一種5?溴?1H?吡咯并[2,3?b]吡啶的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明特別涉及一種5?溴?1H?吡咯并[2,3?b]吡啶的合成方法。1H?吡咯并[2,3?b]吡啶溶于溶劑中，與溴化劑在5?40 ℃下進(jìn)行溴化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，在20?50 ℃之間進(jìn)行還原脫鹵反應(yīng)，得5?溴?1,3?二氫?2H?吡咯并[2,3?b]吡啶?2?酮。在還原劑作用下，5?溴?1,3?二氫?2H?吡咯并[2,3?b]吡啶?2?酮在一定的溶劑中于25?40 ℃下還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束在進(jìn)行再于25?60 ℃進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)，得5?溴?1H?吡咯并[2,3?b]吡啶。本發(fā)明反應(yīng)步驟比較簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件較溫和，把四步反應(yīng)簡(jiǎn)化成兩個(gè)一鍋兩步反應(yīng)，簡(jiǎn)化了處理過程，節(jié)省了有機(jī)溶劑的用量。
【專利說明】一種5-溴-1 Η-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法
[0001] ( - )技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法。
[0002] (二)【背景技術(shù)】 5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶是一種重要的含氮雜環(huán)化合物，是合成新型抗腫瘤藥物 的一種重要的中間體。藥物化學(xué)(2007，2，1071-1075) 7-氮雜褪黑素:高效合成路線，激 發(fā)態(tài)雙質(zhì)子轉(zhuǎn)移性能和生物學(xué)啟示中公開了一種5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制備方 法：
3，3，5-三溴-1H吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(2)的合成： 在25°(：下，1!1-吡咯并[2,3-13]吡啶（5 8,42臟〇1)溶于水(33〇1^)和叔丁醇（33〇1^) 的混合溶液中，逐滴加入液溴(27 mL，525 mmol)后，繼續(xù)室溫?cái)嚢?4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，除去 叔丁醇，剩余水相用飽和NaHC03溶液中和至pH = 8,過濾析出的固體，真空干燥得13.4 g棕 色3,3,5_三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2)，產(chǎn)率85%。
[0003] 5-溴-1-氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（3)的合成： 把3,3,5_三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（2)(2.5 g，6.75 mmol)溶于50 mL乙酸 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入鋅粉(4.40 g，67.5 mmol)，室溫下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，除去乙酸， 然后加入50 mL水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后無水硫酸鈉干燥，過濾，除去 溶劑得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用柱色譜分離提純(淋洗劑:二氯甲烷/甲醇，95/5)得1.36 g橘黃色 5_溴-1-氫吡咯并[2，3-b ]吡啶-2-酮，產(chǎn)率95%。
[0004] 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)的合成： 硼燒-四氫呋喃絡(luò)合物溶于無水四氫呋喃（18.8 mL，18.8 mmol)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，逐 滴加入到0 °C的5-溴-1-氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1.0 g，4.7 mmol)的無水四氫呋喃溶 液(25 mL)中，滴加完畢，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌50分鐘，反應(yīng)結(jié)束，除去溶劑，殘余物用6 mo 1/L的鹽酸稀釋并加熱溶解，冷卻后，該混合物用6mo 1/L的NaOH溶液中和至pH = 9，然后 用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥后蒸發(fā)溶劑得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品不需提純直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。 室溫下把粗產(chǎn)品溶解在乙酸（10 mL)中，所得溶液被加入到Mn(0AC)3 · 2H2〇(2.05 g，7.64 mmol)的乙酸（10 mL)溶液中，保持反應(yīng)溫度75 °C，攪拌50分鐘，反應(yīng)結(jié)束，蒸發(fā)溶劑，加入 水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥后除去溶劑得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用柱色譜分離提純(淋洗 劑:正己烷/乙酸乙酯，5/1)得0.45 g黃色產(chǎn)品5-溴-1 Η-吡咯并[2，3-b ]吡啶(4)，產(chǎn)率50%。
[0005] 該方法整個(gè)制備過程時(shí)間過長(zhǎng)，大大降低了企業(yè)的產(chǎn)值，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且 所需溶劑無水四氫呋喃處理過程復(fù)雜，需要設(shè)備和工作人員進(jìn)行四氫呋喃除水處理，無形 中增加了企業(yè)成本，不利于企業(yè)發(fā)展。
[0006] (三)
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方 法，該合成方法操作簡(jiǎn)單、制備時(shí)間短，總收率較高，大大提高了企業(yè)年產(chǎn)值，值得推廣。
[0007] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成方法，其特殊之處在于:包括以下步驟： (1) 一鍋兩步法制備5-溴-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮：1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶溶于一定溶劑中，與溴化劑在5-40 °C下反應(yīng)，得到3，3，5-三溴-1H吡咯并[2，3-b]吡 啶-2-酮中間體，該中間體不需分離提純，于同一反應(yīng)容器內(nèi)直接在還原脫鹵試劑的作用 下，在20-50 °C之間進(jìn)行脫鹵反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，除去溶劑，中和至pH = 8,用乙酸乙酯萃取， 合并的有機(jī)相先用水洗滌再用飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，蒸發(fā)溶劑得5-溴-1，3-二 氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品用一定溶劑重結(jié)晶得純品。
[0008] (2)-鍋兩步法制備5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶:在還原劑作用下，5-溴-1,3-二 氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮在一定的溶劑中于20-40 °C下進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束， 還原產(chǎn)物于25-60 °C下進(jìn)行氧化脫氫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，蒸發(fā)除去溶劑后中和至pH = 8,用乙 酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相先用水洗滌再用飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，蒸發(fā)溶劑得 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品用一定溶劑重結(jié)晶得純品。
[0009] 其反應(yīng)為：
步驟（1)中所述的反應(yīng)溶劑為乙醇，乙腈中至少一種，所述溴化劑為NaBr/NaBr〇3 / H2SO4，HBr/H2〇2，KBr/NaB03 /H2SO4中的一種。
[0010 ] 步驟(1沖所述還原脫齒試劑為KHS〇4/Na2S03, SnCl 2/NaHS中的一種。
[0011] 步驟（1)中所述重結(jié)晶的溶劑為乙醇和水的混合溶液，乙醇：水=1:1，以上為體積 比。
[0012 ] 步驟（1)中1H-啦咯并[2，3-b Μ啶、溴化劑、還原脫飢式劑的用量比為1:3.6-5:3， 以上為摩爾比。
[0013] 步驟（2)中還原劑為Zn-Hg/HCl，Sn/HCl，NaBH4/CF3C00H中的一種，溶劑為甲醇，乙 醇，二氯甲燒中的一種，氧化脫氫試劑為CuBr2，NaI/H2S〇4中的一種。
[0014] 步驟(2)中所述重結(jié)晶的溶劑為氯仿和正己烷的混合溶液，氯仿：正己烷=2:1，以 上為體積比。
[0015] 步驟(2)中5-溴-1-氫吡咯并[2,3_b]吡啶-2-酮，還原劑，氧化脫氫試劑的用量比 為1:2:3,以上為摩爾比。
[0016] 步驟(1)中，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶于溶劑中，與溴化劑在5-40 °C下反應(yīng)，經(jīng)2- 5小時(shí)高轉(zhuǎn)化率得到3，3，5-三溴-1H吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮中間體，該中間體在還原脫鹵 試劑的作用下，在20-50 °C之間反應(yīng)0.5-2小時(shí)得5-溴-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶- 2-酮。
[0017] 步驟(2)中，在還原劑作用下，5-溴-1,3-二氫-2H-R比咯并[2,3-b]吡啶-2-酮在一 定的溶劑中于20-40°C下還原反應(yīng)0.5-2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，還原產(chǎn)物與氧化脫氫試劑后再于 25-60 °C下反應(yīng)0.5-2小時(shí)得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
[0018] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明較現(xiàn)有技術(shù)，反應(yīng)步驟比較簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件較溫和， 反應(yīng)物毒性小，無需四氫呋喃除水，并把四步反應(yīng)簡(jiǎn)化成兩個(gè)一鍋兩步反應(yīng)，簡(jiǎn)化了處理過 程，節(jié)省了有機(jī)溶劑的用量，減輕了環(huán)境污染，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高，最主要的是大大縮 短了制備時(shí)間，年產(chǎn)值高達(dá)現(xiàn)有技術(shù)5倍多，大大提高了企業(yè)收入，增強(qiáng)了企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力，值 得推廣。
[0019] (四）【具體實(shí)施方式】 實(shí)施例1 在1000 mL燒瓶中加入200 mL乙醇，把1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.9 g，50 mmol)溶解其 中，KBr(21.4 g，180 mmol)和NaB〇3(9.1 g，60 mmol)溶于 100 mL水中后加到反應(yīng)瓶中，邊 攪拌邊把20 mU^H2S〇4(5 mol/L)逐滴滴加到反應(yīng)瓶中，滴加 H2S〇4的過程中控制反應(yīng)溫度 不超過10°C，滴加完畢室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)后加入KHS〇4(20.4 g，150 mmol)和Na2S03(9.4 g，75 mmol)，50 °C下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去乙醇，剩余水相加入飽和 NaHC03溶液中和至PH = 8,然后用乙酸乙酯萃?。?X200 mL)，合并的有機(jī)相先用先用水 (100 mL)洗滌再用飽和食鹽水（100 mL)洗滌，無水Na2S〇4干燥，過濾，濾液濃縮后得5-溴-1-氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)無水乙醇:水=1:1(體積比）的混合溶液重 結(jié)晶得8.6 8淺粉色針狀晶體，產(chǎn)率81.1%，熔點(diǎn)：248.6-249.7°(：，1!1匪1?(0130-(1 6,400 ΜΗζ) δ:3·51 (s，2H)，7.78 (s，lH)，8.16 (s，lH), 11.23 (s，1H);13CNMR (DMS0-d6，100 MHz) δ:36.5,112.6,123.8,134.6,145.9,157.5,178.1。
[0020] 在250 mL燒瓶中依次加入50 mL二氯甲烷，5-溴-1-氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮 (4.2 g，20mmol)和CF3C00H(20 mL)，在0 °C下，把NaBH4(1.5 g，40 mmol)分批加入到反應(yīng)瓶 中，加入完畢在25 °C下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷和CF3C00H，加入50 mL水使殘余物完全溶解，飽和NaHC03溶液中和至PH = 8,抽濾所得固體，干燥后溶于50 mL 氯仿，加入CuBr2(13.4 g，60 mmol)，60 °C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去氯 仿，乙酸乙酯萃取(3X100 mL)，合并的有機(jī)相用水(50 mL)洗滌再用飽和食鹽水(50 mL)洗 滌，無水Na2S〇4干燥，過濾，濾液濃縮后得5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng) 氯仿:正己烷=2:1(體積比）的混合溶液重結(jié)晶得淺黃色5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶純 品3.0 g，產(chǎn)率75.6%，熔點(diǎn)：176.8-177.3 °C，1H 匪R (CDC13,400 ΜΗζ) δ:6·64 (d，J = 3.2 Ηζ，1Η)，7·37 (d，J = 3.0 Ηζ，1Η)，8·91 (s，lH)，8.32 (s，lH)，10.96 和NaBr03(s， 1H);13C NMR (CDC13，100 MHz) δ:106·1，111·5，122·7，127·0，131·6，143·1，146·8。
[0021] 實(shí)施例2 在1000 mL燒瓶中加入200 mL乙腈，把1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.9 g，50 mmol)溶解其 中，NaBr(15.4 g，150 mmol)和NaBr〇3(4.5 g，30 mmol)溶于100 mL水中后加到反應(yīng)瓶中， 邊攪拌邊把20 mL的H2S〇4(5 mol/L)逐滴滴加到反應(yīng)瓶中，滴加 H2S〇4的過程中控制反應(yīng)溫 度不超過5°(：，滴加完畢室溫下繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)，加入511(：12(28.4 8，150 mmol)和NaHS(2.8 g，50 mmol)，50 °C下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去乙腈， 加入飽和NaHC03溶液中和至PH = 8,然后用乙酸乙酯萃取(3X200 mL)，合并的有機(jī)相先用 先用水（100 mL)洗滌再用飽和食鹽水（100 mL)洗滌，無水Na2S〇4干燥，過濾，濾液濃縮后得 5-漠-1-氛吡略并[2，3_b]吡啶_2_酬粗廣品，該粗廣品經(jīng)無水乙醇:水=1:1 (體積比）的混合 溶液重結(jié)晶得8.98淺粉色針狀晶體，產(chǎn)率83.2%，熔點(diǎn)：248.6-249.7°(：，1!1匪1?(0130-(1 6， 400MHz) δ:3·51 (s，2H)，7.78 (s，lH)，8.16 (s，lH)， 11.23 (s，1H);13CNMR (DMS〇-d6， 100 MHz) 5:36.5,112.6,123.8,134.6,145.9,157.5,178.l〇
[0022] 在250 mL燒瓶中依次加入50 mL乙醇和5-溴-1-氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮 (4.2g，20 mmol)，Sn粉(4.7 g，40 mmol)和5 mol/L的鹽酸（14 mL)，40°C下攪拌2小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束，除去乙醇，加入50 mL水使殘余物完全溶解，飽和NaHC03溶液中和至PH = 8,抽濾所得 固體，干燥后，溶于50 mL氯仿，加入CuBr2(13.4 g，60 mmol)，60 °C下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去氯仿，加入50 mL飽和NaHC03溶液，乙酸乙酯萃?。?X100 mL)，合并的有機(jī)相用水(50 mL)洗滌再用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水Na2S〇4干燥，過濾， 濾液濃縮后得5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)氯仿:正己烷=2:1 (體積比） 的混合溶液重結(jié)晶得3.1 g淺黃色5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶純品，產(chǎn)率77.6%，熔點(diǎn)： 176.8-177.3 Γ/Η NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ:6·64 (d，J = 3.2 Hz，lH)，7.37 (d，J = 3.0 Ηζ，1Η)，8·91 (s，lH)，8.32 (s，lH)，10.96 (s，1H);13C NMR (CDC13，100 MHz) δ:1〇6·1， 111.5,122.7,127.0,131.6,143.1，146.8。
[0023] 實(shí)施例3 在1000 mL燒瓶中加入200 mL乙醇，把1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.9 g，50 mmol)溶解其 中，加入30%的Η2〇2(10·2 mL，90 mmol)，滴加40%的HBK50.7 mL，250 mmol)到反應(yīng)瓶中，滴 加氫溴酸的過程中控制反應(yīng)溫度不超過40 °C，滴加完畢室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)后加入 SnCl2(28.4 g，150 mmol)和NaHS(2.8g，50 mmol)，40 °C下反應(yīng)2.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸發(fā)除 去乙醇，加入飽和NaHC03溶液中和至PH = 8,然后用乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并的有 機(jī)相先用先用水（1 〇〇 mL)洗滌再用飽和食鹽水（100 mL)洗滌，無水Na2S〇4干燥，過濾，濾液 濃縮后得5-溴-1-氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)無水乙醇:水=1:1(體積 比）的混合溶液重結(jié)晶得9.1 g淺粉色針狀晶體，產(chǎn)率85.3%，熔點(diǎn)：248.6-249.7 Γ/Η NMR (DMS0-d6,400MHz) δ:3·51 (s，2H)，7.78 (s，lH)，8.16 (s，lH), 11.23 (s，1H);13C NMR (DMS〇-d6,l〇〇 MHz) δ：36.5,112.6,123.8,134.6,145.9,157.5,178.l〇
[0024] 在25〇11^燒瓶中依次加入7〇11^甲醇，5-溴-1-氫吡咯并[2,3-13]吡啶-2-酮（4.2 g，20 mmol)和HC1(36%，10 mL)，在20 °C下，把Zn-Hg(鋅-汞齊，Zn，40 mmol)分批加入到反 應(yīng)瓶中，加入完畢室溫下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入H2S〇4(10 mol/L，50 mL)和Nal(9.0 g， 60 mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，NaHC03溶液中和至pH = 8,乙酸乙酯萃取(3X100 mL)，合并的有機(jī)相用水(50 mL)洗滌后再用飽和食鹽水(50 mL) 洗滌，無水Na2S〇4干燥，過濾，濾液濃縮后得5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品 經(jīng)氯仿:正己烷=2:1 (體積比）的混合溶液重結(jié)晶得2.9 g淺黃色5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶純品，產(chǎn)率73.5%，熔點(diǎn)：176.8-177.3 Γ/Η NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ:6·64 (d，J = 3.2 Ηζ，1Η)，7·37 (d，J = 3.0 Ηζ，1Η)，8·91 (s，lH)，8.32 (s，lH)，10.96 (s，1H);13C 匪R (CDC13，100 MHz) δ:106·1，111·5，122·7，127·0，131·6，143·1，146·8。
[0025] 實(shí)施例4 在1000 mL燒瓶中加入200 mL乙醇，把1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.9 g，50 mmol)溶解其 中，加入30%的Η2〇2(10·2 mL，90 mmol)，滴加40%的HBK50.7 mL，250 mmol)到反應(yīng)瓶中，滴 加氫溴酸的過程中控制反應(yīng)溫度不超過40 °C，滴加完畢室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)后加入 SnCl2(28.4 g，150 mmol)和NaHS(2.8 g，50 mmol)，40 °C下反應(yīng)2.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，蒸發(fā) 除去乙醇，加入飽和NaHC03溶液中和至PH = 8,然后用乙酸乙酯萃?。?X200 mL)，合并的 有機(jī)相先用先用水（100 mL)洗滌再用飽和食鹽水（100 mL)洗滌，無水Na2S〇4干燥，過濾，濾 液濃縮后得5_漠-1-氛吡略并[2，3_b]吡啶_2_酬粗廣品，該粗廣品經(jīng)無水乙醇：水=1:1(體 積比）的混合溶液重結(jié)晶得9.1 g淺粉色針狀晶體，產(chǎn)率85.3%，熔點(diǎn)：248.6-249.7 °C，4 NMR (DMS0-d6,400 MHz) δ:3·51 (s，2H)，7.78 (s，1H)，8.16 (s，1H), 11.23 (s，1H);13C NMR (DMS〇-d6,l〇〇 MHz) δ：36.5,112.6,123.8,134.6,145.9,157.5,178.l〇
[0026] 在25〇1^燒瓶中依次加入5〇1!^乙醇和5-溴-1-氫吡咯并[2,3-13]吡啶-2-酮(4.2 g，20 mmol)，CF3C00H(20 mL)，在0 °C下，把NaBH4(1.5g，40 mmol)分批加入到反應(yīng)瓶中，加 入完畢室溫下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，加入H2S〇4(10 mol/L，50 mL)和Nal(9.0 g，60 mmol)， 室溫下攪拌反應(yīng)1.2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，加入飽和NaHC03溶液中和至pH = 8,乙酸乙酯萃取(3X100 mL)，合并的有機(jī)相用水(50 mL)洗滌后再用飽和食鹽水(50 mL) 洗滌，無水Na2S〇4干燥，過濾，濾液濃縮后得5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品 經(jīng)氯仿:正己烷=2:1 (體積比）的混合溶液重結(jié)晶得3.0 g淺黃色5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶純品，產(chǎn)率75.6%，熔點(diǎn)：176.8-177.3 Γ/Η NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ:6·64 (d，J = 3.2 Ηζ，1Η)，7·37 (d，J = 3.0 Ηζ，1Η)，8·91 (s，lH)，8.32 (s，lH)，10.96 (s，1H);13C 匪R (CDC13，100 MHz) δ:106·1，111·5，122·7，127·0，131·6，143·1，146·8。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種5-溴-1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶的合成方法，其特征在于:包括以下步驟： (1) 一鍋兩步法制備5-溴-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮：1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶溶于溶劑中，與溴化劑在5-40 °C下反應(yīng)，得到3，3，5-三溴-1H吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮中間體，該中間體不需分離提純，于同一反應(yīng)容器內(nèi)直接在還原脫鹵試劑的作用下，在 20-50 °C之間反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，除去溶劑，中和至pH = 8,乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相先用 水洗滌再用飽和食鹽水洗滌，無水Na2S〇4干燥，蒸發(fā)溶劑得5-溴-1，3-二氫略并[2，3-b]吡啶-2-酮粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品用一定溶劑重結(jié)晶得純品。 (2) -鍋兩步法制備5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶:在還原劑作用下，反應(yīng)溫度為20-40 °C，5-溴-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮在一定的溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)，還原產(chǎn)物 不需提純，在氧化脫氫試劑作用下于25-60 °C下進(jìn)行脫氫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，蒸發(fā)除去溶劑后 中和至pH = 8,乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相先用水洗滌再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉 干燥、蒸發(fā)溶劑得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品用一定溶劑重結(jié)晶得純 品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于:步驟 (1)中所述的反應(yīng)溶劑為乙醇，乙腈中至少一種，所述溴化劑為NaBr/NaBr〇3 /H2S〇4，HBr/ H2〇2，KBr/NaB03 /H2S〇4中的一種，步驟（1)中所述還原脫鹵試劑為KHS〇4/Na2S03，SnCl 2/NaHS 中的一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于:步驟 (1) 中所述重結(jié)晶的溶劑為乙醇/水的混合溶液，乙醇：水=1:1，以上為體積比，1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶、溴化劑、還原脫鹵試劑的用量比為1:3.6-5:3，以上為摩爾比。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于:步驟 (2) 中還原劑為Zn-Hg/HCl，Sn/HCl，NaBH4/CF3C00H中的一種，溶劑為甲醇，乙醇，二氯甲烷中 的一種，氧化脫氫試劑為CuBr 2，NaI/H2S〇4中的一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成方法，其特征在于:步驟 (2)中所述重結(jié)晶的溶劑為氯仿/正己烷的混合溶液，氯仿:正己烷=2:1，以上為體積比。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于:步驟 (2)中5-溴-1-氫吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮，還原劑，氧化脫氫試劑的用量比為1:2:3,以上 為摩爾比。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶的合成方法，其特征在于:步 驟（1)中，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶溶于溶劑中，與溴化劑在5-40 °C下反應(yīng)，經(jīng)2-3小時(shí)高轉(zhuǎn) 化率得到3，3，5-三溴-1H吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮中間體，該中間體在還原脫鹵試劑的作 用下，在20-50°(：之間反應(yīng)1-2.5小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成方法，其特征在于:步 驟(2)中，在還原劑作用下，5-溴-1，3-二氫-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮在一定的溶劑中 于20-40 °C下還原反應(yīng)0.5-2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)混合物中加入氧化脫氫試劑后再于 25-60 °C下反應(yīng)0.5-2小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK106045995SQ201610410074
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月13日
【發(fā)明人】樊紅莉, 李風(fēng)海, 徐美玲, 郭倩倩
【申請(qǐng)人】菏澤學(xué)院