本發(fā)明屬于有機(jī)化合物工藝應(yīng)用，具體涉及含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)和苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

1、含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)和苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物，藥物當(dāng)中，因此一直以來，對(duì)含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)和苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物的合成方法都廣受大家的關(guān)注。如今科學(xué)家們已經(jīng)設(shè)計(jì)了多種糖苷化的方法，但是現(xiàn)有制備方法都有一個(gè)共同的缺點(diǎn)，即需要對(duì)化合物的原料進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)，通過過度金屬催化的步驟多步合成，合成路線長，耗費(fèi)時(shí)間和試劑。

2、因此，尋找一種具有通用性的，高效、環(huán)境友好、條件溫和和經(jīng)濟(jì)適用的合成含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)和苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷方法便顯得尤其重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明克服了傳統(tǒng)合成含硫芳基碳苷類化合物的局限性，使用pummerer反應(yīng)的策略，該反應(yīng)具有高效性，無需對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化，無需過度金屬的參與，直接采用簡單易得的原料，可以得到不同的含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物和苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物。鑒于此，本發(fā)明設(shè)計(jì)了在活化試劑和堿的作用下，通過含硫糖烯與另一分子苯酚類化合物來制備含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)碳苷化合物的反應(yīng)方法。同時(shí)還發(fā)明設(shè)計(jì)了在氧化劑和堿的作用下，通過含硫糖稀碳苷制備苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷化合物的反應(yīng)方法。

2、本發(fā)明提出了一種含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：

3、

4、其中，

5、r選自氫，烷基，鹵素，酯基，醛基，芳基，取代芳基，多取代烷基鹵素，環(huán)烷基，取代芐基，2-亞甲基噻吩；其中，取代芳基選自鹵素取代的苯基；取代芐基選自烷氧基取代的芐基、苯并噻吩芐基；

6、優(yōu)選地，

7、r選自氫，c1-c15烷基，鹵素，酯基，醛基，芳基，取代芳基，多取代烷基鹵素，環(huán)烷基，取代芐基，2-亞甲基噻吩；其中，取代芳基選自4-溴苯基；取代芐基選自4-甲氧基芐基、4-乙氧基芐基、2-苯并噻吩芐基；

8、進(jìn)一步優(yōu)選地，

9、r選自氫，鄰甲基，鄰叔丁基，鄰氯取代，鄰氟取代，對(duì)甲基，對(duì)乙基，溴取代，氟取代，甲酸甲酯基，甲醛基，偕二甲基苯基，苯基，溴取代苯基，2，3-二甲基，2-甲基-3-氟基，2-甲基-3-氯基，3-氯-4-甲基，3-氟-4-甲基，2，3-環(huán)丁基，4-甲氧基芐基，4-乙氧基芐基，2-亞甲基噻吩。

10、進(jìn)一步地，本發(fā)明式(1)所示的含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物包括：

11、

12、

13、

14、

15、本發(fā)明還提出了一種苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(5)所示：

16、

17、其中，

18、r選自氫，烷基，鹵素，酯基，醛基，芳基，取代芳基，多取代烷基鹵素，環(huán)烷基，取代芐基，2-亞甲基噻吩；其中，取代芳基選自鹵素取代的苯基；取代芐基選自烷氧基取代的芐基、苯并噻吩芐基；

19、優(yōu)選地，

20、r選自氫，c1-c15烷基，鹵素，酯基，醛基，芳基，取代芳基，多取代烷基鹵素，環(huán)烷基，取代芐基，2-亞甲基噻吩；其中，取代芳基選自4-溴苯基；取代芐基選自4-甲氧基芐基、4-乙氧基芐基、2-苯并噻吩芐基；

21、進(jìn)一步優(yōu)選地，

22、r選自氫，鄰甲基，鄰叔丁基，鄰氯取代，鄰氟取代，對(duì)甲基，對(duì)乙基，溴取代，氟取代，甲酸甲酯基，甲醛基，偕二甲基苯基，苯基，溴取代苯基，2，3-二甲基，2-甲基-3-氟基，2-甲基-3-氯基，3-氯-4-甲基，3-氟-4-甲基，2，3-環(huán)丁基，4-甲氧基芐基，4-乙氧基芐基，2-亞甲基噻吩。

23、進(jìn)一步地，本發(fā)明式(5)所示的苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物包括：

24、

25、本發(fā)明還提出了一種含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物的合成方法，以式(2)所示的含硫糖烯和式(3)所示的苯酚類化合物為反應(yīng)原料，在活化試劑和堿的作用下，在有機(jī)溶劑中，反應(yīng)得到如式(1)所示的含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物，所述反應(yīng)過程如反應(yīng)式(a)所示；

26、

27、其中，

28、r選自氫，烷基，鹵素，酯基，醛基，芳基，取代芳基，多取代烷基鹵素，環(huán)烷基，取代芐基，2-亞甲基噻吩；其中，取代芳基選自鹵素取代的苯基；取代芐基選自烷氧基取代的芐基、苯并噻吩芐基；

29、優(yōu)選地，

30、r選自氫，c1-c15烷基，鹵素，酯基，醛基，芳基，取代芳基，多取代c1-c15烷基鹵素，環(huán)烷基，取代芐基，2-亞甲基噻吩；其中，取代芳基選自4-溴苯基；取代芐基選自4-甲氧基芐基、4-乙氧基芐基、2-苯并噻吩芐基；

31、進(jìn)一步優(yōu)選地，

32、r選自氫，鄰甲基，鄰叔丁基，鄰氯取代，鄰氟取代，對(duì)甲基，對(duì)乙基，溴取代，氟取代，甲酸甲酯，甲醛基，偕二甲基苯基，苯基，溴取代苯基，2，3-二甲基，2-甲基-3-氟基，2-甲基-3-氯基，3-氯-4-甲基，3-氟-4-甲基，2，3-環(huán)丁基，4-甲氧基芐基，4-乙氧基芐基，2-亞甲基噻吩。

33、本發(fā)明中，反應(yīng)式(a)中，所述式(2)所示的含硫糖烯與式(3)所示的苯酚類化合物的摩爾比為1：(1-2)；優(yōu)選地，為1：1.5。

34、本發(fā)明中，反應(yīng)式(a)中，所述活化試劑選自三氟乙酸酐、乙酸酐、三氟甲磺酸酐、三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸酐三甲基硅脂、全氟丙酸酐、全氟丁酸酐等中的一種或幾種；優(yōu)選地，為三氟乙酸酐。

35、本發(fā)明中，反應(yīng)式(a)中，所述堿選自碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)等中的一種或幾種；優(yōu)選地，為2,6-二甲基吡啶。

36、本發(fā)明中，反應(yīng)式(a)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷，四氫呋喃，硝基甲烷，甲苯、氯仿、丙酮等中的一種或幾種；優(yōu)選地，為二氯甲烷和四氫呋喃。

37、本發(fā)明中，反應(yīng)式(a)中，所述活化試劑與含硫糖烯的摩爾比為(1.5-10)：1；優(yōu)選地，為3：1。

38、本發(fā)明中，反應(yīng)式(a)中，所述堿與含硫糖烯的摩爾比為(1.5-10)：1；優(yōu)選地，為3：1。

39、本發(fā)明中，反應(yīng)式(a)中，所述反應(yīng)的溫度為-10～60℃；優(yōu)選地，為0℃和60℃。

40、本發(fā)明中，反應(yīng)式(a)中，所述反應(yīng)的時(shí)間為8-24小時(shí)；優(yōu)選地，為24小時(shí)。

41、本發(fā)明中，反應(yīng)式(a)中，所述反應(yīng)在空氣氛圍中進(jìn)行。

42、本發(fā)明還提出了一種苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物的合成方法，以式(4)所示的含硫糖烯碳苷為反應(yīng)原料，在氧化劑和堿的作用下，在有機(jī)溶劑中，反應(yīng)得到如式(5)所示苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物，所述反應(yīng)過程如反應(yīng)式(b)所示：

43、

44、其中，

45、r選自氫，烷基，鹵素，酯基，醛基，芳基，取代芳基，多取代烷基鹵素，環(huán)烷基，取代芐基，2-亞甲基噻吩；其中，取代芳基選自鹵素取代的苯基；取代芐基選自烷氧基取代的芐基、苯并噻吩芐基；

46、優(yōu)選地，

47、r選自氫，c1-c15烷基，鹵素，酯基，醛基，芳基，取代芳基，多取代c1-c15烷基鹵素，環(huán)烷基，取代芐基，2-亞甲基噻吩；其中，取代芳基選自4-溴苯基；取代芐基選自4-甲氧基芐基、4-乙氧基芐基、2-苯并噻吩芐基；

48、進(jìn)一步優(yōu)選地，

49、r選自氫，鄰甲基，鄰叔丁基，鄰氯取代，鄰氟取代，對(duì)甲基，對(duì)乙基，溴取代，氟取代，甲酸甲酯，甲醛基，偕二甲基苯基，苯基，溴取代苯基，2，3-二甲基，2-甲基-3-氟基，2-甲基-3-氯基，3-氯-4-甲基，3-氟-4-甲基，2，3-環(huán)丁基，4-甲氧基芐基，4-乙氧基芐基，2-亞甲基噻吩。

50、本發(fā)明中，反應(yīng)式(b)中，所述氧化劑選自雙氧水、氧氣、2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(ddq)、間氯過氧苯甲酸(m-cpba)等中的一種或幾種；優(yōu)選地，為間氯過氧苯甲酸(m-cpba)。

51、本發(fā)明中，反應(yīng)式(b)中，所述堿選自碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)等中的一種或幾種；優(yōu)選地，為氫氧化鉀。

52、本發(fā)明中，反應(yīng)式(b)中，所述氧化劑與含硫糖烯碳苷的摩爾比為(1.5-10)：1；優(yōu)選地，為2.2：1。

53、本發(fā)明中，反應(yīng)式(b)中，所述堿與含硫糖烯碳苷的摩爾比為(1.5-10)：1；優(yōu)選地，為2：1。

54、本發(fā)明中，反應(yīng)式(b)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷，四氫呋喃，硝基甲烷，甲苯、氯仿、丙酮等中的一種或幾種；優(yōu)選地，為二氯甲烷和四氫呋喃。

55、本發(fā)明中，反應(yīng)式(b)中，所述反應(yīng)的溫度為-10～60℃；優(yōu)選地，為0℃和60℃。

56、本發(fā)明中，反應(yīng)式(b)中，所述反應(yīng)的時(shí)間為8-24小時(shí)；優(yōu)選地，為24小時(shí)。

57、本發(fā)明中，反應(yīng)式(b)中，所述反應(yīng)在空氣氛圍中進(jìn)行。

58、在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明所述合成反應(yīng)是在反應(yīng)瓶a中進(jìn)行的，向反應(yīng)瓶a中加入含硫糖烯(2)(ummol)，苯酚類化合物(3)(vmmol)，活化試劑(wmmol)，堿(xmol)，有機(jī)溶劑(pml)，反應(yīng)體系在0℃，空氣氛圍下攪拌24小時(shí)；反應(yīng)完畢后，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)溶劑經(jīng)干燥后加硅膠旋干，經(jīng)柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。

59、在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明所述合成反應(yīng)是在反應(yīng)瓶b中進(jìn)行的，向反應(yīng)瓶b中加入含硫糖烯碳苷(4)(ymmol)，氧化劑(zmmol)，堿(qmol)，有機(jī)溶劑(oml)，反應(yīng)體系在0-60℃，空氣氛圍下攪拌24小時(shí)；反應(yīng)完畢后，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)溶劑經(jīng)干燥后加硅膠旋干，經(jīng)柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。

60、本發(fā)明還提出了按照本發(fā)明上述合成方法制備得到的如式(1)所示的含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物。

61、本發(fā)明還提出了按照本發(fā)明上述合成方法制備得到的如式(5)所示的苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物。

62、本發(fā)明還提出了所述式(1)所示的含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物或式(5)所示的苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物可以作為或制備達(dá)格列凈(dapagliflozin)、伊格列凈(ipragliflozin)小分子藥物類似物中的應(yīng)用。

63、本發(fā)明合成方法制備得到的如式(1)所示的含硫苯并二氫呋喃和式(5)所示的苯并呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物的收率為55％及以上。

64、本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：原料無需預(yù)官能團(tuán)化，無需過度金屬催化，原料廉價(jià)易得，反應(yīng)底物容易制備，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)高效，產(chǎn)率較高，含硫糖烯制備簡單、穩(wěn)定、并且無刺激性氣味；反應(yīng)中條件較為溫和。本發(fā)明含硫糖烯與苯酚類化合物反應(yīng)，得到含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)條件較為溫和，可以用于構(gòu)建新型的含硫苯并二氫呋喃結(jié)構(gòu)碳苷類化合物，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。