濃度天 然存在于環(huán)境中，通常為T(mén)20。氚緩慢衰變(半衰期=12. 3年)，并放射出不能穿透人皮膚 外層的低能量β粒子。內(nèi)部照射是與該同位素相關(guān)的主要危險(xiǎn)，然而其必須大量攝取才會(huì) 導(dǎo)致顯著的健康危險(xiǎn)。與氘相比，在其達(dá)到危險(xiǎn)水平之前必須耗盡較少量的氚。然而，用氚 (“Τ”)代替氫將產(chǎn)生比氘更強(qiáng)的鍵合，引起更顯著的同位素效應(yīng)。類似地，對(duì)于其它元素 的同位素代替，包括但不限于13C或14C代替碳，33S、34S或36S代替硫，15N代替氮和17O或18O 代替氧，將提供類似的動(dòng)態(tài)同位素效應(yīng)。例如，DKIE通過(guò)可能限制活性組分例如三氟乙酰氯的生成來(lái)降低氟烷的肝毒性。 然而，該方法可能不是對(duì)于所有種類藥物都合適。例如，氘結(jié)合可導(dǎo)致代謝途徑轉(zhuǎn)換。代謝 途徑轉(zhuǎn)換的原理指當(dāng)xenogen被I相酶隔離時(shí)，其可以在化學(xué)反應(yīng)(例如氧化)之前，短暫 地結(jié)合和再結(jié)合成多種構(gòu)象。該假說(shuō)得到I相酶中相對(duì)大尺寸結(jié)合袋和許多代謝反應(yīng)的雜 亂性質(zhì)的支持。代謝途徑轉(zhuǎn)換可以潛在地導(dǎo)致不同比例的已知代謝產(chǎn)物以及全部新代謝產(chǎn) 物。這一新的代謝特征可以使毒性變大或變小。動(dòng)物體為了從其循環(huán)系統(tǒng)清除外來(lái)物質(zhì)例如治療劑而表達(dá)多種酶。這樣的酶的實(shí) 例包括細(xì)胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶，其與這些外 來(lái)物質(zhì)反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化成便于腎排泄的更具極性的中間體或代謝產(chǎn)物。藥用化合物的一些 最常見(jiàn)的代謝反應(yīng)包括將碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-O) π-鍵。得 到的代謝產(chǎn)物可能在生理?xiàng)l件下是穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的，并且可以具有不同于母體化合物的 藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和急性和長(zhǎng)期毒性特征。對(duì)于許多藥物，這樣的氧化是快速的。因此， 這些藥物通常需要多次施用高的日劑量。因此，在本發(fā)明提供的化合物的某些位置的同位素富集會(huì)產(chǎn)生可檢測(cè)的ΚΙΕ，與具 有天然同位素組成的類似化合物相比，其將影響本發(fā)明提供的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)和/或毒物學(xué)特征?；衔锏闹苽浔景l(fā)明提供的化合物是可市售可獲得的，或者可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常 規(guī)化學(xué)反應(yīng)制備。如下闡述制備示例性的化合物的一般方案方案1 二-烷硫基嘧啶化合物的制備 2-(4_硝基芐基)-4，6-二-硫甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯(1) 向4，6-二氯-2-(4-硝基芐基)嘧啶_5_基乙酸甲酯(10. 00g，28. 08mmol)的乙醇 (IOOmL)懸浮液中加入硫脲(6. 42g，84. 30mmol)，并將所得懸浮液回流2小時(shí)，然后冷卻至 室溫，之后在4°C下冷凍18小時(shí)。過(guò)濾所得深黃褐色懸浮液，在二異丙醚(IOOmL)中漿液化 所收集的濾餅，過(guò)濾并風(fēng)干。將如此得到的亮黃色硫脲鹽酸鹽中間體懸浮在水(40mL)中， 用3N氫氧化鈉溶液處理，直到得到澄清溶液(30mL)。引入碘代甲烷(5. 25mL，84. 30mmol)， 并在室溫下強(qiáng)力攪拌得到的反應(yīng)混合物18小時(shí)。過(guò)濾隨之得到的灰色懸浮液，并將濾餅 溶于乙酸乙酯中，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并用二異丙酯處理，直到不再觀察到沉淀。通 過(guò)抽吸收集分離的固體，并用二異丙酯洗滌，得到呈白色粉末狀的2-(4_硝基芐基)-4， 6-二-硫甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯(1) (6. 87g，86% )。2-(4_氨基芐基)-2-(4，6_ 二-硫甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯⑵ 用氯化銨(0.27g 4. 97mmol)、鋅粉(0. 93g，14. 20mmol)和水(ImL)處理化合物 1 (0. 50g，1. 32mmol)的甲醇(15mL)懸浮液。在80°C加熱隨之得到的灰色懸浮液1小時(shí)，使
其冷卻至室溫。加入一鏟硅藻土，然后過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊片。用甲醇洗滌殘余物，真空濃縮 濾液，得到白色漿狀物，將其收集在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真 空濃縮，得到呈淺褐色油狀的粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜，用己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，得到稠 油狀物，使其在室溫下靜置凝固。用乙酸乙酯和己烷研磨，得到白色粉末狀的2- (4-氨基芐 基)-4，6- 二-硫甲基嘧啶-5-基-乙酸甲酯⑵，將其通過(guò)抽吸收集(0. 43g，93% )0(4，6-二-硫甲基-2(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基芐基)嘧啶_5_基)乙酸 (3) 用三乙胺(0.06mL，0. 44mmol)處理化合物 2 (0. 14g，0. 40mmol)在二氯甲烷(5mL) 中的溶液，然后用冰浴冷卻。向其中滴加4-三氟甲基苯甲酰氯(0. 07mL,0. 44mmol)，使得到 的反應(yīng)混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物分配在二氯甲烷和水 中。依次用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌分離的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并 真空濃縮，得到呈白色粉末狀的粗產(chǎn)物，將其與二氯甲烷和二異丙酯一起研磨，并通過(guò)抽吸 收集。將小份(0. Ilg)的該物質(zhì)溶于四氫呋喃(SmL)中，并先用IN氫氧化鈉(2mL)處理， 接著用足量的甲醇處理，得到均勻混合物(約0. 5mL)。在室溫下攪拌18小時(shí)之后，在真空 中除去揮發(fā)性物質(zhì)，用水(ImL)稀釋如此得到的白色懸浮液，在冰浴中冷凍，并用3N鹽酸酸 化至弱酸性(PH約為5)。通過(guò)抽吸收集如此得到的分離的固體，用水洗滌，并在真空下干 燥，得到呈白色粉末狀的(4，6_ 二-硫甲基-2(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基芐基)嘧 啶-5-基)乙酸(3) (0. 08g,80% ) ο方案2 不對(duì)稱二 _烷硫基嘧啶化合物的制備 式6的化合物可以通過(guò)下述方法制備使化合物4與硫脲在回流甲醇中反應(yīng)，用IN NaOH(aq)處理產(chǎn)物，接著用AcOH酸化，得到化合物5。堿化化合物5，接著用1當(dāng)量的不同 烷化劑連續(xù)處理，得到其中R3a Φ R3b的不對(duì)稱化合物。隨后，根據(jù)上述方案1反應(yīng)，得到 式6的最終化合物。
方案3 4-氨基-6-硫代嘧啶化合物的制備 式9的化合物可以通過(guò)下述步驟制備。在室溫下，使化合物4與式HNR7R8的胺在 乙腈中反應(yīng)，得到式7的化合物，如方案1和/或2，可以將其轉(zhuǎn)變成式8的化合物(硫脲、 MeOH、回流；然后INNaOH，烷化劑)和式9的化合物。方案4 另外的4-取代的-6-硫代嘧啶化合物的制備. 可以通過(guò)在方案1的第一個(gè)步驟中，用式10的化合物代替(CH3CO2)2010120)2013來(lái) 制備式12的化合物。根據(jù)方案1的其它步驟使式11的化合物反應(yīng)，得到式12的化合物。同位素富集的化合物的制備本發(fā)明提供的化合物的同位素富集類似物通?？梢愿鶕?jù)上述步驟制備，其中用同 位素富集的試劑代替一種或多種所使用的試劑。同位素富集的試劑是市售可獲得的，或者 通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)反應(yīng)制備。以下為用于制備示例性同位素富集化合物 的一般方案方案5 氘類似物的制備 可以例如通過(guò)將市售可獲得的化合物13酯化成化合物14，接著使化合物14與丙 二酸二乙酯反應(yīng)來(lái)制備式15的化合物。然后，通過(guò)在方案1的第一個(gè)步驟中，用化合物15代替(CH3CO2) 2CHCH2C02CH3,來(lái)制
備氘代二 _烷硫基嘧啶化合物，如下所示 或者，氘化的二 _烷硫基嘧啶化合物可以通過(guò)市售可獲得的碘代甲烷-d3或溴甲 烷-d3并按照方案1的合適的步驟制備，如下所示 也可以經(jīng)由質(zhì)子-氘平衡交換，在具有可交換質(zhì)子(例如胺N-H和羥基0-H)的各 個(gè)位點(diǎn)將氘加入到本發(fā)明提供的化合物中。通過(guò)質(zhì)子-氘交換引入氘的方法是本領(lǐng)域已知 的。方案6 碳-13類似物的制備. 可以例如通過(guò)將市售可獲得的化合物16酯化成化合物17，接著使化合物17與丙 二酸二乙酯反應(yīng)來(lái)制備式18的化合物。然后，通過(guò)在方案1的第一個(gè)步驟中，用化合物18代替(CH3CO2) 2CHCH2C02CH3來(lái)制 備本發(fā)明提供的二 _烷硫基嘧啶化合物的碳-13類似物，如下所示 或者，可以使用下述市售可獲得的試劑，使用方案6的方法制備本發(fā)明提供的 二 _烷硫基嘧啶化合物的其它碳-13類似物 方案5和6的方法僅僅是可用于制備本發(fā)明提供的化合物的同位素富集類似物的 方法實(shí)例?？梢允褂贸Ｒ?guī)化學(xué)反應(yīng)由市售可獲得的同位素富集試劑來(lái)制備本發(fā)明提供的化 合物的其它同位素富集類似物，和/或可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)反應(yīng)制備。藥物組合物本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含作為活性藥物成分的本發(fā)明提供的化合物，或 其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，以及一種或多種藥學(xué) 上可接受的載體或賦形劑。賦形劑的選擇在很大程度上取決于多種因素，例如具體的給藥 方式、賦形劑對(duì)活性成分的溶解性和穩(wěn)定性的影響、及劑型的性質(zhì)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以單位劑量形式或多劑量形式提供。本文使用的單位 劑量形式指本領(lǐng)域已知的適于施用于人類和動(dòng)物個(gè)體并分別包裝的物理性分散單元。各個(gè)單位劑量包含足夠產(chǎn)生期望治療效果的預(yù)定量活性成分以及需要的藥物載體或賦形劑。單 元位劑量形式的實(shí)例包括安瓿、注射器，以及單獨(dú)包裝的片劑和膠囊。單位劑量形式可以部 分施用或多份施用。多劑量形式是包裝在一個(gè)容器中的多個(gè)相同的單位劑量形式，以分離 的單位劑量形式施用。多劑量形式的實(shí)例包括小瓶、片劑或膠囊的瓶、或品脫或加侖的瓶。
本發(fā)明提供的化合物可以單獨(dú)施用，或者與一種或多種本發(fā)明提供的其它化合 物、一種或多種其它活性成分聯(lián)合施用。包含本發(fā)明提供的化合物的藥物組合物可以配 制成用于口服、腸胃外和表面施用的各種劑型。所述藥物組合物還可以配制成改良釋放 劑型，包括延遲釋放、延緩釋放、延長(zhǎng)釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、加速和快速 釋放、靶向釋放、程序性釋放和胃滯留劑型。這些劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 常規(guī)方法禾口技術(shù)制備(參見(jiàn) Remington :The Science and Practice of Pharmacy，同 上；Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone 等人編著，Drugsand the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc. :New York, NY,2002 ;Vol. 126)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以一次性施用或以時(shí)間間隔多次施用。應(yīng)當(dāng)理解治療 的精確劑量和持續(xù)時(shí)間可以隨待治療患者的年齡、體重和病癥而變化，并且可以使用已知 的試驗(yàn)設(shè)計(jì)憑經(jīng)驗(yàn)確定或者通過(guò)體內(nèi)或體外試驗(yàn)或診斷數(shù)據(jù)推測(cè)確定。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解對(duì) 于任何特定的個(gè)體，具體的劑量方案應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)人需要和施用制劑或監(jiān)督施用制劑的人員 的專業(yè)判斷隨時(shí)間調(diào)節(jié)?？诜┯帽景l(fā)明提供的藥物組合物可以以用于口服施用的固體、半固體或液體劑型提供。 如本文使用的，口服施用也包括口腔、舌頭和舌下施用。合適的口服劑型包括但不限于片 齊 、膠囊、丸劑、錠劑、糖錠劑、含片、扁囊劑、丸粒劑、加藥口香糖、顆粒劑、散裝粉劑、泡騰或 非泡騰粉劑或顆粒劑、溶液、乳劑、混懸劑、溶液、薄片劑、散劑、酏劑和糖漿劑。除了活性成 分之外，所述藥物組合物可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，包括但不限 于粘合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移阻止劑、甜味 劑和增香劑。粘合劑或造粒劑賦予片劑粘結(jié)性，以使片劑在壓制后保持完整。合適的粘合劑 或造粒劑包括但不限于淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠化淀粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然樹(shù)膠和合成樹(shù)膠，例如阿拉 伯膠、海藻酸、海藻酸鹽；角叉菜提取物、Panwar膠、印度樹(shù)膠、洋車(chē)前子殼的膠漿、羧甲基 纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸鎂鋁(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、 西黃蓍膠粉和瓜爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維 素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)； 微晶纖維素，例如 AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corp. ,Marcus Hook,PA)；及其混合物。合適的填充劑包括但不限于滑石、碳酸鈣、微晶纖維 素、粉末纖維素、葡聚糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉及其混合 物。所述粘合劑或填充劑在本發(fā)明提供的藥物組合物中的存在量為約50至約99%重量。合適的稀釋劑包括但不限于磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維 素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無(wú)水淀粉和糖粉。某些稀釋劑例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖 和肌醇，當(dāng)以足量存在時(shí)，可以賦予一些壓制片可在口腔中咀嚼崩解的合適性質(zhì)。這樣的壓制片可以用作咀嚼片。合適的崩解劑包括但不限于瓊脂；膨潤(rùn)土 ；纖維素，例如甲基纖維素和羧甲基纖維素；木制品；天然海綿；陽(yáng)離子交換樹(shù)脂；海藻酸；樹(shù)膠，例如瓜爾膠和硅酸鎂鋁HV ；柑橘 果肉；交聯(lián)纖維素，例如交聯(lián)羧甲纖維素；交聯(lián)聚合物，例如交聚維酮；交聯(lián)淀粉；碳酸鈣； 微晶纖維素，例如淀粉羥乙酸鈉；聚克立林鉀；淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉 和預(yù)膠化淀粉；粘土 ；aligns ；及其混合物。崩解劑在本發(fā)明提供的藥物組合物中的含量根 據(jù)制劑的類型變化，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地判斷。本發(fā)明提供的藥物組合物可以 包含約0. 5至約15%或約1至約5%重量的崩解劑。合適的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質(zhì)礦物油；甘 油；山梨醇；甘露醇；甘油，例如山崳酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸 鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；硬 脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；淀粉；石松子；二氧化硅或二氧化硅凝膠劑，例如 AEROSIL 200 (W. R. Grace Co.，Baltimore,MD)禾口CAB-O-SIL (Cabot Co. of Boston, ΜΑ)；及其混合物。本發(fā)明提供的藥物組合物可以包含約0.1至約5%重量的潤(rùn)滑劑。合適的助流劑包括膠狀二氧化硅、CAB-O-SIL (Cabot Co. ofBoston, ΜΑ)、和 不含石棉的滑石。著色劑包括任一種混懸在氧化鋁水合物中的經(jīng)批準(zhǔn)認(rèn)證的水溶性FD&C 染料和非水溶性FD&C染料，以及色淀及其混合物。色淀為水溶性染料吸附在重金屬水合 氧化物的組合，形成不溶形式的染料。增香劑包括從植物例如果實(shí)中提取的天然增香劑， 以及產(chǎn)生令人愉快的味覺(jué)的合成化合物的混合物，例如薄荷和水楊酸甲酯。甜味劑包括蔗 糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油、和人工甜味劑例如糖精和阿司帕坦。合適的乳化劑包括明 膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、膨潤(rùn)土和表面活性劑，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(例 如TWEEN 20)、泊洛沙姆(例如PLURONIC F68)、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯 80(例如TWEEN 80)和油酸三乙醇胺酯。助懸劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、 西黃蓍膠、硅酸鎂鋁、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。防 腐劑包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。潤(rùn)濕劑包括單硬脂酸丙 二醇酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、單月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯月桂醚。溶劑包括甘油、山 梨醇、乙醇和糖漿。在乳劑中使用的非水性液體的實(shí)例包括礦物油和棉籽油。有機(jī)酸包括 檸檬酸和酒石酸。二氧化碳的來(lái)源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。應(yīng)當(dāng)理解許多載體和賦形劑即使在同一制劑中也可以起到幾種功能。本發(fā)明提供的藥物組合物可以提供為壓制片、研磨片、可咀嚼錠劑、快速溶解片、 復(fù)壓片或腸包衣片、糖包衣或膜包衣片。腸包衣片是用有抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解 的物質(zhì)包衣的壓制片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環(huán)境。腸包衣包括但不限于脂肪 酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包裹 的壓制片，其可有利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味和防止片劑氧化。膜包衣片為用水溶 性物質(zhì)的薄層或膜包裹的壓制片。膜包衣包括但不限于羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚 乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。膜包衣賦予與糖衣相同的一般特性。復(fù)壓片為 通過(guò)不止一個(gè)壓縮周期制備的壓制片，包括多層片和壓制包衣片或干包衣片。所述片劑劑型可以由粉末、結(jié)晶或顆粒形式的單獨(dú)的活性成分或與本文描述的一 種或多種載體或賦形劑一起制備，所述載體或賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤(rùn)滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑特別地用于形成咀嚼片和錠劑。本發(fā)明提供的藥物組合物可以提供為軟膠囊或硬膠囊，其可以由明膠、甲基纖維 素、淀粉或海藻酸鈣制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(DFC)，由兩段組成，一段塞入 另一段中；因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的、球形殼，例如明膠殼，其通 過(guò)加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑以預(yù)防微生物生長(zhǎng)。合 適的防腐劑為如本文描述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本發(fā)明提供 的液體、半固體和固體劑型可以包 裹在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括碳酸丙烯酯、 植物油或甘油三酯的溶液和混懸劑。包含這樣溶液的膠囊可以如在美國(guó)專利號(hào)4，328，245、 4，409，239、和4，410，545中描述的制備。所述膠囊也可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的進(jìn)行包 被，以改善或維持活性成分的溶出。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型提供，所述劑型包括乳劑、溶 液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種 液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學(xué)上可接受的非水性液體或溶劑、 乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛梢园ㄋ帉W(xué)上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括 藥學(xué)上可接受的縮醛，例如低級(jí)烷基醛的二(低級(jí)烷基)縮醛，如乙醛二乙基縮醛；和具有 一個(gè)或多個(gè)羥基的水可混溶性溶劑，例如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。 糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，并且還可以包含防腐劑。對(duì)于液體劑型，例如，在聚乙 二醇中的溶液可以用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。其它有用的液體和半固體劑型包括但不限于，包含本發(fā)明提供的活性成分和二烷 基化單_烷撐二醇或聚_烷撐二醇的那些劑型，所述單_烷撐二醇或聚_烷撐二醇包括1， 2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚 乙二醇-550- 二甲醚、聚乙二醇-750- 二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平 均分子量。這些制劑可以進(jìn)一步包含一種或多種抗氧化劑，例如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚 (BHA)、沒(méi)食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋(píng)果 酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。本發(fā)明提供的用于口服施用的藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米系 統(tǒng)提供?？梢匀缑绹?guó)專利號(hào)6，350，458中描述的制備膠束劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物可以提供為重構(gòu)成液體劑型的非泡騰或泡騰顆粒劑和 粉劑。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜 味劑和潤(rùn)濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可以包括有機(jī) 酸和二氧化碳源。在所有上述劑型中可以使用著色劑和增香劑。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即釋放或改良釋放劑型，包括延遲釋放、 緩釋釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序化釋放形式。本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會(huì)損害所期望的治療作用的其它活性成分共 同配制，或者與補(bǔ)充所期望的作用的物質(zhì)，例如抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑和H2-受體拮抗劑共 同配制。B.腸胃外施用本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過(guò)注射、輸注或植入而進(jìn)行腸胃外施用，以表面或全身給藥。如本文使用的腸胃外施用包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、 胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下施用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以被配制成適于腸胃外施用的任何劑型，包括溶液、 混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米系統(tǒng)和適于注射劑前在液體中制成溶液或懸浮液 的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備(參見(jiàn) Remington :The Scienceand Practice of Pharmacy，同上)。預(yù)期用于腸胃外施用的藥物組合物可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和 賦形劑，包括但不限于水性賦形劑、水可混溶賦形劑、非水性賦形劑、抗微生物劑或抗微生 物生長(zhǎng)的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、助懸劑和分 散劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、絡(luò)合劑、多價(jià)螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護(hù)劑、增稠劑、PH調(diào)節(jié) 劑和惰性氣體。 合適的水性賦形劑包括但不限于水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯 化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無(wú)菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏 注射液。非水性賦形劑包括但不限于植物來(lái)源的非揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖 油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油、椰子油的中鏈甘油三酯、 和棕櫚種子油。水溶性賦形劑包括但不限于乙醇、1，3_丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二 醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亞砜。合適的抗微生物劑或防腐劑包括但不限于苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯代丁醇、對(duì) 羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨、芐索氯銨、尼泊金甲酯和尼泊金 丙酯、及山梨酸。合適的等滲劑包括但不限于氯化鈉、甘油和葡萄糖。合適的緩沖劑包括但 不限于，磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑為如本文描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和偏亞 硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括但不限于鹽酸普魯卡因。合適的助懸劑和分散劑為如本 文描述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化 劑包括本文描述的那些，包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油 酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合適的多價(jià)螯合劑或螯合劑包括但不限于EDTA。合適的pH 調(diào)節(jié)劑包括但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡(luò)合劑包括但不限于環(huán)糊精， 包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚 7- β -環(huán)糊精(CAPTISOL ，CyDex, Lenexa, KS)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成用于單劑量或多劑量施用。所述單劑量制劑 包裝在安瓿、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微 生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無(wú)菌的，如本領(lǐng)域已知和實(shí)踐的。在一實(shí)施方案中，所述藥物組合物以即用無(wú)菌溶液提供。在另一實(shí)施方案中，所述 藥物組合物以無(wú)菌干燥水溶性產(chǎn)品提供，包括凍干粉末和皮下注射片劑，在使用前用賦形 劑重構(gòu)。在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物提供為即用無(wú)菌混懸劑。在另一實(shí)施方案中， 所述藥物組合物提供為無(wú)菌干燥不溶性產(chǎn)品，在使用前用賦形劑重構(gòu)。在另一實(shí)施方案中， 所述藥物組合物提供為即用無(wú)菌乳劑。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即釋放或改良釋放劑型，包括延遲釋放、 延緩釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序性釋放形式。所述藥物組合物可以配制成混懸劑、固體、半固體或觸變液體，用于作為植入的貯庫(kù)施用。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)中，其被外部聚合 膜所包圍，所述外部聚合膜不溶于體液中，但是允許藥物組合物中的活性成分?jǐn)U散通過(guò)。合適的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的 聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁 二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親 水性聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇及交聯(lián)的部分水 解的聚乙酸乙烯酯。合適的外部聚 合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共 聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚 氯乙烯、氯化乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯 離子鍵聚合物、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚 物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。C.表面施用本發(fā)明提供的藥物組合物可以表面施用于皮膚、口腔或粘膜。如本文使用的表面 施用包括真皮(內(nèi))、結(jié)膜、角膜內(nèi)、眼內(nèi)、眼部、耳、透皮、鼻腔、陰道、尿道、呼吸系統(tǒng)和直腸 施用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于表面施用獲得局部作用或全身作用的 任何劑型，包括乳劑、溶液、混懸劑、乳膏劑、凝膠劑、水凝膠、軟膏劑、撲粉、敷料、酏劑、洗 齊U、混懸劑、酊劑、糊劑、泡沫劑、膜劑、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、綁帶、皮膚貼劑。本發(fā) 明提供的藥物組合物的表面制劑還可以包括脂質(zhì)體、膠束、微球、納米系統(tǒng)及其混合物。適用于本發(fā)明提供的表面制劑的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑包括但不限于水 性賦形劑、水溶性賦形劑、非水性賦形劑、抗微生物劑或抗微生物生長(zhǎng)的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶 解增強(qiáng)劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、絡(luò)合 齊 、多價(jià)螯合劑或螯合劑、滲透促進(jìn)劑、冷凍保護(hù)劑、凍干保護(hù)劑、增稠劑和惰性氣體。所述藥物組合物還可以通過(guò)電穿孔、離子電滲、超聲透入、超聲導(dǎo)入、和顯微針 或無(wú)針注射(例如 POWDERJECT (Chiron Corp.，Emeryville, CA)和 BIOJECT (Bioject Medical Technologies Inc. , Tualatin, OR))來(lái)進(jìn)行表面施用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑的形式提供。合適的軟 膏劑賦形劑包括油脂性基質(zhì)或者烴類基質(zhì)，包括豬油、安息香化的豬脂、橄欖油、棉籽油、 白凡士林及液體石臘和聚乙烯的復(fù)合軟膏基質(zhì)(plastibase)；可乳化基質(zhì)或可吸收基質(zhì)， 例如親水性凡士林、硫酸羥基硬脂精和無(wú)水羊毛脂；水可除去性基質(zhì)，例如親水性軟膏； 水溶性軟膏基質(zhì)，包括不同分子量的聚乙二醇；乳劑基質(zhì)，油包水(W/0)型乳劑或水包油 型(0/W)乳劑基質(zhì)，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(參見(jiàn)Remington=The Science and Practice of Pharmacy，同上)。這些賦形劑為軟化劑，但通常需要加入抗氧 化劑和防腐劑。合適的乳膏劑基質(zhì)可以為水包油型或油包水型。乳膏劑賦形劑可以是水可洗除 型，并且包含油相、乳化劑和水相。油相也稱為“內(nèi)”相，其通常由凡士林和脂肪醇例如鯨蠟 醇或硬脂醇組成。水相的體積通常但不是絕對(duì)高于油相，并且通常包含濕潤(rùn)劑。乳膏劑中 的乳化劑可以是非離子的、陰離子的、陽(yáng)離子的或兩性的表面活性劑。
凝膠劑為半固體、懸浮類型的系統(tǒng)。單相凝膠劑包含基本上均勻分布在液體載 體中的有機(jī)大分子。合適的膠凝劑包括交聯(lián)丙烯酸聚合物，例如卡波姆、羧基聚亞烷基、 Carbopol 丨親水性聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、和聚乙烯醇；纖 維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰 苯二甲酸酯、和甲基纖維素；樹(shù)膠，例如西黃蓍膠和黃原膠；海藻酸鈉；和明膠。為了制備均 勻的凝膠劑，可以加入分散劑例如醇或甘油，或者可以通過(guò)研磨、機(jī)械攪拌和/或攪拌使膠 凝劑分散在其中。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以栓劑(suppositories)、子宮托、栓劑 (bougies)、泥敷劑或泥罨劑、糊劑、粉劑、敷料、乳膏劑、硬膏劑、避孕劑、軟膏劑、溶液、乳 齊U、混懸劑、衛(wèi)生栓、凝膠劑、泡沫劑、噴霧劑或灌腸劑的形式，經(jīng)直腸、尿道、陰道或陰道周 圍給藥。這些劑型可以使用如在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy (同 上)中描述的常規(guī)方法制備。直腸、尿道和陰道栓劑為用于插入人體腔孔的固體，其在常溫下是固體，但是在體溫下熔融或軟化將活性成分釋放到腔孔內(nèi)。在直腸和陰道栓劑中使用的藥學(xué)上可接受的 載體包括賦形劑，例如硬化劑，當(dāng)與本發(fā)明提供的藥物組合物配制時(shí)，其產(chǎn)生接近體溫的熔 點(diǎn)；以及如本文描述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸鈉。合適的賦形劑包括但不限 于可可脂(可可油)、甘油-明膠、聚乙二醇(聚氧乙二醇)、鯨蠟、石蠟、白蠟和黃蠟，以及 合適的脂肪酸的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，水凝膠例如聚乙烯醇、甲基丙烯 酸羥乙酯、聚丙烯酸；甘油膠?？梢允褂枚喾N賦形劑的組合。直腸和陰道栓劑可以通過(guò)壓制 法或模壓法制備。直腸和陰道栓劑的通常重量為約2至3g。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以溶液、混懸劑、軟膏劑、乳劑、形成凝膠的溶液、形 成溶液的粉劑、凝膠劑、眼用嵌入劑和植入物的形式眼眶內(nèi)施用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以經(jīng)鼻內(nèi)或吸入至呼吸道施用。所述藥物組合物可以 單獨(dú)或者與合適噴射劑例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷一起，以氣霧 劑或溶液形式提供，使用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器例如使用電水動(dòng)力產(chǎn)生微小煙霧的 霧化器、或噴酒器遞送。所述藥物組合物還可以單獨(dú)或與惰性載體例如乳糖或磷脂一起，以 用于吹入的干粉劑和滴鼻劑提供。對(duì)于鼻內(nèi)使用，所述粉劑可以包括生物粘附劑，包括殼聚 糖或環(huán)糊精。在加壓容器、泵、噴霧劑、霧化器或噴酒器中使用的溶液或混懸劑可以配制為包 含乙醇，含水乙醇，或用于分散、增溶或延長(zhǎng)本發(fā)明提供的活性成分釋放的合適的其它試 齊U，噴射劑作為溶劑；和/或表面活性劑，例如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸、或低聚乳酸 (oligolactic acid)0本發(fā)明提供的藥物組合物可以被微粉化至適于吸入遞送的粒徑，例如50微米或 更小，或約10微米或更小。這樣粒徑的顆?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的粉末化方法制 備，所述方法例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成納米顆粒的超臨界流體處理、高壓 勻漿化或噴霧干燥。用于吸入器或吹入器的膠囊、泡罩和藥筒可以被配制成包含本發(fā)明提供的藥物組 合物的粉末混合物；合適的粉末狀基質(zhì)，例如乳糖或淀粉；和功能調(diào)節(jié)劑，例如ι-亮氨酸、 甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可以是無(wú)水的或一水合物的形式。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本發(fā)明提供的用于吸入/鼻內(nèi)施用的藥物組合物可以進(jìn)一步包含合適的增香劑，例如薄荷醇和左薄荷腦，或甜味劑，例如糖精 或糖精鈉。本發(fā)明提供的用于表面施用的藥物組合物可以被配制成立即釋放或改良釋放的 形式，包括延遲釋放、延緩釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序性釋放形式。D.改良釋放本發(fā)明提供的藥物組合物可以被配制成改良釋放劑型。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“改良 釋放”指當(dāng)通過(guò)相同的途徑給藥時(shí)，其中活性成分的釋放速率和位點(diǎn)與立即釋放劑型不同 的劑型。改良釋放劑型包括延遲釋放、延緩釋放、延長(zhǎng)釋放、持續(xù)釋放、脈動(dòng)或脈沖釋放、控 制釋放、加速和快速釋放、靶向釋放、程序性釋放和胃滯留劑型。改良釋放劑型的藥物組合 物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種改良釋放裝置和方法制備，所述裝置和方法包括但 不限于基質(zhì)控釋裝置、滲透控釋裝置、多顆?？蒯屟b置、離子交換樹(shù)脂、腸包衣、多層包衣、 微球、脂質(zhì)體及其組合?；钚猿煞值尼尫潘俾室部梢酝ㄟ^(guò)改變顆粒粒徑和活性成分的多態(tài) 性來(lái)改變。改良釋放的實(shí)例包括但不限于，美國(guó)專利號(hào)3，845，770,3, 916，899,3, 536，809、 3，598，123,4，008，719,5，674，533,5，059，595,5，591，767,5，120，548,5，073，543, 5，639，476,5，354，556,5，639，480,5，733，566,5，739，108,5，891，474,5，922，356, 5，972，891,5，980，945,5，993，855,6，045，830,6，087，324,6，113，943,6，197，350, 6，248，363,6, 264，970,6, 267，981,6, 376，461,6, 419，961,6, 589，548,6, 613，358、和 6，699，500中所描述的那些。1.基質(zhì)控釋裝置本發(fā)明提供的改良釋放劑型的藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基質(zhì) 控釋裝置制造(參見(jiàn)，Takada 等人，“Encyclopedia of ControlledDrug Delivery” 第 2 卷，Mathiowitz 編輯，Wiley, 1999)。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的改良釋放劑型的藥物組合物是使用可侵蝕性基質(zhì) 裝置配制的，其為水可膨脹性、可侵蝕性或可溶性聚合物，包括天然存在的聚合物和衍生 物，例如多糖和蛋白質(zhì)。用于形成可侵蝕性基質(zhì)的物質(zhì)包括但不限于殼多糖、殼聚糖、葡聚糖和普魯蘭多 糖；瓊脂膠、阿拉伯膠、梧桐膠、豆角膠、黃蓍樹(shù)膠、角叉菜膠、印度膠、瓜爾膠、黃原膠和硬葡 聚糖；淀粉，例如糊精和麥芽糖糊精；親水膠體，例如果膠；磷脂，例如卵磷脂；海藻酸鹽；藻 酸丙二醇酯；明膠；膠原；和纖維素，例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基 纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸纖維素(CA)、丙酸纖 維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、 HPMCP、HPMCAS、羥丙基甲基纖維素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羥基乙基纖維素 (EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯 酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT ，Rohm America, Inc. , Piscataway, NJ)；聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物；可 降解的乳酸_乙醇酸共聚物 ’聚-D-(-)-3-羥基丁酸；及其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯 酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2- 二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物是用非可侵蝕性基質(zhì)裝置配制的?；钚猿煞秩芙饣蚍稚⒃诙栊曰|(zhì)中，一旦給藥，其主要通過(guò)擴(kuò)散穿過(guò)惰性基質(zhì)來(lái)釋放。適用于非可 侵蝕性基質(zhì)裝置的物質(zhì)包括但不限于不溶性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異 丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙 酯共聚物、氯化乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二 酯離子鍵聚合物、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三 元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對(duì)苯二甲酸乙酯、 天然橡膠、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物；以及親水性聚合物，例如乙基纖 維素、醋酸纖維素、交聚維酮和交聯(lián)的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪族化合物，例如巴 西棕櫚蠟、微晶蠟和甘油三酯。在基質(zhì)控釋系統(tǒng)中，例如，期望的釋放動(dòng)力學(xué)可以經(jīng)由所用聚合物類型、聚合物粘 度、聚合物和/或活性成分的顆粒粒徑、活性成分與聚合物的比例以及組合物中的其它賦 形劑控制。本發(fā)明提供的改良釋放劑型的藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法 制備，所述方法包括直接壓片、干法制?；驖穹７ㄖ髩褐疲廴谥屏Ｖ髩褐?。2.滲透控釋裝置本發(fā)明提供的改良釋放劑型的藥物組合物可以使用滲透控釋裝置制造，所述滲透 控釋裝置包括一室系統(tǒng)、兩室系統(tǒng)、非對(duì)稱膜技術(shù)(AMT)和擠出核芯系統(tǒng)(extruding core system) (ECS)。通常，這樣的裝置具有至少兩個(gè)部分(a)核芯，其包含活性成分；和(b)具 有至少一個(gè)遞送端口的半透薄膜，其包囊所述核芯。所述半透薄膜控制水從所用的水相環(huán) 境中流入所述核芯，以便通過(guò)擠壓穿過(guò)遞送端口引起藥物釋放。除了活性成分之外，所述滲透裝置的核芯任選地包含滲透劑，其產(chǎn)生將水從所用 環(huán)境中轉(zhuǎn)運(yùn)到裝置核芯的驅(qū)動(dòng)力。一種類型的滲透劑為水可膨脹的親水性聚合物，其被稱 為“滲透性聚合物”和“水凝膠”，包括但不限于親水性乙烯和丙烯聚合物、多糖例如海藻 酸鈣、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯)、聚 (丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP 共聚物、PVA/PVP與疏水性單體例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、包含大的PEO 嵌段的親水性聚氨酯、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素 (HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、 聚卡波非、明膠、黃原膠和淀粉羥乙酸鈉。另一種類型的滲透劑為酶原，其能夠吸取水而影響周?chē)聝?nèi)外的滲透壓梯度。 合適的酶原包括但不限于無(wú)機(jī)鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷 酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀和硫酸鈉；糖類，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、 乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機(jī)酸，例如抗壞血酸、苯甲 酸、富馬酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、對(duì)甲苯磺酸、 琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物?？梢圆捎貌煌艹鏊俾实臐B透劑以影響活性成分最初從劑型中釋放的快速性。例如非晶形糖，例如Mannogeme EZ (SPI Pharma，Lewes，DE)可用于在最初的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)提供 較快地遞送，以迅速產(chǎn)生期望的治療效果，然后逐漸、持續(xù)地釋放剩余量，以保持治療或預(yù) 防作用的期望水平。在這種情況下，活性成分按替代被代謝和排泄的活性成分量的速率釋 放。所述核芯也可包含多種如本文描述的其它賦形劑和載體，以增強(qiáng)所述劑型的性能 或提高穩(wěn)定性或加工性。用于形成半透膜的物質(zhì)包括各種等級(jí)的丙烯、乙烯、醚、聚酰胺、聚酯和纖維素衍 生物，所述纖維素衍生物在生理學(xué)相應(yīng)PH下為水可滲透的和水不溶性的，或者通過(guò)化學(xué)改 變例如交聯(lián)可容易地轉(zhuǎn)變成水不溶性的。用于形成所述包衣的合適聚合物的實(shí)例包括增塑 的、未增塑的和強(qiáng)化的醋酸纖維素(CA)、纖維素二醋酸酯、三醋酸纖維素、CA丙酸酯、硝酸 纖維素、醋酸纖維素丁酸酯(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、 醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、CA 二甲基氨基醋酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙 酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA對(duì)-甲苯磺酸酯、瓊脂乙酸酯、直鏈淀粉三醋酸酯、β葡 聚糖乙酸酯、β葡聚 糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、豆角膠的三乙酸酯、羥基化乙烯-乙 烯基乙酸酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG 共聚物、PVP、HEC、HPC, CMC、CMEC, HPMC, HPMCP、HPMCAS、 HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯與聚(甲基丙烯)酸和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、殼聚 糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚乙烯酯和醚、天然 蠟和合成蠟。半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中氣孔基本上被氣體充滿，并且沒(méi)有被水介質(zhì) 潤(rùn)濕，但是其是水蒸汽可滲透的，如在美國(guó)專利號(hào)5，798，119中公開(kāi)的。這種疏水但水蒸汽 可滲透的膜典型地由疏水性聚合物組成，所述疏水性聚合物例如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、 聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚偏二氟乙 烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。半透膜上的遞送端口可以在進(jìn)行包衣后通過(guò)機(jī)械打孔或激光打孔形成。遞送端口 也可以通過(guò)侵蝕水溶性物質(zhì)填料，或者通過(guò)使核芯凹陷處較薄膜部分裂開(kāi)形成。另外，遞送 端口可以是在包衣過(guò)程中形成，如在美國(guó)專利號(hào)5，612，059和5，698，220中公開(kāi)類型的不 對(duì)稱膜包衣的實(shí)例。釋放的活性成分的總量和釋放速率基本上可以經(jīng)由半透膜的厚度和孔隙率、核芯 的組分以及遞送端口的數(shù)量、大小和位置調(diào)節(jié)。滲透控釋劑型的藥物組合物可以進(jìn)一步包含本文描述其它常規(guī)賦形劑，以提高制 劑的性能或加工性。所述滲透控釋劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法和技術(shù)制備(參 見(jiàn)，Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 同 上；Santus 禾口 Baker, J. Controlled Release 1995,35,1-21 ;Verma 等人，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy 2000，26，695-708 ；Verma 等人，J. Controlled Release 2002，79，7-27)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物被配制成AMT控釋劑型，其包括包 裹核芯的不對(duì)稱滲透膜，所述核芯包含活性成分及其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。參見(jiàn)，美國(guó) 專利號(hào)5，612，059和WO 2002/17918。所述AMT控釋劑型可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 常規(guī)方法和技術(shù)制備，所述常規(guī)方法和技術(shù)包括直接壓片、干法制粒、濕法制粒和浸漬包衣方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物被配制成ESC控釋劑型，其包括包 裹核芯的滲透膜，所述核芯包含活性成分、羥乙基纖維素及其它藥學(xué)上可接受的賦形劑。3.多顆?？蒯屟b置
本發(fā)明提供的改良釋放劑型的藥物組合物可以被制備成多顆?？蒯屟b置，其包括 多種微粒、顆?；蛐⊥瑁睆綖榧s10 μ m至約3mm、約50 μ m至約2. 5mm或約IOOym至約 Imm0這樣的多顆粒可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的加工方法制備，所述加工方法包括濕法 制粒和干法制粒、擠壓/滾圓法、滾筒壓制、熔融凝固和噴涂種子核芯(spray-coating seed cores)。參見(jiàn),例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery ；Marcel Dekker : 1994 ；禾口 Pharmaceutical Pelletization Technology ；Marcel Dekker :1989。可以將如本文描述的其它賦形劑與所述藥物組合物混合，以幫助加工和形成所述 多顆粒。所得顆粒本身可以構(gòu)成所述多顆粒裝置，或者可以用多種成膜物質(zhì)包衣，所述成膜 物質(zhì)為例如腸道聚合物、水可膨脹的和水溶性聚合物。所述多顆?？梢员贿M(jìn)一步加工成膠 囊或片劑。4.靶向遞送本發(fā)明提供的藥物組合物也可以被配制成靶向待治療個(gè)體的特定組織、受體或 身體其它區(qū)域的遞送系統(tǒng)，包括脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)、再密封的紅細(xì)胞遞送系統(tǒng)和基于抗體的 遞送系統(tǒng)。實(shí)例包括但不限于美國(guó)專利號(hào)6，316，652,6, 274，552,6, 271，359,6, 253，872、 6，139，865,6，131，570,6，120，751,6，071，495,6，060，082,6，048，736,6，039，975, 6，004，534,5, 985，307,5, 972，366,5, 900，252,5, 840，674,5, 759，542 和 5，709，874。使用方法在一實(shí)施方案中，提供一種治療、預(yù)防或改善與CRTH2和/或一種或多種其它POT2 受體相關(guān)的病癥或疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，其包括向患有或疑似患有這樣的病癥或 疾病的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水 合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；或其藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防或改善對(duì)調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或 多種其它PGD2受體有應(yīng)答的病癥或疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，其包括向患有或疑似患 有這樣的病癥或疾病的個(gè)體施用治療有效量的一種或多種本發(fā)明提供的化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防或改善由CRTH2和/或一種或多種 其它PGD2受介導(dǎo)的的病癥或疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，其包括向患有或疑似患有這樣 的病癥或疾病的個(gè)體施用治療有效量的一種或多種本發(fā)明提供的化合物或組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療、預(yù)防或改善嗜酸性細(xì)胞相關(guān)疾病 的一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，其包括向個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、或其藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療、預(yù)防或改善嗜堿性細(xì)胞相關(guān)疾病 的一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，其包括向個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物，或其藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、或其藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療、預(yù)防或改善炎癥疾病的一個(gè)或多 個(gè)癥狀的方法，其包括向個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明提供的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；或其藥物組合物。 本發(fā)明提供的一種或多種化合物可治療的病癥和疾病包括但不限于(1)炎癥或 過(guò)敏性疾病，包括全身過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)病癥、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、藥物過(guò)敏、昆蟲(chóng)叮咬 過(guò)敏、食物過(guò)敏(包括乳糜瀉等)和肥大細(xì)胞增生??；(2)炎性腸疾病，包括克隆氏病、潰瘍 性結(jié)腸炎、回腸炎和小腸炎；(3)血管炎和白塞綜合征；(4)牛皮癬和炎癥性皮膚病，包括皮 炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、蕁麻疹、病毒性皮膚病癥(包括人乳頭瘤病毒、 HIV或RLV感染引起的病毒性皮膚病癥)，細(xì)菌、真菌、及其它寄生蟲(chóng)皮膚病癥，和皮膚紅斑 狼瘡；(5)哮喘和呼吸性系統(tǒng)過(guò)敏性疾病，包括過(guò)敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過(guò)敏性鼻炎、 中耳炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、超敏反應(yīng)性肺病和慢性阻塞性肺??；(6)自身免疫性疾病，包括關(guān) 節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重癥肌無(wú)力、 多發(fā)性硬化癥、格雷夫斯病和腎小球腎炎；(7)移植物排斥(包括同種異體移植物排斥和移 植物抗宿主病)，例如皮膚移植排斥、實(shí)體器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)發(fā)熱；(9)心血 管疾病，包括急性心力衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗死、心肌病、充血性心力衰竭、 動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈病、再狹窄和血管狹窄；(10)腦血管疾病，包括外傷性腦損傷、中 風(fēng)、局部缺血性再灌注損傷和動(dòng)脈瘤；(11)乳腺癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、 卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結(jié)腸癌和胃腸道癌(例如食道癌、胃癌、 胰腺癌)、腦癌、甲狀腺癌、血液癌和淋巴系統(tǒng)癌；(12)纖維變性、結(jié)締組織疾病和結(jié)節(jié)病； (13)生殖器和生殖病癥，包括勃起功能障礙；(14)胃腸病癥，包括胃炎、潰瘍、惡心、胰腺炎 和嘔吐；(15)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括阿爾茨海默病；(16)睡眠障礙，包括失眠、發(fā)作性睡眠、睡 眠呼吸暫停綜合征和Pickwick綜合征；(17)疼痛；(18)腎病癥；(19)眼部病癥，包括青光 眼；和(20)感染性疾病，包括HIV。在某些實(shí)施方案中，所述疾病選自哮喘、過(guò)敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過(guò)敏性鼻 炎、持續(xù)性過(guò)敏性鼻炎、季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、接觸性超敏反應(yīng)、接觸性皮炎、結(jié) 膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、嗜酸細(xì)胞性支氣管炎、食物過(guò)敏、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、炎癥性腸病、潰 瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、肥大細(xì)胞增生病、超IgE綜合征、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多 發(fā)性硬化癥、同種異體移植物排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、Churg-Strauss綜合征、 鼻竇炎、嗜堿性細(xì)胞白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮癬、濕疹、COPD (慢性阻塞 性肺病)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。在某些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥選自哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特 應(yīng)性皮炎、慢性梗阻性肺病、或過(guò)敏性結(jié)膜炎。在某些實(shí)施方案中，所述疾病為Churg-Strauss綜合征或鼻竇炎。根據(jù)待治療的疾病和個(gè)體的情況，本發(fā)明提供的化合物或組合物可以通過(guò)口服、 腸胃外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻 腔、陰道、直腸、舌下或表面(例如透皮或局部)給藥途徑施用，并可以單獨(dú)或與適于各個(gè)給 藥途徑的藥學(xué)上可接受的載體、助劑和賦形劑一起配制在合適的劑量單元中。還提供施用 貯庫(kù)制劑中的本發(fā)明提供的化合物，其中活性成分按預(yù)定的時(shí)間釋放。在治療、預(yù)防或改善哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過(guò)敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、特應(yīng)性皮 炎、發(fā)熱、敗血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬 化、移植物排斥、炎癥性腸病、癌癥、或與CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體相關(guān)的其它病癥、障礙或疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀中，合適的劑量通常為約0. 001至100mg/kg患者體重/ 天(mg/kg/ 天)、約 0. 01 至約 75mg/kg/ 天、約 0. 1 至約 50mg/kg/ 天、約 0. 5 至約 25mg/ kg/天、或約1至約20mg/kg/天，其可以以單劑量或多劑量施用。在該范圍內(nèi)，劑量可以是 0. 005 至 0. 05,0. 05 至 0. 5、或 0. 5 至 5. 0、1 至 15、1 至 20、或 1 至 50mg/kg/天。在某些實(shí) 施方案中，劑量水平為約0. 001至100mg/kg/天。在某些實(shí)施方案中，劑量水平為約0. 01至 約75mg/kg/天。在某些實(shí)施方案中，劑量水平為約0. 1至約50mg/kg/天。在某些實(shí)施方 案中，劑量水平為約0. 5至約25mg/kg/天。在某些實(shí)施方案中，劑量水平為約1至約20mg/ kg/ 天。對(duì)于口服施用，所述藥物組合物可以以片劑形式提供，所述片劑包含1. 0至 1，OOOmg的活性成分，特別地為約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約 150、約 200、約 250、約 300、約 400、約 500、約 600、約 750、約 800、約 900 和約 1，OOOmg 活性
成分，根據(jù)情況調(diào)整施用于待治療患者的劑量。所述組合物可以按照每日1至4次的方案 給藥，包括每日一次、二次、三次和四次。然而，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任何具體患者，特定劑量水平和劑量頻率可以變化，這取決 于多種因素，包括所用具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長(zhǎng)短，患者的年 齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食，給藥方式和時(shí)間、排泄速率、藥物組合、具體病癥的嚴(yán) 重性和進(jìn)行治療個(gè)體。聯(lián)合治療本發(fā)明還提供一種調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的方法，包括用一 種或多種本發(fā)明提供的化合物或組合物接觸所述受體。在一實(shí)施方案中，所述受體由細(xì)胞 表達(dá)。本發(fā)明提供的化合物也可以與對(duì)治療、預(yù)防或改善下述疾病或病癥的一個(gè)或多個(gè) 癥狀中有益的其它試劑一起或與聯(lián)合使用，所述疾病或病癥是本發(fā)明所提供化合物有益 的，包括哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過(guò)敏性鼻炎、濕疹、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、敗血癥、系統(tǒng) 性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥、炎癥性 腸病、癌癥和其它上述病癥。與本發(fā)明提供的化合物聯(lián)合使用的其它活性劑包括但不限于白細(xì)胞介素(例如 IL-4和IL-5(例如參見(jiàn)Leckie等人2000 Lancet 356 2144))的滅活抗體(例如單克隆 的或多克隆的)；可溶性趨化因子受體(例如重組的可溶性IL-4受體(Steinke和Borish 2001 Respiratory Research 2 :66))；趨化因子受體調(diào)節(jié)劑，包括但不限于CCRl (例如 CP-481, 715 (Gladue 等人 J BiolChem 278 :40473))、CCR3(例如 UCB35625 (Sabroe 等人， J Biol Chem 2000275 25985)和CCR5的拮抗劑；組胺Hl受體拮抗劑/抗組胺劑(即，能 夠阻斷、抑制、減少或以別的方式阻止組胺及其受體相互作用的任何化合物)，包括但不限 于阿司咪唑(asternizole)、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴化非 尼拉敏、卡比沙明、卡瑞斯汀、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克力嗪、塞庚啶、脫碳乙氧 基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、右氯苯那敏、二甲茚定、苯海拉明、二苯拉林、 多西拉敏、依巴斯汀、乙氟利嗪、依匹斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替 利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、美克洛嗪、美喹他嗪、甲地嗪、米安舍林、咪唑斯汀、諾柏斯汀、 去甲阿司咪唑、noraztemizole、非尼拉敏、哌香豆司特、異丙嗪、吡拉明、替美斯汀、特非那定、阿利馬嗪、曲吡那敏、和曲普利啶，白細(xì)胞三烯D4受體拮抗劑/白細(xì)胞三烯拮抗劑/LTD4拮抗劑(即，能夠阻斷、抑制、減少或以別的方式阻止白細(xì)胞三烯和Cys LTI受體之間 相互作用的任何化合物)，包括但不限于扎魯司特、孟魯司特、孟魯司特鈉(Singulair )、 普侖司特、伊拉司特和泊比司特；PGD2受體拮抗劑，包括但不限于具有PGD2拮抗活性的化 合物；VLA-4拮抗劑；皮質(zhì)類固醇，例如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍 (prenisolone)、曲安西龍、地塞米松、氟替卡松、氟尼縮松和氫化可的松、和皮質(zhì)類固醇類 似物例如布地奈德；免疫抑制劑，例如環(huán)胞菌素(環(huán)胞菌素A、Sandimmune Neoral )、 他克莫司(ra-Si^Prograf )、雷帕霉素(西羅莫司，Rapamune 及其它Π(-506類型的免 疫抑制劑，和麥考酚酯，例如麥考酚酸嗎乙酯(CellCept );非甾體抗哮喘藥，例如β -2-激 動(dòng)劑(例如特布他林、奧西那林、非諾特羅、乙基異丙腎上腺素、沙丁胺醇、沙美特羅、比托 特羅和吡布特羅)和β -2-激動(dòng)劑-皮質(zhì)類固醇組合(例如沙美特羅-氟替卡松(Advair )、 福莫特羅-布地奈德(Symbicort ))、茶堿、色甘酸、色甘酸鈉、奈多羅米、阿托品、異丙托 銨、異丙托溴銨、白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY1005)；非甾體抗炎劑(NSAID)， 例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟 比洛芬、布洛芬、噴哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、 噻洛芬酸和硫噁洛芬)，乙酸衍生物(例如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯 芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、奧昔平酸(oxpinac)、舒林 酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、滅酸衍生物(例如氟芬那酸、甲氯滅酸、甲芬那 酸、尼氟酸和托芬那酸)、二苯基羧酸酸衍生物(例如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(例如伊 索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸酯類(例如乙酰水楊酸和柳氮磺吡啶)和 吡唑酮類(例如阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗和保泰松)；環(huán)氧合 酶-2(C0X-2)抑制劑，例如塞來(lái)考昔(Celebrex )、羅非考昔(Vioxx )、伐地考昔、艾托考昔、 帕瑞考昔和蘆米考昔(lumiracoxib) ；IV型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-I)；阿片類鎮(zhèn)痛藥，例 如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、氧嗎啡酮、右丙氧芬、 丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛；抗血栓形成劑，例如血栓溶解劑(例如鏈 激酶、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和華法林衍生物、β-阻滯藥(例如 阿替洛爾)、β _腎上腺素能激動(dòng)劑(例如異丙腎上腺素)、ACE抑制劑和血管擴(kuò)張藥(例 如硝普鈉、鹽酸尼卡地平、硝化甘油和依那普利)；抗糖尿病劑，例如胰島素和胰島素模擬 物，胰島素衍生物例如例如lantUS ,磺酰脲類例如格列本脲、美格列奈(meglinatide)、甲 苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲)，雙胍類例如二甲雙胍(Glucophage )、氯茴苯 酸類(例如瑞格列奈)、惡唑烷二酮、糖苷酶抑制劑(例如米格列醇或阿卡波糖)，胰島素 敏化劑包括但不限于噻唑啉酮化合物(例如羅格列酮(Avandia )、曲格列酮(Rezulin )、 環(huán)格列酮、吡格列酮(Aetos 和恩格列酮)；胰高血糖素拮抗劑；GLP-I激動(dòng)劑、毒蜥外 泌肽(exendin)-4 ；exenatine ；鉀通道開(kāi)放劑；HMGCoA還原酶抑制劑(例如辛伐他汀、氟 伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀)；膽固醇吸收抑制劑(例如依澤 替米貝、替奎安和帕馬苷)；貝特類，例如例如非諾貝特、氯貝丁酯和苯扎貝特；干擾素β 的羅蘇伐他汀制劑(干擾素β-I. α、干擾素β-I. β)；金化合物例如金諾芬和金硫葡糖；TNF抑制劑，例如依那西普(Enbrel )，抗體治療劑例如orthoclone(0KT3)、達(dá)珠單抗
(Zenapax )、巴利昔單抗(Simulec )、英夫利昔單抗(Remicade )和D2E6TNF抗體；潤(rùn)滑劑或軟化劑，例如凡士林和羊毛脂、角質(zhì)層分離劑、維生素D3衍生物(例如卡泊三烯和卡泊 三醇(Dovonex )、PUVA、地蒽酚(Drithrocreme )、阿維 A 酯(tegison )和異維 A 酸；多發(fā)
性硬化癥治療劑例如干擾素β -I. β (Betaseron )、干擾素β -I. α (Avonex )、硫唑嘌呤
(Imurek 、Imuran )、格拉默乙酸酯(Capoxone )、糖皮質(zhì)激素(例如撥尼松龍)和環(huán)磷
酰胺；及其它化合物，例如5-氨基水楊酸及其前藥，DNA-烷化劑(例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰 胺)、抗代謝藥(例如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸拮抗劑和5-氟尿嘧啶(一種 嘧啶拮抗劑))、微管干擾劑(例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、紫杉醇、秋水仙堿、諾考達(dá)唑和長(zhǎng)春瑞 濱)、DNA插入劑(例如多柔比星、道諾霉素和順鉬)、DNA合成抑制劑例如羥基脲、DNA交聯(lián) 劑例如絲裂霉素C、激素療法(例如他莫昔芬和氟他胺)和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，例如伊馬替尼 (ST i57l、Gleevec )和利妥昔單抗(Rituxan )。在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與MTP抑制劑，例如英普他派、 BMS-201038、R-103757聯(lián)合給藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與以 下物質(zhì)聯(lián)合給藥膽汁酸吸收抑制劑(參見(jiàn)例如美國(guó)專利號(hào)6，245，744或美國(guó)專利號(hào) 6，221，897)，例如HMR 1741 ；CETP抑制劑，例如JTF-705 ；聚合膽汁酸吸收劑，例如消膽胺、 考來(lái)維侖；LDL受體誘導(dǎo)物(參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)6，342，512)，例如HMRl 171、HMR1586 ；ACAT 抑制劑，例如阿伐麥布；抗氧化劑，例如0PC-14117 ；脂蛋白脂肪酶抑制劑，例如N0-1886 ； ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑，例如SB-204990 ；角鯊烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494 ；脂蛋 白(a)拮抗劑，例如CI-1027 ；煙酸；脂肪酶抑制劑，例如奧利司他(Xenical ,Alli)；免疫 抑制藥物，例如環(huán)孢素A、取代的黃嘌呤(例如甲基黃嘌呤例如戊氧基茶堿)、他克莫司、雷 帕霉素(及其衍生物)、來(lái)氟米特(或其主要活性代謝產(chǎn)物A771726或其類似物丙二腈酰 胺)、麥考酚酸及其鹽(包括以商品名Mofetil 銷售的其鈉鹽)、腎上腺皮質(zhì)類固醇類(例 如地塞米松、甲潑尼龍、甲氨蝶呤、潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍及其藥學(xué)上可接受的鹽)、 硫唑嘌呤、布喹那、胍立莫司、6-巰基嘌呤、咪唑立賓、氯喹、羥氯喹和具有免疫抑制性質(zhì)的 單克隆抗體；免疫調(diào)節(jié)劑，例如醋孟南、氨普立糖、布西拉明、二硫卡鈉、咪喹莫特、異丙肌苷 (Isoprinosine 、imunovir 、Delimmun )、干擾素-β、干擾素-γ、蘑菇多糖、左旋咪 唑、匹多莫德、羅莫肽、platonin、丙考達(dá)唑、丙帕鍺、胸腺調(diào)節(jié)素、胸腺噴丁和烏苯美司。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與用于治療哮喘 或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘的試劑聯(lián)合給藥，所述試劑包括但不限于沙丁胺醇 (Accuneb 、ProAir HF 、Proventil 、Ventolin 、Vospire )、倍氯米 松 (Qvar )、布地奈德(Pulmicort )、色甘酸(Intal )、特布他林(Brethine )、奧西那 林(Alupent )、茶堿(Quibron-T 、Elixophyllin 、Uniphyl )、茶堿乙二胺 (Aminophylline )、麻黃堿、腎上腺素、氟尼縮松(Aerobid )、氟替卡松(Flovent )、 levabuterol (Xopenex )、毛他松(mometazone) (Asmanex )、孟魯司特鈉(Singulair )、奈多羅米(Tilade )、曲安西龍(Azmaeert )、非諾特羅、乙基異丙腎上腺素、沙美特羅、比托特羅、二羥丙茶堿(Dilor 、Dylix 、Lufyllin )、二羥丙茶堿/愈創(chuàng)甘油醚 (COPD 、Lufyllin-GG 、Ed-Bron G )、Primatene Asthma 、吡布特羅(Maxair )、扎 魯司特(Accolate )或齊留通(Zyflo )。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與用于治療多發(fā)性硬化 癥的試劑聯(lián)合給藥，所述試劑包括但不限于倍他米松(Celestone )、氫化可的松 (A-Hydrocort 、Cortef )、氫化可的松琥珀酸鈉(Solu-Corte嚴(yán))、促皮質(zhì)激素
(Acthar )、甲潑尼龍(A-Methapred 、Medrol 、Depo-Medrol 、Meprolone )、
甲基潑尼松龍琥珀酸鈉(Sol+Medml )、地塞米松(DexPak ，DeXae。rt )、曲安西龍 (Kenalog )、曲安奈德、潑尼松龍(Prelone 、Orapred 、Sterapred 、Pediapred )、 干擾素 β -la (Avonex 、Rebif )、干擾素 β -lb (Betaseron ),巴氯芬 (Kemstro 、Lioresal )、格拉默(Copaxone )、丹曲洛林鈉鹽(Dantrium )、米托蒽醌、鹽 酸米托蒽醌(Novantrone )、那他珠單抗(Tysabri )、替扎尼定(Zanaflex 、Sirdalud )、
金剛烷胺、肉毒梭菌毒素(Botox )、環(huán)磷酰胺(Neosar 、Cytoxan )或環(huán)庚二烯
(eyeloheptadine)0在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與用于治療炎癥性腸 病的試劑聯(lián)合給藥，所述試劑包括但不限于阿達(dá)木單抗<Humria )、洛哌丁 胺 ( Diamode 、Immodium 、Kaopectate 1-D 、Maalox 、imperim 、 P印toDiarrhea Control )、硫唑嘌呤(Imuran )、倍他米松、(Celestone )、 氫化可的松(A-Hydrocort 、Cortef )、促皮質(zhì)激素(Acthar )、甲潑尼 龍(A-Methapred 、Medrol 、Depo-Medrol , Meprolone )、地塞米松
(DexPak , Dexacort )、奧沙拉嗪(Dipentum )、色甘酸(Gastrocrom )、曲安西
龍(Kenalog 、Aristocort 、Triacet )、巰基嘌呤(Purinethol )或潑尼松龍 (Prelone 、Orapred 、Sterapred 、Pediapred )。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物可以與用于治療移植排 斥反應(yīng)的試劑組合給藥，所述試劑包括但不限于倍他米松(Celestone )、 氫化可的松(A-Hydrocort 、Cortef )、促皮質(zhì)素(Acthar )、甲潑尼龍 (A-Methapred 、Medrol 、Depo-Medrol 、Meprolone )、地塞米松(DexPak 、 Dexacort )、曲安西龍(Kenalog 、Aristocort 、Triacet 、環(huán)孢霉素 A (Neoral 、Sandimmune 、Gengraf )、莫羅單抗(Orthoclone οκΤ3 )、他克莫司 (Prograf )或潑尼松龍(Prelone 、Orapred 、Sterapred 、Pediapred )。
這樣的其它試劑或藥物可以通過(guò)其常用途徑和用量與本發(fā)明提供的化合物或組 合物同時(shí)或順序給藥。當(dāng)本發(fā)明提供的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，可以使 用包含這樣的其它藥物與本發(fā)明提供的化合物的藥物組合物，但這不是必需的。因此，本發(fā) 明提供的藥物組合物包括除了包含本發(fā)明提供的化合物之外，還包含一種或多種其它活性 成分或治療劑的那些藥物組合物。本發(fā)明提供的化合物與第二種活性成分的重量比是可變的，其取決于每種成分的 有效劑量。通常，使用每種成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明提供的化合物與NSAID 聯(lián)合時(shí)，本發(fā)明提供的化合物與NSAID的重量比可以為約1，000 1至約1 1，000，或約 200 1至約1 200。本發(fā)明提供的化合物與其它活性成分的組合通常也在前述范圍之 內(nèi)，但在每種情況下，應(yīng)當(dāng)使用每種活性成分的有效劑量。
實(shí)施例2-(4_硝基芐基)-4，6-二-硫甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯(1)的制備 向4，6-二氯-2-(4-硝基芐基)嘧啶_5_基乙酸甲酯(10. 00g，28. 08mmol)的乙醇 (IOOmL)懸浮液中加入硫脲(6. 42g，84. 30mmol)，并將所得懸浮液回流2小時(shí)，然后冷卻至 室溫，之后在4°C下冷凍18小時(shí)。過(guò)濾所得深黃褐色懸浮液，在二異丙醚(IOOmL)中漿液化 所收集的濾餅，過(guò)濾并風(fēng)干。將如此得到的亮黃色硫脲鹽酸鹽中間體懸浮在水(40mL)中， 用3N氫氧化鈉溶液處理，直到得到澄清溶液(30mL)。引入碘代甲烷(5. 25mL，84. 30mmol)， 并在室溫下強(qiáng)力攪拌所得反應(yīng)混合物18小時(shí)。過(guò)濾隨之得到的灰色懸浮液，并將濾餅溶于 乙酸乙酯中，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并用二異丙酯處理，直到不再觀察到沉淀。通過(guò)抽吸 收集分離的固體，并用二異丙酯洗滌，得到呈白色粉末狀的2-(4_硝基芐基)-4，6_ 二-硫 甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯(1) (6. 87g,86% )02-(4_氨基芐基)-2-(4，6_ 二-硫甲基嘧啶-5-基乙酸甲酯(2)的制備 用氯化銨(0.27g 4. 97mmol)、鋅粉(0. 93g，14. 20mmol)和水(ImL)處理化合物 1 (0. 50g，1. 32mmol)的甲醇(15mL)懸浮液。在80°C加熱隨之得到的灰色懸浮液1小時(shí)，使
其冷卻至室溫。加入一鏟硅藻土，然后過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊片。用甲醇洗滌殘余物，真空濃縮 濾液，得到白色漿狀物，將其收集在乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真 空濃縮，得到呈淺褐色油狀的粗產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜，用己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，得到稠 油狀物，使其在室溫下靜置凝固。用乙酸乙酯和己烷研磨，得到白色粉末狀的2- (4-氨基芐基)-4，6- 二-硫甲基嘧啶-5-基-乙酸甲酯⑵，將其通過(guò)抽吸收集(0. 43g，93% )0(4，6-二-硫甲基-2(4-(4-三氟甲基苯甲?；?氨基芐基)嘧啶_5_基)乙酸 (3)的制備 用三乙胺(0.06mL，0. 44mmol)處理化合物 2 (0. 14g，0. 40mmol)在二氯甲烷(5mL) 中的溶液，然后用冰浴冷卻。向其中滴加4-三氟甲基苯甲酰氯(0. 07mL,0. 44mmol)，使得到 的反應(yīng)混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物分配在二氯甲烷和水 中。依次用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌分離的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并 真空濃縮，得到呈白色粉末狀的粗產(chǎn)物，將其與二氯甲烷和二異丙酯一起研磨，并通過(guò)抽吸 收集。將小份(0. Ilg)的該物質(zhì)溶于四氫呋喃(SmL)中，并先用IN氫氧化鈉(2mL)處理， 接著用足量的甲醇處理，得到均勻混合物(約0. 5mL)。在室溫下攪拌18小時(shí)之后，在真空 中除去揮發(fā)性物質(zhì)，用水(ImL)稀釋如此得到的白色懸浮液，在冰浴中冷凍，并用3N鹽酸酸 化至弱酸性(PH約為5)。通過(guò)抽吸收集如此得到的分離的固體，用水洗滌，并在真空下干 燥，得到呈白色粉末狀的(4，6_ 二-硫甲基-2(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基芐基)嘧 啶-5-基)乙酸(3) (0. 08g,80% ) ο
權(quán)利要求
具有式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體其中W為單鍵、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-或-NR7C(O)O-；R1為-CO2R9-C(O)NR8aR8b、腈或四唑基；R2為(a)氫；(b)鹵素；(c)(C1-C6)烷基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；〈?C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基甲?；?，二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?，(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)氨基甲?；?e)被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(f)(C3-C7)環(huán)烷基；(g)-NR8aR8b；(h)-SR3；或(i)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；每個(gè)R3獨(dú)立地為(a)氫；(b)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(c)(C3-C7)環(huán)烷基或(d)-C(O)R9；R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基；每個(gè)R5獨(dú)立地為(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥基；(f)苯基；(g)苯氧基；(h)芐基；(i)芐氧基；(j)胍基；(k)雜環(huán)；(l)-NR8aR8b；(m)氨磺?；?；(n)(C1-C6)烷基磺酰基；(o)(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(p)二(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(q)-C(O)R9；(r)-C(O)OR9；(s)-C(O)NR8aR8b；(t)-OC(O)NR8aR8b；(u)-NR7C(O)OR9；(v)-NR7C(O)R9；(w)(C2-C6)烯基；(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(y)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；或(z)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R6為(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)環(huán)烷基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(i)被-C(O)R6a取代的(C1-C6)烷基；(j)被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；(k)被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；(l)芳基；(m)或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在可取代位置被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)芐基；(j)芐氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺?；?s)(C1-C6)烷基磺酰基；(t)(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(v)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R6a為(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)(C2-C6)烯基；(d)(C2-C6)炔基；(e)(C3-C7)環(huán)烷基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(i)被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；(j)被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的烷硫基；(k)芳基；(l)或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在可取代位置被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)；(g)苯基；(h)苯氧基；(i)芐基；(j)芐氧基；(k)-NR8aR8b；(l)-C(O)R9；(m)-C(O)NR8aR8b；(n)-OC(O)NR8aR8b；(o)-C(O)OR9；(p)-NR7C(O)OR9；(q)-NR7C(O)R9；(r)氨磺酰基；(s)(C1-C6)烷基磺?；?；(t)(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(u)二(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(v)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R7為(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；〈?C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基甲?；?(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)氨基甲?；?；(e)被單-、二-、或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)環(huán)烷基；在每種情況下，R8a和R8b獨(dú)立地選自如下(i)或(ii)(i)R8a和R8b各自獨(dú)立地選自(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；〈?C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基甲?；?(C1-C6)烷基)氨基甲?；?，(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)氨基甲?；?；(e)被單-、二-、或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；或(f)(C3-C7)環(huán)烷基；或(ii)每個(gè)R8a和R8b與它們鍵合的N一起可以獨(dú)立地形成3至8元飽和的或不飽和的環(huán)，該環(huán)任選地在環(huán)中包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子或一個(gè)或多個(gè)另外的N原子；每個(gè)R9獨(dú)立地為(a)氫；(b)(C1-C6)烷基；(c)苯基；或(d)被芳基、烷氧基或單-、二-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；k為0、1或2；m為1、2、3或4；和n為0、1或2。FPA00001141136900011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為_(kāi)C02H。
3.權(quán)利要求1或2的化合物或2，其中R2為-SR3。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為沁-②烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中滬和儼各自獨(dú)立地為氫、甲基或乙基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其具有式II 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中 W 為單鍵、-(CH2)m-、-ο-、-S (O)n-、-NR7-、-C (0) -、-C (0) 0_、-C (0) NR7-、-NR7C (0) NR7-或-NR7C (0) 0-；每個(gè)R3獨(dú)立地為(C1-C6)烷基； R4a和R4b各自獨(dú)立地選自氫、甲基或乙基；每個(gè)R5各自獨(dú)立地為(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)硝基；(e)羥基；(f)苯基；(g) 苯氧基；(h)芐基；⑴芐氧基；(j)胍基；(k)雜環(huán)；(I)-NR8aR8b ； (m)氨磺?；?；(n) (C1-C6) 烷基磺酰基；(ο) (C1-C6)烷基氨基磺?；?；(ρ) 二 (C1-C6)烷基氨基磺?；?；(q)-C(O)R9 ； (r) -C (0) OR9 ； (s) -C (0) NR8aR8b ； (t) -OC (0) NR8aR8b ； (u) -NR7C (0) OR9 ； (v) -NR7C (0) R9 ； (w) (C2-C6)烯基；(χ)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(C「C6)烷基；(y)任選地 被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(C「C6)烷氧基；或(ζ)任選地被單_鹵素、二-鹵 素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R6 為(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c) (C2-C6)烯基；(d) (C2-C6)炔基；(e) (C3-C7)環(huán)烷基； (f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被 單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基；(i)被-C(O)R6a取代的(C1-C6)烷基； (j)被單_鹵素、二 _鹵素或三_鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；(k)被單-鹵素、二 -鹵素或 三-鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；(1)芳基；(m)或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在 可取代位置被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴芐基；(j)芐氧基；(k)-NR8aR8b ； (1) -C (0) R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -OC (0) NR8aR8b ； (o) -C (0) OR9 ； (p) -NR7C (0) OR9 ； (q) -NR7C (0) R9 ； (r)氨磺 ?；?；(s) (C1-C6)烷基磺?；?t) (C1-C6)烷基氨基磺?；?；(u) 二 (C1-C6)烷基氨基磺酰 基；(ν)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選地被單-鹵 素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；和(χ)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵 素取代的(C1-C6)烷硫基；R6a 為(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c) (C2-C6)烯基；(d) (C2-C6)炔基；(e) (C3-C7)環(huán)烷基；(f)被芳基或雜芳基取代的(C1-C6)烷基；(g)被芳基或雜芳基取代的(C2-C4)烯基；(h)被 單_鹵素、二 _鹵素或三_鹵素取代的(C1-C6)烷基；⑴被單-鹵素、二 -鹵素或三-鹵素 取代的(C1-C6)烷氧基；(j)被單-鹵素、二 -鹵素或三-鹵素取代的烷硫基；(k)芳基；(1) 或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在可取代位置被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取 代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)；(g)苯基；(h)苯氧基；⑴ 芐基；(j)芐氧基；(k) -NR8aR8b ； (1) -C (0) R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -OC (0) NR8aR8b ； (o) -C (0) OR9 ； (P)-NR7C(O)OR9 ； (Q)-NR7C(O)R9 ； (r)氨磺酰基；(s) (C1-C6)烷基磺?；?t) (C1-C6)烷 基氨基磺?；?u) 二(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(ν)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵 素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素取代的(C1-C6)烷氧基； 和(χ)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(C1-C6)烷硫基；R7為(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二((C1-C6)烷基)氨基甲?；?C3-C7)環(huán)烷基 氨基甲?；?C3-C7)雜環(huán)氨基甲?；?；(e)被單_、二 _、或三_鹵素取代的(C1-C6)烷基； 或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；在每種情況下，R8IPR8b獨(dú)立地選自如下⑴或( )⑴R8IPR8b各自獨(dú)立地選自(a)氧；(W(C1-C6)烷基；(c)苯基；(d)被芳基、羥基、羧 基、烷氧基、氨基甲?；〈?C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基甲?；?，二((C1-C6)烷基)氨 基甲酰基，(C3-C7)環(huán)烷基氨基甲酰基或(C3-C7)雜環(huán)氨基甲?；?e)被單_、二 _、或三-鹵 素取代的(C1-C6)烷基；或(f) (C3-C7)環(huán)烷基；或(ii) R8a和R8b各自與它們鍵合的N —起可以獨(dú)立地形成3至8元飽和的或不飽和的環(huán)， 該環(huán)任選地在環(huán)中包含一個(gè)或多個(gè)O或S原子或一個(gè)或多個(gè)另外的N原子；每個(gè)R9獨(dú)立地為(a)氫；(b) (C1-C6)烷基；(c)苯基；或(d)被芳基、烷氧基或單_、 二-或三-鹵素取代的(C1-C6)烷基； k為0、1或2 ； m為1、2、3或4 ；和 η為0、1或2。
7.權(quán)利要求1的化合物，其具有式III 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中 X 為單鍵、-O (CH2) ρ-或-NR9 (CH2) ρ-； R7為氫或(C1-C6)烷基；和 P 為 1、2、3、4、5 或 6。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為(C1-C6)烷基。
9.權(quán)利要求7或8的化合物，其中R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫。
10.權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的化合物，其中 R2為-S (C1-C6)烷基；和R7和R9各自獨(dú)立地為氫。
11.權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為芳基或雜芳基，其中所述芳基和雜芳基任選地在可取代位置被一個(gè)或多個(gè)選自下 述的取代基取代(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)胍基；(f)雜環(huán)；(g)苯基； (h)苯氧基；⑴芐基；(j)芐氧基；(k) -NR8aR8b ； (1) -C (0) R9 ； (m) -C (0) NR8aR8b ； (n) -OC (0) NR8aR8b ； (ο) -C (0) OR9 ； (ρ) -NR7C (0) OR9 ； (q) -NR7C (0) R9 ； (r)氨磺酰基；(s) (C1-C6)烷基磺酰 基；⑴(C1-C6)烷基氨基磺酰基；(u) 二(C1-C6)烷基氨基磺?；?；(ν)任選地被單-鹵素、 二 _鹵素或三_鹵素取代的(C1-C6)烷基；(w)任選地被單-鹵素、二 -鹵素或三-鹵素取 代的(C「C6)烷氧基；和(χ)任選地被單-鹵素、二 -鹵素或三-鹵素取代的(C「C6)烷硫 基；和R7和R8各自獨(dú)立地為氫或沁-(6)烷基。
12.權(quán)利要求1-3或7-11中任一項(xiàng)的化合物，其具有式IV 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中 每個(gè)R3獨(dú)立地為(Ci-C》烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地為(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)-NR8aR8b ； (f)_C(0)R9 ； (g) -C (0) NR8aR8b ； (h) -0C (0) NR8aR8b ； (i) _NR7C (0) OR9 ； (j) _NR7C (0) R9 ； (k) _C (0) OR9 ； (1)胍 基；(m)雜環(huán)；(n)苯基；(0)苯氧基；(p)芐基；(q)芐氧基；(r)氨磺?；?；(s) (CrC6)烷基 磺酰基；(t) (CrC6)烷基氨基磺?；?；(u) 二(Q-C；)烷基氨基磺?；?；(v)任選地被單-鹵 素、二-鹵素或三_鹵素取代的(Ci-Q)烷基；(w)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素 取代的(CrQ烷氧基；或(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的沁-(6)烷 硫基；和q 為 0、1、2、3、4 或 5。
13.權(quán)利要求1-2或7-9中任一項(xiàng)的化合物，其具有式V 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中 R2為氫或鹵素； R3為(CrC6)烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地為(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e)-NR8aR8b ； (f)_C(0)R9 ； (g) -C (0) NR8aR8b ； (h) -0C (0) NR8aR8b ； (i) _NR7C (0) OR9 ； (j) _NR7C (0) R9 ； (k) _C (0) OR9 ； (1)胍 基；(m)雜環(huán)；(n)苯基；(0)苯氧基；(p)芐基；(q)芐氧基；(r)氨磺?；?；(s) (CrC6)烷基 磺酰基；(t) (CrC6)烷基氨基磺酰基；(u) 二(Q-C；)烷基氨基磺?；?；(v)任選地被單-鹵 素、二-鹵素或三_鹵素取代的(Ci-Q)烷基；(w)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三-鹵素 取代的(CrQ烷氧基；或(x)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的沁-(6)烷 硫基；和q 為 0、1、2、3、4 或 5。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其具有式VI 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
15.權(quán)利要求1-2或7-13中任一項(xiàng)的化合物，其具有式VII HO2C. 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
16.權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R10獨(dú)立地為(a)鹵素；(b)氰基；(c)硝基；(d)羥基；(e) -NH2 ； (f) -NH (C1-C6) 烷基；(g)-N((C1-C6)烷基)2 ； (K)-CO(C1-C6)烷基；⑴-CO2H ;(j)-NH(O) (C1-C6)烷基； (k)-CO(O) (C1-C6)烷基；(1)苯基；(m)苯氧基；(η)芐基；(ο)芐氧基；(ρ)氨磺酰基；(q) (C1-C6)烷基磺?；?；(r) (C1-C6)烷基氨基磺酰基；(S) 二(C1-C6)烷基氨基磺?；?t)任選 地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的(C1-C6)烷基；(u)任選地被單-鹵素、二 -鹵素 或三_鹵素取代的(C1-C6)烷氧基；或(ν)任選地被單-鹵素、二-鹵素或三_鹵素取代的 (C1-C6)烷硫基。
17.權(quán)利要求1-12或14-17中任一項(xiàng)的化合物，其具有式VIII 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中 X為單鍵、-O-或-NH。
18.權(quán)利要求1-2、7-13或15中任一項(xiàng)的化合物，其具有式IX 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中 R2為氫或鹵素；和 X為單鍵、-O-或-NH。
19.權(quán)利要求1-2、4-5、7-11、15-16或18，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
20.權(quán)利要求1-2、4-5、7-11、15或16，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
21.權(quán)利要求1-2、7-13或15中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
22.權(quán)利要求1-2、4-5或7-8中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
23.權(quán)利要求1-2、4-5或7-8中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
24.權(quán)利要求1-2、4-5或7-8中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
25.權(quán)利要求1-2、4-5、7-11、15或16，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
26.權(quán)利要求1-12或14-16中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
27.權(quán)利要求1-12或14-17中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
28.權(quán)利要求1-12或14-16中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
29.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
30.權(quán)利要求1-12或14-16中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
31.權(quán)利要求1-12或14-16中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體,
32.權(quán)利要求1-12或14-16中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體,
33.權(quán)利要求1-12或14-16中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體c
34.權(quán)利要求1-12或14-16中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體c
35.權(quán)利要求1-12或14-15中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
36.權(quán)利要求1-12或14-16中任一項(xiàng)的化合物，其具有下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
37.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受 的載體或賦形劑。
38.一種治療或預(yù)防過(guò)敏性疾病或其一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，包括施用權(quán)利要求1-36 中任一項(xiàng)的化合物。
39.一種治療或預(yù)防嗜酸性細(xì)胞相關(guān)疾病或其一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，包括向有需要 的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的化合物。
40.一種治療或預(yù)防嗜堿性細(xì)胞相關(guān)疾病或其一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，包括向有需要 的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的化合物。
41.一種治療或預(yù)防炎性疾病或其一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，包括施用權(quán)利要求1-36中 任一項(xiàng)的化合物。
42.一種治療或預(yù)防疾病或病癥或其一個(gè)或多個(gè)癥狀的方法，其中所述疾病或病癥選 自哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、Churg-Strauss綜合征、 鼻竇炎、嗜堿性細(xì)胞白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮癬、濕疹、炎癥性腸病、 潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、COPD (慢性阻塞性肺病)和關(guān)節(jié)炎，所述方法包括施用權(quán)利要求 1-36中任一項(xiàng)的化合物。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述疾病或病癥選自哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過(guò)敏性鼻 炎、特應(yīng)性皮炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述疾病或病癥選自Churg-Strauss綜合征和鼻竇炎。
45.權(quán)利要求42的方法，其中所述疾病或病癥選自嗜堿性細(xì)胞白血病、慢性蕁麻疹和 嗜堿性白細(xì)胞增多。
46.權(quán)利要求42的方法，其中所述疾病或病癥選自牛皮癬、濕疹、炎癥性腸病、潰瘍性 結(jié)腸炎、克隆氏病、COPD (慢性阻塞性肺病)和關(guān)節(jié)炎。
47.權(quán)利要求38-46中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)口服、腸胃外或表面施用所述化合物。
48.權(quán)利要求38-47中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物與第二種治療劑聯(lián)合或交替施用。
49.權(quán)利要求47的方法，其中所述第二種治療劑對(duì)于治療哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、過(guò) 敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、Churg-Strauss綜合征、鼻竇炎、嗜堿性細(xì)胞白血 病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮癬、濕疹、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、 COPD (慢性阻塞性肺病)和關(guān)節(jié)炎或其癥狀有用。
全文摘要
本發(fā)明提供具有CRTH2(在Th2細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)的化學(xué)趨化物受體)拮抗活性的烷硫基取代的嘧啶化合物，其用于治療或預(yù)防與CRTH2活性相關(guān)的疾病，包括治療過(guò)敏性疾病、嗜酸性細(xì)胞相關(guān)疾病和嗜堿性細(xì)胞相關(guān)疾病。
文檔編號(hào)C07D239/58GK101874023SQ200880117669
公開(kāi)日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2008年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月25日
發(fā)明者埃里克·D·拉烏姆, 泰·緯·利, 瑪麗·尚塔爾·S·-Y·特蘭 申請(qǐng)人:艾克提麥斯醫(yī)藥品有限公司