專利名稱：一種嘧啶硫酮的化學(xué)合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種嘧啶硫酮的化學(xué)合成方法，特別涉及用三氟甲磺酸鎂[Mg(OTf)2]替代濃鹽酸、二氯化鋅、BF3·OEt2等傳統(tǒng)路易斯酸來(lái)制備嘧啶硫酮的化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)：
在本發(fā)明給出之前，現(xiàn)有技術(shù)中嘧啶硫酮的化學(xué)合成方法是以濃鹽酸、二氯化鋅、BF3·OEt2等傳統(tǒng)路易斯酸作催化劑來(lái)制備。如以濃鹽酸為催化劑，反應(yīng)溫度高，時(shí)間要18小時(shí)，收率在20-50％左右。同時(shí)在反應(yīng)過(guò)程中，濃鹽酸對(duì)設(shè)備的腐蝕也較強(qiáng)。
傳統(tǒng)的路易斯酸作為催化劑能在一定的條件下提高反應(yīng)效率，在有機(jī)合成中已有廣泛的應(yīng)用，然而這些生產(chǎn)工藝的缺點(diǎn)是催化劑用量大，因?yàn)榇蠖鄠鹘y(tǒng)的路易斯酸遇水分解而失效，反應(yīng)要嚴(yán)格控制在無(wú)水條件下，而且對(duì)于含氮或亞胺類化合物，氮原子會(huì)抑制路易斯酸的催化活性，需要大的用量才能滿足反應(yīng)，同時(shí)還存在三廢量大，后處理麻煩，產(chǎn)品收率和純度較低等缺點(diǎn)。因此，即使傳統(tǒng)的路易斯酸廣泛應(yīng)用于多種反應(yīng)，它們還存在以上問(wèn)題需要解決。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種工藝合理、反應(yīng)收率高、催化劑用量少又可方便回收套用、生產(chǎn)成本低、環(huán)保的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中的現(xiàn)狀，本發(fā)明提供了一種用新型的催化劑即三氟甲磺酸鎂[Mg(OTf)2]替代傳統(tǒng)路易斯酸來(lái)制備嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種如式(I)的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，由如式(II)的原料芳香醛與如式(III)的β-二酮或β-酮酸酯及如式(IV)的取代硫脲在催化劑三氟甲磺酸鎂的作用下于20～150℃反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物后處理制得所述的嘧啶硫酮類化合物， 其中結(jié)構(gòu)式(I)中的R1為氫或C1～C3的烷基或烷氧基，R2為C1～C6的烷基或烷氧基，R3為C1～C6的烷基或鹵代烷基，所述的鹵素為F、Cl、Br，R4為氫或C1～C6的烷基，X為硝基或羥基或鹵代基或三鹵甲基或N，N-二烷基，所述的鹵素為F、Cl、Br、I，結(jié)構(gòu)式(I)中的m＝1～3的整數(shù)，n＝0～3的整數(shù)，m+n≤5；結(jié)構(gòu)式(II)、(III)、(IV)中所述的R1、R2、R3、R4、X、m、n的定義與結(jié)構(gòu)式(I)中的相同。進(jìn)一步，式(I)中R2優(yōu)選為OCH2CH3或OCH3，R3優(yōu)選為CH3，R4優(yōu)選為H或CH3?；痉磻?yīng)式如下 所述的芳香醛∶β-二酮或β-酮酸酯∶取代硫脲∶三氟甲磺酸鎂的投料物質(zhì)的量比為1.0∶0.8～1.5∶1.0～3.0∶0.005～0.20，優(yōu)選芳香醛∶β-二酮或β-酮酸酯∶取代硫脲∶三氟甲磺酸鎂投料物質(zhì)的量比為1.0∶0.9～1.2∶1.0～2.0∶0.005～0.15。
所述的嘧啶硫酮類化合物是由原料芳香醛與β-二酮或β-酮酸酯及取代硫脲在催化劑三氟甲磺酸鎂的作用下于20～150℃在有機(jī)溶劑中反應(yīng)0.5～24小時(shí)，所述的有機(jī)溶劑為下列之一或者下列的任意幾種以任意比例的組合①碳原子數(shù)為1～4的鹵代烴；②碳原子數(shù)為1～7的酯類；③碳原子數(shù)為3～6的酮類；④碳原子數(shù)為2～6的腈類；⑤碳原子數(shù)為1～3的醇類；⑥碳原子數(shù)為6～9的芳香族化合物；⑦碳原子數(shù)為1～3的硝基烷烴類。所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為下述之一二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷和1，1，2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、環(huán)己酮、乙腈、丙腈、異丙腈、丁腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、硝基苯、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、硝基甲烷、硝基乙烷，進(jìn)一步，所述的有機(jī)溶劑為下述之一乙醇、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、硝基甲烷。
所述的有機(jī)溶劑用量為芳香醛的質(zhì)量的1～20倍。
所述的三氟甲磺酸鎂通過(guò)回收套用，所述的回收通過(guò)所述的后處理實(shí)現(xiàn)，所述的后處理為將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾餅加冰水洗滌后提純制得嘧啶硫酮類化合物，收集濾液及洗滌液，加乙酸乙酯萃取分離，取水相減壓濃縮，得白色固體，白色固體再經(jīng)乙酸乙酯洗滌，再經(jīng)脫水制得三氟甲磺酸鎂晶體。具體的，以上所述的三氟甲磺酸鎂在后處理過(guò)程中，經(jīng)乙酸乙酯洗滌后，在真空下160℃加熱脫水4小時(shí)，得白色三氟甲磺酸鎂晶體，回收率95％左右。
具體的，所述的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，按如下步驟進(jìn)行a.室溫下將物質(zhì)的量比為芳香醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂＝1∶0.9～1.2∶1.0～2.0∶0.005～0.15的原料加入反應(yīng)器中，并加入質(zhì)量為醛的1～10倍的有機(jī)溶劑，充分?jǐn)嚢?；b.升溫到50～80℃，反應(yīng)0.5-12小時(shí)，同時(shí)用HPLC跟蹤監(jiān)測(cè)(流速1.0mL/min，甲醇∶水＝60∶40)，得反應(yīng)產(chǎn)物；c.將所述反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾餅以冰水洗滌三次，每次冰水用量約為濾餅質(zhì)量的1/2，得到粗品，經(jīng)乙醇或乙酸乙酯重結(jié)晶得成品；d.收集步驟c的濾液及洗滌液，加乙酸乙酯萃取分離，取水相減壓濃縮，得白色固體，白色固體再經(jīng)乙酸乙酯洗滌，再經(jīng)脫水制得三氟甲磺酸鎂晶體。
本發(fā)明以三氟甲磺酸鎂代替?zhèn)鹘y(tǒng)的路易斯酸作為催化劑，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在1.反應(yīng)收率高(一般在85％以上)、生產(chǎn)成本低；
2.工藝路線先進(jìn)，反應(yīng)條件溫和；3.催化劑用量少、且可回收套用、基本無(wú)三廢。
具體實(shí)施例方式以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實(shí)施例1投料物質(zhì)的量比為醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙醇作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。
在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL四口燒瓶?jī)?nèi)，加入苯甲醛50mmol，硫脲75mmol，乙酰乙酸乙酯50mmol和三氟甲磺酸鎂7.5mmol(2.40克)，用乙醇53克溶解，在室溫下攪拌均勻至完全溶解。升溫至70℃反應(yīng)，反應(yīng)期間用HPLC跟蹤監(jiān)測(cè)(流速1.0mL/min，甲醇∶水＝60∶40)，4小時(shí)后反應(yīng)完畢得反應(yīng)產(chǎn)物，冷卻至室溫，將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，冰水洗滌濾餅三次，每次約用水6mL，得淺黃色濾餅。
濾液以少量乙酸乙酯萃取，水相減壓濃縮，少量乙酸乙酯洗滌，在真空下160℃加熱脫水4小時(shí)，得白色三氟甲磺酸鎂晶體7.2mmol，回收率96％。
淺黃色濾餅為4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4二氫嘧啶硫酮粗品，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得白色的4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4二氫嘧啶硫酮固體12.7g，熔點(diǎn)207.3-208.5℃，收率92.0％，純度98.8％。
實(shí)施例2投料物質(zhì)的量比為醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂＝1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.0％，純度99.1％，熔點(diǎn)207.1-208.0℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例3
投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂＝1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙酸乙酯作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為乙酸乙酯回流溫度，反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率91.2％，純度98.6％，熔點(diǎn)207.0-208.5℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
實(shí)施例4投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，三氯甲烷作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為三氯甲烷回流溫度，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率92.6％，純度99.0％，熔點(diǎn)207.5-208.8℃，三氟甲磺酸鎂回收率96％。
實(shí)施例5投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，甲苯作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率92.6％，純度98.6％，熔點(diǎn)207.8-208.9℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例6投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，硝基甲烷作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.4％，純度98.9％，熔點(diǎn)207.5-208.7℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例7投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的20倍。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.4％，純度99.5％，熔點(diǎn)207.5-208.5℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
實(shí)施例8投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的15倍。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.1％，純度99.4％，熔點(diǎn)207.5-208.6℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例9投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的12倍。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率92.8％，純度98.7％，熔點(diǎn)207.0-208.4℃，三氟甲磺酸鎂回收率96％。
實(shí)施例10投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的8倍。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率92.0％，純度99.1％，熔點(diǎn)207.2-208.6℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例11投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的5倍。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.5％，純度99.0％，熔點(diǎn)207.3-208.6℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
實(shí)施例12投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的2.5倍。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率92.5％，純度99.1％，熔點(diǎn)207.5-208.8℃，三氟甲磺酸鎂回收率96％。
實(shí)施例13投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，無(wú)溶劑反應(yīng)。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，加冰水50克，繼續(xù)攪拌10分鐘，并以乙酸乙酯萃取三次，每次100mL，有機(jī)相減壓濃縮得粗品，粗品以乙醇重結(jié)晶得4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3，4二氫嘧啶硫酮產(chǎn)品；水相經(jīng)減壓濃縮至約10毫升，再用少量乙酸乙酯萃取去雜質(zhì)，留水相在真空下160℃加熱脫水4小時(shí)，得白色三氟甲磺酸鎂晶體7.06mmol。
產(chǎn)品收率91.3％，純度98.6％，熔點(diǎn)207.0-208.6℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
實(shí)施例14投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶0.95∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率87.5％，純度98.6％，熔點(diǎn)207.0-208.7℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
實(shí)施例15投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.05∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.2％，純度98.5％，熔點(diǎn)207.2-208.8℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例16投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.1∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為70℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率92.2％，純度98.6％，熔點(diǎn)207.1-208.5℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
實(shí)施例17投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率92.1％，純度98.9％，熔點(diǎn)207.5-208.8℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例18投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率90.5％，純度98.8％，熔點(diǎn)207.2-208.5℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
實(shí)施例19
投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)10小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93％，純度98.7％，熔點(diǎn)207.0-208.6℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例20投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)10小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率90.5％，純度98.6％，熔點(diǎn)207.0-208.5℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例21投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.15，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)2小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.0％，純度99.2％，熔點(diǎn)207.5-208.5℃，三氟甲磺酸鎂回收率96％。
實(shí)施例22投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.125，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.1％，純度99.0％，熔點(diǎn)207.3-208.4℃，三氟甲磺酸鎂回收率96％。
實(shí)施例23投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.10，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率92.4％，純度98.8％，熔點(diǎn)207.5-208.8℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
實(shí)施例24投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.075，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.2％，純度99.0％，熔點(diǎn)207.4-208.5℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例25投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.05，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率90％，純度98.6％，熔點(diǎn)207.2-208.7℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
實(shí)施例26～44投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.05。在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL四口燒瓶?jī)?nèi)，加入醛(II)50mmol，取代硫脲(IV)75mmol，β-二酮或β-酮酸酯(III)50mmol和三氟甲磺酸鎂2.5mmol(0.81克)，用乙腈53克溶解，在室溫下攪拌均勻至基本溶解。升溫至70℃，反應(yīng)期間用HPLC跟蹤監(jiān)測(cè)(流速1.0mL/min，甲醇∶水＝60∶40)，反應(yīng)2-12小時(shí)后得反應(yīng)產(chǎn)物，冷卻至室溫，過(guò)濾得濾餅，用冰水洗滌濾餅三次，每次約10mL。其他操作同實(shí)施例1。其中實(shí)施例26～44所述的反應(yīng)原料、實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表一，基本反應(yīng)式如下
表1例26～44原料及實(shí)驗(yàn)結(jié)果
實(shí)施例45投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.5∶0.01，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率90.1％，純度98.5％，熔點(diǎn)207.0-208.2℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
實(shí)施例46投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶2.0∶0.10，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.4％，純度99.3％，熔點(diǎn)207.5-208.9℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例47投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.75∶0.10，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率93.5％，純度98.9％，熔點(diǎn)207.0-208.1℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例48投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.25∶0.10，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率90.2％，純度98.8％，熔點(diǎn)207.0-208.7℃，三氟甲磺酸鎂回收率95％。
實(shí)施例49
投料物質(zhì)的量比醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂為1∶1.0∶1.00∶0.10，醛為苯甲醛，β-二酮或β-酮酸酯為乙酰乙酸乙酯，取代硫脲為硫脲，乙腈作為有機(jī)溶劑，其用量為苯甲醛質(zhì)量的10倍。反應(yīng)溫度為回流，反應(yīng)6小時(shí)。
其它操作同實(shí)施例1，產(chǎn)品收率87.6％，純度98.6％，熔點(diǎn)207.0-208.8℃，三氟甲磺酸鎂回收率94％。
權(quán)利要求
1.一種如式(I)的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的嘧啶硫酮類化合物是由如式(II)的原料芳香醛與如式(III)的β-二酮或β-酮酸酯及如式(IV)的取代硫脲在催化劑三氟甲磺酸鎂的作用下于20～150℃反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物后處理制得所述的嘧啶硫酮類化合物， 其中結(jié)構(gòu)式(I)中的R1為氫或C1～C3的烷基或烷氧基，R2為C1～C6的烷基或烷氧基，R3為C1～C6的烷基或鹵代烷基，所述的鹵素為F、Cl、Br，R4為氫或C1～C6的烷基，X為硝基或羥基或鹵代基或三鹵甲基或N，N-二烷基，所述的鹵素為F、Cl、Br、I，結(jié)構(gòu)式(I)中的m＝1～3的整數(shù)，n＝0～3的整數(shù)，m+n≤5；結(jié)構(gòu)式(II)、(III)、(IV)中所述的R1、R2、R3、R4、X、m、n的定義與結(jié)構(gòu)式(I)中的相同。
2.如權(quán)利要求1所述的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的式(I)中R2為OCH2CH3或OCH3，R3為CH3，R4為H或CH3。
3.如權(quán)利要求1所述的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的芳香醛∶β-二酮或β-酮酸酯∶取代硫脲∶三氟甲磺酸鎂投料物質(zhì)的量比為1.0∶0.8～1.5∶1.0～3.0∶0.005～0.20。
4.如權(quán)利要求3所述的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的芳香醛∶β-二酮或β-酮酸酯∶取代硫脲∶三氟甲磺酸鎂投料物質(zhì)的量比為1.0∶0.9～1.2∶1.0～2.0∶0.005～0.15。
5.如權(quán)利要求1所述的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的嘧啶硫酮類化合物是由原料芳香醛與β-二酮或β-酮酸酯及取代硫脲在催化劑三氟甲磺酸鎂的作用下于20～150℃在有機(jī)溶劑中反應(yīng)0.5～24小時(shí)，所述的有機(jī)溶劑為下列之一或者下列的任意幾種以任意比例的組合①碳原子數(shù)為1～4的鹵代烴；②碳原子數(shù)為1～7的酯類；③碳原子數(shù)為3～6的酮類；④碳原子數(shù)為2～6的腈類；⑤碳原子數(shù)為1～3的醇類；⑥碳原子數(shù)為6～9的芳香族化合物；⑦碳原子數(shù)為1～3的硝基烷烴類。
6.如權(quán)利要求5所述的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下述之一二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷和1，1，2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、乙酸異戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、環(huán)己酮、乙腈、丙腈、異丙腈、丁腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、硝基苯、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、硝基甲烷、硝基乙烷。
7.如權(quán)利要求6所述的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為下述之一乙醇、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、硝基甲烷。
8.如權(quán)利要求5所述的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑用量為芳香醛的質(zhì)量的1～20倍。
9.如權(quán)利要求1所述的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的三氟甲磺酸鎂通過(guò)回收套用，所述的回收通過(guò)所述的后處理實(shí)現(xiàn)，所述的后處理為將反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾餅加冰水洗滌后提純制得嘧啶硫酮類化合物，收集濾液及洗滌液，加乙酸乙酯萃取分離，取水相減壓濃縮，得白色固體，白色固體再經(jīng)乙酸乙酯洗滌，再經(jīng)脫水制得三氟甲磺酸鎂晶體。
10.如權(quán)利要求1～9之一所述的嘧啶硫酮類化合物的化學(xué)合成方法，其特征在于所述的合成方法按如下步驟進(jìn)行a.室溫下將物質(zhì)的量比為芳香醛(II)∶β-二酮或β-酮酸酯(III)∶取代硫脲(IV)∶三氟甲磺酸鎂＝1∶0.9～1.2∶1.0～2.0∶0.005～0.15的原料加入反應(yīng)器中，并加入質(zhì)量為醛的1～10倍的有機(jī)溶劑，充分?jǐn)嚢?；b.升溫到50～80℃，反應(yīng)0.5-12小時(shí)，得反應(yīng)產(chǎn)物；c.將所述反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾，濾餅以冰水洗滌，得到粗品，經(jīng)乙醇或乙酸乙酯重結(jié)晶得成品；d.收集步驟c的濾液及洗滌液，加乙酸乙酯萃取分離，取水相減壓濃縮，得白色固體，白色固體再經(jīng)乙酸乙酯洗滌，再經(jīng)脫水制得三氟甲磺酸鎂晶體。
全文摘要
嘧啶硫酮類化合物為重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成。本發(fā)明涉及用三氟甲磺酸鎂替代濃鹽酸、氯化鋅等傳統(tǒng)的路易斯酸催化劑，由醛、β－二酮、取代硫脲原料，在20～150℃反應(yīng)，合成嘧啶硫酮類化合物。該反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，化合物分離提純方便，反應(yīng)后很容易地得到高收率(一般在85％以上)和高純度(一般在98.5％以上)的產(chǎn)品。該化學(xué)合成方法工藝合理、催化劑用量少且可回收套用、生產(chǎn)成本低、基本無(wú)三廢。
文檔編號(hào)C07D239/00GK1803777SQ20051006179
公開(kāi)日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月2日
發(fā)明者蘇為科, 李堅(jiān)軍 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)