本發(fā)明涉及喹唑啉類(lèi)化合物及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

癌癥是一種死亡率極高的惡性疾病，治療難度高，死亡率，給患者和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，我國(guó)癌癥發(fā)生率明顯增加，使癌癥防治面臨著嚴(yán)峻的形勢(shì)。近些年來(lái)，我國(guó)癌癥發(fā)生率呈逐漸上升趨勢(shì)，受到社會(huì)各界人士的廣泛關(guān)注。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道顯示，在20世紀(jì)70年代，我國(guó)中國(guó)癌癥由10.13%增加至22.32%，死亡增加率為82.11%。癌癥是排在城市死亡的第一位，在農(nóng)村排列為第二位。尤其是現(xiàn)今老齡化日益加重，吸煙、飲食結(jié)構(gòu)變化、微生物感染、肥胖、活動(dòng)減少、作息不良等因素是導(dǎo)致癌癥的發(fā)生主要原因。尤其是我國(guó)超重率及肥胖率明顯超過(guò)50%。目前排在我國(guó)癌癥前十位的是：肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌、女性乳腺癌、胰腺癌、淋巴癌、膀胱癌與甲狀腺癌。肺癌是城市男性常見(jiàn)病癥，乳腺癌是城市女性常見(jiàn)癌癥；胃癌是農(nóng)村男女發(fā)病首位，肺癌死亡率占據(jù)最高位。癌癥藥物的開(kāi)發(fā)長(zhǎng)期以來(lái)一直是研發(fā)的熱點(diǎn)，化學(xué)類(lèi)藥物和生物類(lèi)藥物爭(zhēng)相角逐，但是新的有效的惡性腫瘤治療藥物依然需求迫切。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種喹唑啉類(lèi)化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為式（?。?/p>

其中，r為、、、或中的一種。

其中，*相鄰c原子為成鍵原子。

進(jìn)一步地，式（?。┍硎镜幕衔?、其鹽或其溶劑化合物。

進(jìn)一步地，式（ⅰ）表示的化合物的鹽酸鹽。

本發(fā)明的另一目的在于提供化學(xué)結(jié)構(gòu)為式（ⅰ）的合成路線(xiàn)：

其中，r為、、、或中的一種。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種化合物式（?。┰诳鼓[瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的式（?。┖退帉W(xué)上可接受的載體，

其中，r為、、、或中的一種。

進(jìn)一步地，所述藥物組合物用于治療惡性腫瘤。

進(jìn)一步地，所述藥物組合物為膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑或注射劑。優(yōu)選：片劑、膠囊劑或注射劑。

進(jìn)一步地，所述藥學(xué)上可接受的載體為填料或增容劑、粘合劑、保濕劑、崩解劑、緩溶劑、吸收加速劑、潤(rùn)濕劑、吸附劑、潤(rùn)滑劑、ph調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種。

本發(fā)明沒(méi)有對(duì)式（?。┗虬剑á。┑慕M合物的施用方式進(jìn)行特別限制，代表性的施用方式包括（但并不限于）：口服、腸胃外（靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下）、和局部給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，式（?。┡c至少一種常規(guī)惰性賦形劑（或載體）混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：（a）填料或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b）粘合劑，例如羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；（c）保濕劑，例如甘油；（d）崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈉；（e）緩溶劑，例如石蠟；（f）吸收加速劑，例如季胺化合物；（g）潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；（h）吸附劑，例如高嶺土；（i）潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。

其中，胃腸道給藥制劑是目前最為常見(jiàn)的用藥形式，且實(shí)驗(yàn)操作方便，因此，本發(fā)明具體實(shí)施方式中采用灌胃給藥進(jìn)行式（?。┑乃幮г囼?yàn)，但這并不表示，式（ⅰ）的用藥形式僅限于胃腸道給藥，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)式（?。┑奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)，結(jié)合現(xiàn)代制劑技術(shù)和病患的實(shí)際需要，將其制備成注射劑、頭皮吸收制劑、植入制劑等多種制劑，從而擴(kuò)大其給藥途徑，并提高藥物靶向性或有效避免不必要的毒副作用。

用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。

除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。

除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。

用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無(wú)菌含水或無(wú)水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無(wú)菌的可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。

用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o(wú)菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需要的推進(jìn)劑一起混合。

本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的其他藥物聯(lián)合給藥。

本發(fā)明提供了喹唑啉類(lèi)化合物及其在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，豐富了惡性腫瘤治療化合物庫(kù)，對(duì)癌癥的治療起到積極地作用。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

合成路線(xiàn)：

合成步驟：

1-1[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-亞甲基-4-氯-7-氟喹唑啉-6-亞胺的合成

將4-氯-7-氟-喹唑啉基-6-胺（10mmol）和[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲醛（11mmol）溶于30ml甲醇/四氫呋喃（2:1）混合溶劑中，回流2小時(shí)，然后降至室溫，向體系中加入水（50ml），用50ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸除溶劑，殘余物用水打漿，過(guò)濾，50℃真空干燥。得到3.1g深黃色[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-亞甲基-4-氯-7-氟喹唑啉-6-亞胺固體，產(chǎn)率95%。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:6.32(d,1h),6.58(t,1h),7.33(d,1h),7.75(d,1h),8.24(d,1h),8.40(s,1h),8.61(m,1h),8.76(d,1h),9.56(s,1h).

1-2[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

將[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-亞甲基-4-氯-7-氟喹唑啉-6-胺（10mmol）溶于40ml甲醇中，再加入5毫升冰乙酸，降溫至0-5℃，然后加入1.2克硼氫化鈉，低溫下攪拌2小時(shí)，升至室溫繼續(xù)攪拌半小時(shí)，然后向體系中加入100ml水，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，50℃真空干燥，得到3.2g棕黃色[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉-6-仲胺固體粉末，產(chǎn)率98%。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:4.39(s,2h),6.22(d,1h),6.58(t,1h),7.01-7.05(m,2h),7.28-7.33(m,2h),8.36(d,1h),8.52(s,1h),9.54(s,1h).

1-3[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

將[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉-6-仲胺（10mmol）溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，體系鼓氬氣二十分鐘，排空體系中的空氣，然后加入四三苯基膦鈀（3mmol），升溫至60℃，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，向其中加入苯硼酸(12mmol)，再加入10毫升碳酸鈉(1克)水溶液，升溫至90℃，攪拌5小時(shí)，整個(gè)過(guò)程保持通入氬氣，然后降溫，減壓蒸除溶劑，固體快速通過(guò)色譜柱，得到3.2克類(lèi)白色固體，即為[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺，產(chǎn)率87%。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:4.39(s,2h),6.22(d,1h),6.58(t,1h),6.86(d,1h),7.04(d,1h),7.28-7.32(m,2h),7.49(m,1h),7.65(m,2h),7.79(m,2h),8.36(d,1h),8.50(s,1h),9.33(s,1h).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3)δ:45.66,96.96,106.89,107.95,109.44,111.43,113.1,115.34,124.54,128.06,128.34,128.99,130.56,133.03,136.58,149.34,149.79,152.51,155.81,162.97.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:370[m+1].

1-4[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺鹽酸鹽的合成

將[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺(10mmol)溶于30毫升二氧六環(huán)中形成澄清溶液，體系降溫至10℃左右，向此溶液中滴入5毫升氯化氫的二氧六環(huán)(4mol/l)溶液，溫度保持不高于15℃，滴加完畢后保持溫度繼續(xù)攪拌4小時(shí)，有大量白色粉末析出，過(guò)濾，用二氧六環(huán)洗滌，40℃真空干燥5小時(shí)，可得4克[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺鹽酸鹽，產(chǎn)率98%。lc-ms(esi,pos,ion)m/z:407[m+1].

實(shí)施例2：[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-(萘基-2)-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

合成路線(xiàn):

合成步驟：

2-1的合成產(chǎn)物與1-1的合成產(chǎn)物一致。

2-2的合成產(chǎn)物與1-2的合成產(chǎn)物一致。

2-3[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-(萘基-2)-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

合成方法如1-3中的合成方法，將[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉-6-仲胺（10mmol）溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，體系鼓氬氣二十分鐘，排空體系中的空氣，然后加入四三苯基膦鈀（3mmol），升溫至60℃，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，向其中加入2-萘硼酸(12mmol)，再加入10毫升碳酸鈉(1克)水溶液，升溫至90℃，攪拌5小時(shí)，整個(gè)過(guò)程保持通入氬氣，然后降溫，減壓蒸除溶劑，固體快速通過(guò)色譜柱，得到3.4克類(lèi)白色固體，即為[[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-(萘基-2)-7-氟喹唑啉-6-仲胺，產(chǎn)率81%。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:4.39(s,2h),6.23(d,1h),6.58(t,1h),6.98-7.04(m,2h),7.28-7.31(m,2h),7.57-7.61(m,2h),7.98-8.06(m,4h),8.27-8.31(m,3h),9.31(s,1h).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3)δ:45.66,96.96,106.89,107.95,109.44,111.43,113.1,115.34,124.54,128.06,128.34,128.99,130.56,133.03,136.58,149.34,149.79,152.51,155.81,162.97.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:420[m+1].

實(shí)施例3：[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-對(duì)氰基苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

合成路線(xiàn)：

合成步驟：

3-1的合成產(chǎn)物與1-1的合成產(chǎn)物一致。

3-2的合成產(chǎn)物與1-2的合成產(chǎn)物一致。

3-3[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-對(duì)氰基苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

合成方法如1-3中的合成方法，將[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉-6-仲胺（10mmol）溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，體系鼓氬氣二十分鐘，排空體系中的空氣，然后加入四三苯基膦鈀（3mmol），升溫至60℃，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，向其中加入對(duì)氰基苯硼酸(12mmol)，再加入10毫升碳酸鈉(1克)水溶液，升溫至90℃，攪拌5小時(shí)，整個(gè)過(guò)程保持通入氬氣，然后降溫，減壓蒸除溶劑，固體快速通過(guò)色譜柱，得到3.5克淡黃色固體，即為[[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-對(duì)氰基苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺，產(chǎn)率89%。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:4.39(s,2h),6.23(d,1h),6.58(t,1h),6.82(d,1h),7.05(d,1h),7.28-7.32(m,2h),7.91-7.95(m,4h),8.36(d,1h),8.56(s,1h),9.28(s,1h).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3)δ:45.66,96.96,106.89,107.95,109.44,111.43,113.1,115.34,117.15,118.94,124.54,128.06,131.1,133.02,133.03,141.53,149.34,149.79,152.51,155.81,162.97.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:395[m+1].

實(shí)施例4：[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-對(duì)異丙基苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

合成路線(xiàn)：

合成步驟：

4-1的合成產(chǎn)物與1-1的合成產(chǎn)物一致。

4-2的合成產(chǎn)物與1-2的合成產(chǎn)物一致。

4-3[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-對(duì)異丙基苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

合成方法如1-3中的合成方法，將[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉-6-仲胺（10mmol）溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，體系鼓氬氣二十分鐘，排空體系中的空氣，然后加入四三苯基膦鈀（3mmol），升溫至60℃，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，向其中加入對(duì)異丙基苯硼酸(12mmol)，再加入10毫升碳酸鈉(1克)水溶液，升溫至90℃，攪拌5小時(shí)，整個(gè)過(guò)程保持通入氬氣，然后降溫，減壓蒸除溶劑，固體快速通過(guò)色譜柱，得到3.6克淡黃色固體，即為[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-對(duì)異丙基苯基-7-氟喹唑啉-6-仲胺，產(chǎn)率87%。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.20(m,6h),2.87(m,1h),4.39(s,2h),6.23(d,1h),6.58(t,1h),6.84(d,1h),7.04(d,1h),7.28-7.32(m,2h),7.57-7.64(m,4h),8.36(d,1h),8.56(s,1h),9.29(s,1h).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3)δ:23.38,33.96,45.66,96.96,106.89,107.95,109.44,111.43,113.1,115.34,124.4,124.54,128.06,131.31,131.65,133.03,149.34,149.79,151.02,152.51,155.81,162.97.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:412[m+1].

實(shí)施例5：[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-(3,5-二氟苯基)-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

合成路線(xiàn)：

合成步驟：

5-1的合成產(chǎn)物與1-1的合成產(chǎn)物一致。

5-2的合成產(chǎn)物與1-2的合成產(chǎn)物一致。

5-3[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-(3,5-二氟苯基)-7-氟喹唑啉-6-仲胺的合成

合成方法如1-3中的合成方法，將[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-氯-7-氟喹唑啉-6-仲胺（10mmol）溶于30毫升氮氮二甲基甲酰胺中，體系鼓氬氣二十分鐘，排空體系中的空氣，然后加入四三苯基膦鈀（3mmol），升溫至60℃，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，向其中加入對(duì)3,5-二氟苯硼酸(12mmol)，再加入10毫升碳酸鈉(1克)水溶液，升溫至90℃，攪拌5小時(shí)，整個(gè)過(guò)程保持通入氬氣，然后降溫，減壓蒸除溶劑，固體快速通過(guò)色譜柱，得到3.7克淡黃色固體，即為[1,2-a]吡咯并吡嗪-1-甲基-4-(3,5-二氟苯基)-7-氟喹唑啉-6-仲胺，產(chǎn)率91%。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:4.39(s,1h),6.25(d,1h),6.58(t,1h),6.92-7.03(m,3h),7.28-7.32(m,4h),8.24(s,1h),8.36(d,1h),9.33(s,1h).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3)δ:45.66,96.96,105.25,106.89,107.95,109.44,111.43,111.47,113.1,115.34,124.49,128.06,133.03,133.12,149.43,149.96,152.51,155.81,162.29,166.36.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:406[m+1].

試驗(yàn)例：人腫瘤細(xì)胞的體外抑制作用

一、細(xì)胞株

人肺癌細(xì)胞a549，人肝癌細(xì)胞bel-7402，人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞u251，人卵巢腺癌細(xì)胞sk-ov-3，人乳腺癌細(xì)胞mcf-7，人慢性髓系白血病細(xì)胞k562。

二、主要溶液配制：

1.pbs緩沖液：

nacl8g、kcl0.2g、na2hpo41.44g、kh2po40.24g，調(diào)ph7.4，定容1l。

2.胰蛋白酶溶液：

0.25%的胰蛋白酶+0.02%edta，用pbs緩沖液配制，0.22μm濾膜過(guò)濾除菌，4℃?zhèn)溆谩?/p>

3.rpmi1640細(xì)胞培養(yǎng)液：

（1）10.4g/包rpmi1640培養(yǎng)粉溶至三蒸水中，磁力攪拌20min；

（2）加2gnahco3，繼續(xù)攪拌10min；

（3）加青霉素溶液（2×10⁵u/ml）0.5ml，鏈霉素溶液（2×10⁵u/ml）0.5ml；

（4）加100ml滅活胎牛血清；

（5）加1mol/lhcl，調(diào)ph至7.2，定容1l；

（6）過(guò)濾除菌。

4.受試藥物梯度溶液：

（1）式（?。┨荻热芤海菏剑á。┯蒙倭縟mso溶解后（最終dmso含量在0.1%以?xún)?nèi)），用rpmi1640細(xì)胞培養(yǎng)液配置成128μg/ml，對(duì)半稀釋配置成8個(gè)濃度梯度，即：64、32、16、8、4、2、1、0.5μg/ml，用前配制。

（2）順鉑梯度溶液：順鉑注射液用rpmi1640細(xì)胞培養(yǎng)液配置成128μg/ml，對(duì)半稀釋配置成8個(gè)濃度梯度，即128、64、32、16、8、4、2、1μg/ml，用前配制。

三、實(shí)驗(yàn)分組：

待測(cè)藥物組（參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)步驟部分）

陽(yáng)性對(duì)照藥物組（與待測(cè)藥物組相比，加入濃度梯度的待測(cè)藥物改為加入濃度梯度的順鉑）

對(duì)照組（與待測(cè)藥物組相比，加入濃度梯度的待測(cè)藥物改為加入不含藥物的rpmi1640細(xì)胞培養(yǎng)液）

空白組（與對(duì)照組相比，不加細(xì)胞）

四、實(shí)驗(yàn)步驟：

1.取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞，胰蛋白酶消化，rpmi1640細(xì)胞培養(yǎng)液調(diào)細(xì)胞懸液濃度為6×10⁴個(gè)/ml。在96孔培養(yǎng)板中每孔加細(xì)胞懸液100μl，置37℃，5%co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，細(xì)胞貼壁。

2.移走rpmi1640細(xì)胞培養(yǎng)液，加入濃度梯度的待測(cè)藥物的rpmi1640細(xì)胞培養(yǎng)液100μl，每個(gè)濃度設(shè)6個(gè)平行孔。將加藥后的96孔板置于37℃，5%co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h，倒置顯微鏡下觀察藥物的作用效果。

3.96孔板離心后棄去培養(yǎng)液，小心用pbs沖2~3遍后，再加入含0.5%mtt的rpmi1640細(xì)胞培養(yǎng)液100μl，繼續(xù)培養(yǎng)4h。

4.移走上清，每孔加入150μl二甲基亞砜，置搖床上低速振蕩10min，使formazan結(jié)晶充分溶解。

5.在酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀490nm處測(cè)量各孔的光密度（od值）。

6.平行孔o(hù)d值以mean±sd表示，計(jì)算抑制率公式：[(od對(duì)照組-od空白組)-(od藥物實(shí)驗(yàn)組-od空白組)]/(od對(duì)照組-od空白組)*100%。

7.采用graphpadprism5數(shù)據(jù)處理軟件，通過(guò)繪制量效曲線(xiàn)計(jì)算半數(shù)抑制濃度（ic50）。

五、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

式（?。┖蛯?duì)6種人腫瘤細(xì)胞株均有不同程度的體外抑制作用，ic50見(jiàn)表1。結(jié)果顯示，式（ⅰ）所表示的5個(gè)藥物對(duì)6種人腫瘤細(xì)胞株均具有抑制活性。與陽(yáng)性藥順鉑相比較，不同r基之間抑制活性區(qū)別較大，r為、或時(shí)活性普遍高于或。

此外，相同濃度（以相同的摩爾量計(jì)）下mtt法測(cè)得ⅰa鹽酸鹽與ⅰa活性相當(dāng)，ⅰa鹽酸鹽在水或氯化鈉水溶液中的溶解性大于ⅰa，說(shuō)明ⅰa鹽酸鹽具有更好的成藥性，更有益于劑型開(kāi)發(fā)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，式（ⅰ）可以作為治療惡性腫瘤的藥物。惡性腫瘤可以為肺癌、肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢腺癌、乳腺癌或慢性髓系白血病。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。