化合物的鹽和晶型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及特殊晶型的2?甲基?2?[4?(3?甲基?2?氧代?8?喹啉?3?基?2,3?二氫?咪唑并[4,5?c]喹啉?1?基)?苯基]?丙腈、它的水合物和溶劑合物、它的鹽和它的鹽的水合物和溶劑合物，它們的某些制備方法、包含這些晶型的藥物組合物、及它們在診斷方法中的用途或優(yōu)選地用于溫血動物、尤其是人類的治療性治療中的用途，以及它們作為中間體的用途或用于制備用于在診斷方法中使用或優(yōu)選地用于溫血動物、尤其是人的治療性治療的藥物制劑中的用途。
【專利說明】
化合物的鹽和晶型
[00011 本申請是中國專利申請2 0 1 2 1 0 2 6 8 6 4 7 . 3的分案申請，該中國專利申請 201210268647.3又是2007年11月16日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2007/084893、發(fā)明名稱為"2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的鹽和晶型"的國際申請的分案申請，該國際申請于2009年5月13日進入中國國家階 段，申請?zhí)枮?200780042077.3。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物I，見下文）的特殊的固體形式，優(yōu)選結晶形式或無定形 形式，尤其是結晶形式，它的水合物和溶劑合物，它的鹽和它的鹽的水合物和溶劑合物，制 備它們的某些方法，包含這些固體形式的藥物組合物，以及它們在診斷方法上的應用或優(yōu) 選地用于溫血動物，尤其是人的治療性治療中的應用，以及它們作為中間體的用途或用于 制備在診斷方法或優(yōu)選地用于溫血動物，尤其是人的治療性治療中的藥物制劑的用途。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈，它對脂激酶諸如PI3-激酶和/或諸如DNA蛋白激酶的PI3-激酶相關蛋白激 酶家族成員（也稱為PIKK且包括0嫩41(^了1^了1?、1131^-1和1111'01〇活性的抑制 ；以及它的用 途，尤其是作為抗腫瘤劑的用途在W02006/122806中描述。其中舉例說明了游離形式的該化 合物(例如參閱實施例7)和作為1:1的化學計量比的4-甲苯磺酸鹽。也在實驗部分作為實 施例1描述了 2-甲基-2- [ 4- (3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c ]喹啉-1_基)_苯基]_丙臆的合成。
[0005] 現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)在特定的條件下可以發(fā)現(xiàn)新的特殊結晶形式的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3_二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈、它 的水合物和溶劑合物，它的鹽和它的鹽的水合物和溶劑合物，它們在下文中描述且它們具 有有利的用途和性質。它們顯示出新的物理性質，其在某些藥學性質方面可有實質性差異， 且其可用在藥物物質和藥物產品的開發(fā)中；例如用于藥物物質的溶解和/或生產/純化的便 利途徑。
[0006] 發(fā)明詳述
[0007] 在下文中在附圖的幫助與其它幫助下對本發(fā)明作更加詳細的敘述。
[0008] 本發(fā)明尤其涉及基本上純的結晶形式的式I的2-甲基-2-[4-(3_甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c ]喹啉-1 -基)-苯基]-丙腈(化合物I)，
[0010] 式I的化合物的水合物或溶劑合物，或式I的化合物的鹽，或式I的化合物的鹽的水 合物或溶劑合物。
[0011] 附圖描述
[0012] 在下面討論的X射線圖譜中，衍射角2Θ繪圖在水平軸(X軸)上且強度(計數(shù))繪圖在 垂直軸(y軸)上。
[0013] 圖1: A型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-P奎啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c] P奎琳-1-基)-苯基]-丙臆
[0014] 在8.4°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的線。 在7.9°和10.5°觀察到具有大于10%的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在7.9°、8.4°、 10.5°、10.9°、13.3°、17.9°、22.0°的衍射角2Θ處的衍射峰表征了這一晶型。用帶有Cu Κα輻 射源的Scintag instrument測量X射線粉末數(shù)據(jù);步進0.020°，范圍2.00-40.00(Deg.)，恒 定掃描速率0.50Deg/min(所有的2Θ值+/-〇. 3)。
[0015] 圖2: B型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c] P奎琳-1-基)-苯基]-丙臆
[0016] 在6.9°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的線。 在14.2°和17.7°觀察到具有大于10%的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在6.9°、8.7°、 10.1°、14.2°、17.7°、20.5°、21.1°的衍射角2Θ處的衍射峰表征這一晶型。用帶有Cu Κα輻射 源的Scintag instrument測量X射線粉末數(shù)據(jù);步進0.020°，范圍2.00-40.00(Deg.)，恒定 掃描速率0.50Deg/min(所有的2Θ值+/-〇. 3)。
[0017] 圖3: C型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-丙臆的模擬X射線粉末圖
[0018] 在14.7°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有1 〇〇 %的相對強度的最強的 線。在11.4°和18.6°觀察到具有大于10%的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在6.6°、 11.4°、14.7°、15.6°、18.3°、18.6°、19.8°、22.7°、24.5° 的衍射角2Θ處的衍射峰表征這一晶 型(所有的2Θ值+/-0.3)。
[0019] 圖4: D型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-P奎啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c] P奎琳-1-基)-苯基]-丙臆
[0020] 在23.9°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的 線。在20.6°和22.1°觀察到具有大于10%的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在8.5°、 19.9°、20.2°、20.6°、22.1°、23.9°、26.1°、27.2°的衍射角2Θ處的衍射峰表征這一晶型。用 帶有Cu Κα?福射源的STOE Stadi P Combi instrument測量X射線粉末數(shù)據(jù);狹縫4mm/2mm; 在聚酰亞胺薄膜薄片間透射;Monochrom.:彎曲的鍺（111)，輻射1,54060 A,發(fā)生器:50kV， 30mA，，檢測器:線性PSD/移動/固定Omega;范圍1: 2Θ (開始，結束，步進）=2.000、39.980、 0 · 020; 390 · 00s/步進(所有的2Θ值+/-〇 · 3)。
[0021] 圖5:Ha型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-。] 喹啉-1-基)-苯基]-丙臆一水合物
[0022]在17.6°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的 線。在18.8°和22.5°觀察到具有大于10%的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在5.6°、 6.9°、8.5°、9.2°、13.8°、17.6°、18.8°、22.5°、24.0° 的衍射角2Θ處的衍射峰表征這一晶型。 用Bruker D8DisC〇Ver GADDS在反射幾何中測量X射線粉末數(shù)據(jù)(所有的2Θ值+/-0.3)。
[0023] 圖6: A型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽
[0024]在5.7°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的線。 在5.4°和17.2°觀察到具有大于10%的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在5.4°、5.7°、 16.4°、17.2°、18.3°、19.0°、22.0°、23.1°、23.4°、27.5° 的衍射角2Θ處的衍射峰表征這一晶 型。用帶有Cu Κα福射源的Scintag instrument測量X射線粉末數(shù)據(jù)；步進0.020°，范圍 2.00-40.00(Deg.)，恒定掃描速率0.50Deg/min(所有的2Θ值+/-〇. 3)。
[0025] 圖7: B型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽
[0026]在5.8°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的線。 在17.8°和18.7°觀察到具有大于10%的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在5.8°、16.4°、 17.2°、17.8°、18.4°、18.7°、22.1°、22.7°、23.7°的衍射角20處的衍射峰表征這一晶型。用 帶有Cu Κα?福射源的STOE Stadi P Combi instrument測量X射線粉末數(shù)據(jù);狹縫4mm/2mm; 在聚酰亞胺薄膜薄片間透射;Monochrom.:彎曲的鍺（111)，輻射1,54060Λ,發(fā)生器:50kV， 30mA，檢測器：線性PSD/移動/固定Omega;范圍1: 2Θ (開始，結束，步進）=2.000、39.980、 0 · 020; 390 · 00s/步進(所有的2Θ值+/-〇 · 3)。
[0027] 圖8 :Ha型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽一水合物的模擬X射線粉末圖（從相應的單晶結構計 算）
[0028] 化合物I單甲苯磺酸鹽一水合物的結晶學數(shù)據(jù)：
[0030]在6.5°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的線。 在7.8°、19.6°、23.1°和26.2°觀察到具有大于50%的相對強度的四條進一步的線。更寬地， 通過在6.5°、7.8°、9.0°、11.4°、14.9°、19.3°、19.6°、23.1°、26.2° 的衍射角2Θ處的衍射峰 表征這一晶型(所有的2Θ值+/-〇. 3)。
[0031 ] 圖9 :Ηβ型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽二水合物的模擬X射線粉末圖（從相應的單晶結構計 算）
[0032]化合物I單甲苯磺酸鹽二水合物的結晶學數(shù)據(jù)：
[0034] 在6.9°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的線。 在19.5°和26.6°觀察到具有大于10%的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在6.9°、10.2°、 13.4°、13.8°、16.4°、16.9°、19.5°、21.1°、26.6°的衍射角2Θ處的衍射峰表征這一晶型（所 有的 2Θ 值+/-0.3)。
[0035] 圖10: Sa型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽二甲酸溶劑合物的模擬X射線粉末圖（從相應的單 晶結構計算）
[0036] 化合物I單甲苯磺酸鹽甲酸溶劑合物的結晶學數(shù)據(jù)：
[0038] 在5.8°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的線。 在7.6°和20.9°觀察到具有大于10 %的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在5.8°、7.9°、 11.7°、13.1°、13.6°、14.5°、17.3°、20.9°、22.6°、24.5° 的衍射角2Θ處的衍射峰表征這一晶 型(所有的2Θ值+/-0.3)。
[0039] 圖11: Α型2-甲基-2-[4-( 3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c ] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈二甲苯磺酸鹽
[0040] 化合物I二甲苯磺酸鹽的結晶學數(shù)據(jù)：
[0042]在22.4°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的 線。在21.5°和25.0°觀察到具有大于10%的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在5.6°、 7.7°、15.8°、16.8°、18.6°、19.1°、21.5°、22.4°、25.0° 的衍射角2Θ處的衍射峰表征這一晶 型。用帶有Cu Κα福射源的Bruker D8Advance instrument測量X射線粉末數(shù)據(jù)；步進 0.017°，恒定時間0.38，范圍2.00-40.00(068.)，可變發(fā)散狹縫12臟;￥六1?^?30檢測器(所 有的 2Θ 值+/-0.3)。
[0043] 圖12: Ha型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈二甲苯磺酸鹽三水合物的模擬X射線粉末圖（從相應的單晶結構 計算）
[0044] 化合物I二甲苯磺酸鹽三水合物的結晶學數(shù)據(jù)：
[0046]在4.7°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的線。 在9.4°和12.6°觀察到具有大于10%的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在4.7°、7.4°、 8.4°、9.4°、12.6°、13.7°、14.7°、18.3°、20.8°、24.1° 的衍射角2Θ處的衍射峰表征這一晶型 (所有的2Θ值+/-0.3)。
[0047] 圖13:無定形2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3_二氫-咪唑并[4， 5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽
[0048] 用帶有Cu Κα福射源的Bruker D8Advance instrument測量X射線粉末數(shù)據(jù)；步進 0.017°，恒定時間0.38，范圍2.00-40.00(068.)，可變發(fā)散狹縫12臟 ;￥六1^^0?30檢測器。
[0049] 圖14:無定形2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4， 5-c ]喹啉-1 -基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽的拉曼光譜
[0050] 通過帶有1064nm激光激發(fā)源(Bruker RFS 100)的色散拉曼光譜儀測量樣品的拉 曼光譜。光譜中的重要帶以倒數(shù)的波數(shù)(cnf1)表示。
[0051] 圖15:無定形2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3_二氫-咪唑并[4， 5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽的FT-IR光譜
[0052]利用傅立葉變換紅外光顯微鏡(Bruker Vertex 70)得到樣品的紅外吸收光譜。光 譜中的重要帶以倒數(shù)的波數(shù)表示。
[0053] 圖16: Sc型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5- c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽二甲酸溶劑合物一水合物的模擬X射線粉末圖（從 相應的單晶結構計算）
[0054]化合物I單甲苯磺酸鹽甲酸溶劑合物一水合物的結晶學數(shù)據(jù)：
[0056]在5.6°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的線。 在20.7°和22.2°觀察到具有大于10 %的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在5.6°、7.6°、 12.9°、13.3°、14.3°、20.7°、22.2°、24.5°、25.2°、26.2°、29.3的衍射角2Θ處的衍射峰表征 這一晶型(所有的2 Θ值+/-〇. 3)。
[0057] 圖17: SB型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5- c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽二乙酸鹽溶劑合物的模擬X射線粉末圖（從相應的 單晶結構計算）
[0058]化合物I單甲苯磺酸鹽乙酸溶劑合物的結晶學數(shù)據(jù)：
[0060] 在5.7°的衍射角2Θ觀察到在X射線衍射圖譜中具有100%的相對強度的最強的線。 在7.7°和22.3°觀察到具有大于10 %的相對強度的另兩條線。更寬地，通過在5.7°、7.7°、 12.7°、13.4°、14.3°、14.6°、20.1°、20.5°、20.7°、22.3°、23.7°、24.0°、24.2°、24.9°、26.0° 的衍射角2Θ處的衍射峰表征這一晶型(所有的2Θ值+/-〇. 3)。
[0061] 術語"基本上純"在本發(fā)明的上下文中理解為表示根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物、它 的水合物或溶劑合物，它的鹽或它的鹽的水合物或溶劑合物的晶體的重量百分比的尤其是 至少90%，優(yōu)選至少95%，最優(yōu)選至少99%以特定的晶型存在。
[0062] 術語"固體形式"根據(jù)本發(fā)明包括晶體形式和無定形形式，優(yōu)選的固體形式為結晶 形式。
[0063] 在上下文中通過陳述，式I的化合物、它的水合物或溶劑合物、它的鹽或它的鹽的 水合物或溶劑合物的晶體形式顯示基本上如圖之一中概述的X射線衍射圖譜，術語"基本 上"表示至少在所述的圖中描述的圖譜的主線應當存在，主線即那些與圖譜中最大強度線 相比具有大于20%的相對線強度，尤其是大于30%的相對線強度的線。
[0064] 在一種優(yōu)選的實施方案中，式I的化合物、它的水合物或溶劑合物、它的鹽或它的 鹽的水合物或溶劑合物的晶體形式顯示基本上如圖之一中概述的X射線衍射圖譜。
[0065] 特別高度優(yōu)選的是如實施例中所述得到的固體形式，優(yōu)選晶體形式的式I的化合 物、它的水合物和溶劑合物、它的鹽或它的鹽的水合物或溶劑合物。
[0066] 使用不同晶型的式I的化合物、它的水合物或溶劑合物、它的鹽或它的鹽的水合物 或溶劑合物的優(yōu)點之一是結晶中不同的晶型傾向于摻入不同的雜質，即摻入晶型ΑΑ的雜質 也不必然摻入晶型ΒΒ或晶型CC。換句話說，連續(xù)制備相同原料的不同晶型增加最終所得物 質的純度。此外，不同的晶型顯示不同的物理性質，諸如熔點、吸濕性、溶解度、流動性或熱 力學穩(wěn)定性，并因此不同的晶型允許對于某些用途或方面選擇最適宜的形式，例如在藥品 生產過程中作為中間體的用途或在像片劑、膠囊劑、軟膏劑或溶液劑的不同的施用形式中 的用途。
[0067] 固體形式，優(yōu)選結晶形式的式I的化合物、它的水合物或溶劑合物、它的鹽或它的 鹽的水合物或溶劑合物具有有價值的藥理學性質并可以例如用于治療由P13激酶的活化介 導的病癥，諸如增殖病癥、炎性病癥或過敏性病癥或通常與移植有關而發(fā)生的障礙。
[0068] 固體形式、無定形或結晶形式，優(yōu)選結晶形式的式I的化合物，它的水合物或溶劑 合物，它的鹽和它的鹽的水合物或溶劑合物可優(yōu)選用在治療增殖性疾病中，增值性疾病選 自良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結 腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰癌、肺癌、陰道或甲狀腺癌、肉瘤、膠質母細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤 或胃腸癌，尤其是結腸癌或結腸直腸腺瘤或頸部和頭部腫瘤、表皮增生過度、銀肩病、前列 腺增生、瘤形成、上皮性瘤形成、淋巴瘤、乳房癌或白血病。其它的疾病包括考登綜合征、萊 爾米-杜伯斯(11^1'111；[1^6-011(108)疾病和1^1111^5^11-201^1^綜合征或其中？131(/?1(13通路被異 常激活的疾病。
[0069] 本發(fā)明尤其涉及A型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3_二氫-咪唑 并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽在本文提及的一種所述疾病中的治療或 用于制備其治療的藥理活性劑。
[0070] 本發(fā)明還涉及治療患有所述疾病的溫血動物的方法，其中將對有關疾病有效的固 體形式，優(yōu)選結晶形式的式I的化合物、它的水合物或溶劑化物、它的鹽或它的鹽的水合物 或溶劑化物的量，尤其是抗增殖有效的量施用于有這種治療需求的溫血動物。本發(fā)明進一 步涉及固體形式、優(yōu)選結晶形式的式I的化合物、它的水合物或溶劑化物、它的鹽或它的鹽 的水合物或溶劑化物用于制備用于治療人類或動物機體，尤其是用于治療增值性疾病的藥 物組合物的用途。所述增值性疾病諸如為良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀 胱癌、乳腺癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰癌、肺癌、陰道或甲狀腺 癌、肉瘤、膠質母細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結腸癌或結腸直腸腺瘤或頸部和 頭部腫瘤、表皮增生過度、銀肩病、前列腺增生、瘤形成、上皮性瘤形成、淋巴瘤、乳房癌或白 血病。
[0071] 本文敘述的固體形式，優(yōu)選結晶形式的式I的化合物、它的水合物或溶劑化物，它 的鹽或它的鹽的水合物或溶劑化物可用于制備穩(wěn)定的藥物劑型。因此，本發(fā)明還涉及含有 與藥學上可接受的載體在一起的，用于預防或治療一種本文提及的疾病的量的，尤其是治 療有效量的固體形式，優(yōu)選結晶形式的式I的化合物、它的水合物或溶劑化物、它的鹽或它 的鹽的水合物或溶劑化物的藥物制劑，藥學上可接受的載體適于局部、腸道施用，例如口服 或直腸或腸胃外施用，并可以是無機的或有機的、固體的或液體的。
[0072]如果需要，可包含更多的藥理活性物質的本藥物制劑可以本領域技術人員已知的 方式制備，例如通過常規(guī)的混合、造粒、包衣、溶解或凍干過程制備，且含有大約1 %至 100%，尤其是大約1 %至20%的活性物質或物質。
[0073] 本發(fā)明還涉及制備藥物組合物的方法，其包括將本發(fā)明的固體形式，優(yōu)選結晶形 式的式I的化合物、它的水合物或溶劑化物、它的鹽或它的鹽的水合物或溶劑化物與至少一 種藥學上可接受的載體或賦形劑一起混合。
[0074] 術語"藥物組合物"意圖包括包含活性成分、構成載體的藥學上可接受的賦形劑的 產品，以及任何直接或間接源于任何兩種或多種成分的組合、絡合或聚集，或源于一種或多 種成分的解離，或源于一種或多種成分的其它類型的反應或相互作用的產品。因此，本發(fā)明 的藥物組合物包括通過混合活性成分、任選另外的活性成分和藥學上可接受的賦形劑制造 的任何組合物。
[0075] 術語"賦形劑"表示不是活性成分的藥物產品的組分，諸如填充劑、稀釋劑和載體。 在制備藥物組合物方面有用的賦形劑優(yōu)選一般安全、無毒和在生物學上和其它方面都不是 不可取的，且除人體藥物使用外也被獸醫(yī)使用所接受。如在說明書和權利要求書中所使用 的"藥學上可接受的賦形劑"既包括一種也包括多于一種這樣的賦形劑。
[0076] "治療有效量"表示當施用化合物用于治療或預防疾病時，化合物的量足以實現(xiàn)這 樣的對疾病的治療或預防。"治療有效量"將依化合物、疾病和它的嚴重性和所治療患者的 年齡、體重等而異。
[0077] 本發(fā)明還涉及制備固體形式，優(yōu)選結晶形的式I的化合物、它的水合物或溶劑化 物、它的鹽和它的鹽的水合物或溶劑合物的方法。晶體形成的精確的條件現(xiàn)在可以經驗為 主地確定且在實踐中許多方法適用，包括如實施例3至17所述的結晶條件。
[0078] 誘導結晶條件通常涉及使用適宜的結晶誘導溶劑，例如叔-丁基甲基醚(TBME)、甲 醇、乙醇、異丙醇或水或其混合物。常規(guī)地，將無定形的化合物在一般至少l〇°C的溫度溶解 在該溶劑中。通過將任何一種或多種無定形的化合物和其溶劑合物，諸如水合物、甲醇合 物、乙醇合物、異丙醇合物或甲酸酯溶解在溶劑中可產生溶液。然后可通過溶液轉換，在大 約〇°C和溶劑的沸點之間的溫度發(fā)生的結晶形成晶體?？梢砸圆煌某Ｒ?guī)方式實現(xiàn)溶解和 結晶。例如，可以將無定形化合物溶解在化合物在其中在提高的溫度易溶但在其中在較低 的溫度僅僅略溶的溶劑中或溶劑的混合物中。在提高的溫度溶解，接著進行冷卻，在冷卻期 間所需的晶體從溶液中結晶析出。冷卻和再加熱步驟可以進行幾次，例如至少一次、至少兩 次、至少3次、至少5次。冷卻和再加熱溫度例如是至少5°C、至少10°C或至少15°C。冷卻/加熱 周期的低溫例如可是低于15°C、低于10°C、低于5°C或低于0°C，反之高溫例如可是至少15 。(：、至少20°C、至少25°C或至少30°C。
[0079] 假如在降低的溫度(一般至少大約0°C)利用所選擇的溶劑混合物能從混合物中結 晶，也可以使用混合溶劑，該混合溶劑包含在其中化合物易溶，優(yōu)選在30 °C至少1 %重量百 分比的量的可溶的良性溶劑和在其中化合物更略溶，優(yōu)選在30 °C至多約0.01 %重量百分比 的量可溶的不良溶劑。
[0080] 或者，可以利用在不同溶劑中晶體的溶解度的差異。例如，無定形的化合物可溶解 在其高度可溶的良性溶劑中，良性溶劑例如在大約30°C化合物以在其中至少1 %重量百分 比的量可溶，隨后將該溶液同該化合物在其中更加略溶的不良溶劑混合，不良溶劑諸如在 大約30 °C化合物以在其中不多于0.01%重量百分比的量可溶。因此，可以在一般地保持超 過大約〇°C的溫度下，將在良性溶劑中的化合物的溶液加入到不良溶劑中，或者還可以在一 般地保持超過大約〇°C的溫度下，將不良溶劑加入到在良性溶劑中的化合物的溶液中。良性 溶劑的實例可包括低級醇、諸如甲醇、乙醇和異丙醇、甲酸、乙酸或丙酮。不良溶劑的實例例 如是水。優(yōu)選在大約〇°C到大約40°C的溫度范圍內完成結晶。
[0081] 在本發(fā)明方法的替代實施方式中，將固體無定形化合物在一般地至少大約0°C的 溫度懸浮在其不完全溶解的溶劑中，優(yōu)選在那一溫度其僅僅略溶的溶劑中。懸浮導致固體 顆粒分散，且保持在溶劑中不完全溶解。優(yōu)選通過攪動，例如通過振搖或攪拌將固體保持在 懸浮的狀態(tài)。為了實現(xiàn)起始固體轉化為晶體，將懸浮物保持在一般大約o°c或更高的溫度。 懸浮在適宜的溶劑中的無定形固體化合物可以是溶劑合物，例如水合物、甲醇合物、乙醇合 物、乙酸酯或甲酸酯?？梢酝ㄟ^干燥溶劑合物得到無定形粉末。
[0082] 為了誘導結晶，優(yōu)選加入結晶原料的"晶種"到所述溶液中。
[0083] 按照本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，晶體形式的式I、它的水合物和溶劑化物、它的鹽和 它的鹽的水合物或溶劑化物具有高結晶度。在本文中晶型定義為當它含有至多大約0.5% (w/w)，例如至多大約0.1%(w/w)的其它型時，具有"高結晶度"或為"結晶學上純"。因此"結 晶學上純的AA型"含有大約0.5% (w/w)或更少的，例如大約0.1 % (w/w)或更少的BB型和/或 另一種晶型。關于無定形的含量，"結晶學上純"的型含有少于大約5%的無定形或低于檢測 限度的量(即檢測不到的量)的無定形。
[0084] 下述實施例舉例說明本發(fā)明但不限制其范圍。溫度以攝氏度（°C)的形式給出。 實施例
[0085] 實施例1
[0086] 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基) _苯基]_丙臆
[0088] 在適宜的實驗室玻璃反應器中將45.0g的原料2 [ 4- (8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二 氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基）-苯基]2-甲基-丙腈與在445ml的N，N-二甲基甲酰胺中的 2.25g的二三苯基膦鈀二氯化物放在一起。將混合物加熱到95°C，然后加入在225ml DMF、 300ml H20和60g KHC03的混合物中的22.2g的3-喹啉硼酸的溶液。將混合物在95°C加熱2小 時。然后加入1080ml H20。產物2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3_二氫-咪 唑并[4，5-c]喹啉-1 -基)-苯基]丙腈沉淀。在1.5小時內冷卻混合物至0-5°C。在那一溫度 攪拌2小時后將粗產物過濾并用300ml H20洗滌。將產物在60°C真空干燥18小時，以得到粗 產品。
[0089] 將40g的粗產品在60°C溶解在200ml甲酸中。加入8g活性炭和Smopex 234。將混合 物在60 °C攪拌1小時，過濾炭，用80ml甲酸洗滌殘留物，然后在真空中蒸餾去175ml的甲酸。 然后加入320ml甲醇并在回流下加熱混合物3小時。從反應混合物沉淀出純化的產物。在1小 時內將混合物冷卻到0-5°C，然后在此溫度下攪拌2小時，最后過濾并用80ml冷甲醇洗滌。再 次重復這一重結晶過程。最后將兩次重結晶的原料在60°C在真空中干燥以提供純化的2-甲 基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-(：]喹啉-1-基)-苯基]丙 臆。
[0090] 實施例la
[0091] 5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸
[0093] 將在H2〇-HCl (37% ) (10:1)中的25g( 16mmol )2_氨基-5-溴-苯甲酸(Fluka，Buchs， Switzerland)的懸浮液攪拌8小時并然后過濾（溶液A)。將8.17g(255mmol)的硝基甲燒 (Fluka，Buchs，Switzerland)用10分鐘的時間加入到冰浴冷卻的35g冰和15.3g(382mmol) NaOH的混合物中。在0 °C攪拌1小時和在室溫攪拌1小時以后，將溶液在0 °C加入到28g的冰和 42ml的HC1 (37 % )(溶液B)中。合并溶液A和B并將反應混合物在室溫攪拌18小時。將黃色沉 淀濾去，用水洗滌并在40°C在真空中干燥以提供標題化合物。ES-MS: 287，289 (M+H) +，Br模 式；1H MMR(DMS〇-d6) :δ13· 7-14.6/br s(lH)，12.94/(1( 1H)，8.07/(1( 1H)，8.03/dd(lH)， 7.83/dd(lH)，7.71/d(lH)，6.76/d(lH)。
[0094] 實施例lb
[0095] 6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇
[0097] 將在129ml(152mmol)乙酸酐中的29g(101mmol)5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯 甲酸(實施例la)和11.9g (12 lmmol)乙酸鉀在120 °C攪拌1.5小時。將沉淀濾去并用乙酸洗滌 直到濾液無色，然后用水洗滌并在真空中干燥以提供標題化合物。ES-MS: 269，271 (M+H) +， Br模式;分析型HPLC: tret = 2.70min(梯度1)。
[0098] 實施例lc
[0099] 6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉
[0101] 將在 150ml (1 · 63mol)的 P0C13 中的 20g(74 · 3mmol )6_ 溴-3-硝基-喹啉-4-醇（實施 例lb)在120°C攪拌45分鐘。將混合物冷卻到室溫并緩慢倒入到冰-水中。將沉淀濾去，用冰-冷水洗滌，并溶解在CH 2C12中。將有機相用冷鹽水洗滌并棄去水相。在用MgS〇4干燥后將有機 相蒸發(fā)至干以提供標題化合物。 1H NMR(CDC13): δ9.20/s(1H)，8.54/d(lH)，8.04/d(lH)， 7 · 96/dd( 1H);分析型HPLC: tret = 4 · 32min(梯度1)。
[0102] 實施例1d
[0103] 2-甲基-2-(4-硝基-苯基)_丙腈
[0105] 向在125ml CH2CI2中的 158(92.5111111〇1)(4-硝基-苯基）-乙腈（卩1111?1，811。118， Switzerland)、1 · 64mg(5 · 09mmol)四丁基銨溴化物（Fluka，Buchs，Switzerland)和43 · 3g (305mmol)碘甲烷中加入在125ml水中的10g(250mmol)Na0H。將反應混合物在室溫攪拌20小 時。此后分離有機層，用MgS0 4干燥，并蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在二乙基醚中并用黑碳處理 30分鐘，用硅藻土過濾并在真空中干燥以提供淡黃色固體狀的標題化合物。分析型HPLC: tret = 3.60min(梯度1)。
[0106] 實施例le
[0107] (2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈
[0109] 在室溫下在l.lbad^H2下將16g(84.1mmol)的2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈(實 施例Id)和4.16g的Raney-Ni在160ml的THF-MeOH(l: 1)中振搖(shack) 12小時。在反應完成 后，將催化劑濾去并將濾液蒸發(fā)至干。將殘留物通過快速色譜在硅膠上純化（己烷-EtOAc 3:1至1:2)以提供油狀的標題化合物。ES-MS: 161(M+H) + ;分析型HPLC: tret = 2.13min(梯度 1)〇
[0110] 實施例if
[0111] 2-[ 4-( 6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈 L0113J 將 18g(62.6mmol)
的 6-溟-4-氯-3-硝基-喹卩林（實施例 lc)和 llg(68.9mmol)的（2- (4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈(實施例1 e)溶解在350ml乙酸中并攪拌2小時。此后，加入水并 濾去黃色沉淀并用水洗滌。將固體溶解在EtOAc-THF(l: 1)中，用飽和NaHC03水溶液洗滌并 用MgS〇4干燥。將有機相蒸發(fā)至干以提供黃色固體狀的標題化合物。ES-MS:411，413(M+H) +， Br模式;分析型HPLC: tret = 3.69min(梯度 1)。
[0114] 實施例lg
[0115] 2_[ 4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)_苯基]-2-甲基-丙腈
[0117]在8 · 35g的Raney-Ni存在下在 1 · lbar的H2下將24g(58 · 4mmo1 )的2_[4-(6_漠_3_硝 基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例le)在300ml的MeOH-THF(l:l)中振搖1小 時。在反應完成后，將催化劑濾去并將濾液蒸發(fā)至干以提供黃色泡沫狀的標題化合物』5_ 1^:381，383(]?+!〇 +，84莫式；分析型冊1^：1加=3.211^11(梯度1)。
[0118] 實施例lh
[0119] 2-[4-(8_溴-2-氧代-2,3-二氫-咪唑并[4,5-(：]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
[0121] 在0 °C 用冰浴將在 120ml CH2C12 中的 5g (13 · lmmo 1) 2-[ 4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基 氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例lg)和1.59g(15.7mmol)三乙基胺的溶液用40分鐘加入 到在80ml CH2CI2中的2·85g( 14·4mmol)三氯甲基氯甲酸酯（Fluka，Buchs，Switzerland)的 溶液中。將反應混合物在此溫度攪拌20分鐘，然后用飽和NaHC0 3溶液終止反應，攪拌5分鐘 并用CH2C12萃取。將有機層用Na 2S04干燥，過濾并在真空中干燥以提供褐色固體狀的粗品標 題化合物。ES-MS: 407，409 (M+H) +，Br模式;分析型HPLC: tret = 3 · 05min (梯度 1)。
[0122] 實施例li
[0123] 2-[4-(8_溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-咪唑并[4,5-(：]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲 基-丙月青
[0125]向在 170ml CH2C12中的3.458(8.47!11111〇1)2-[4-(8-溴-2-氧代-2,3-二氫-咪唑并 [4,5-(：]喹啉-1-基）-苯基]-2-甲基-丙腈（實施例111)、1.88(12.7111111〇1)碘甲烷卬1111?1， Buchs，Switzerland)和273mg(0 · 847mmol)四 丁基胺溴化物（Fluka，Buchs，Switzerland)的 溶液中加入在 85ml水中的508mg( 12 · 7mmol)的NaOH(Fluka，Buchs，Switzerland)溶液。將反 應混合物攪拌2天并加入在5ml水中的900mg(6.35mmol)的碘甲燒和254mg(6.35mmol)的 NaOH。將反應混合物在室溫下攪拌1天。此后，將反應物用水停止反應并用CH2C12(2X)萃取。 將有機層用鹽水洗滌，用Na 2S04干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)以提供米黃色固體狀的標題化合 物。ES-MS: 421，423 (M+H) +，Br模式；分析型HPLC: tret = 3 · 15min (梯度 1)。
[0126] 實施例2
[0127] 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈對-甲苯磺酸鹽
[0128] 將26.5g的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈與55ml甲酸一起置于玻璃反應器中。將混合物加熱到60°C以得到 澄清溶液。將該溶液澄清過濾并用36ml甲酸洗滌。然后將甲酸蒸去直到殘留溶液的體積為 55ml。然后在50 °C加入在228ml丙酮中的11.3g的對-苯甲磺酸，接著在30分鐘內進一步加入 822ml丙酮。從反應混合物中沉淀出鹽。在2小時內將混合物冷卻到0°C，在那一溫度攪拌3小 時，然后過濾并用84ml丙酮洗滌。將產物在60 °C在真空中干燥18小時以提供29.8g (82.4%)的2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-(：]喹啉-1 -基)-苯基]丙腈對-甲苯磺酸鹽(晶型A)。
[0129] 按照下述實施例合成本發(fā)明的晶型，這些實施例是說明性的，并不限制本發(fā)明的 范圍。
[0130] 實施例3:
[0131] A型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-l_基) _苯基]_丙臆的制備
[0132] A型化合物I可用下述方式生產：在50°C將241g游離堿溶解在2.41乙酸中。將溶液 澄清過濾，用250ml乙酸洗滌，然后在50 °C加入7.21的水。游離堿開始沉淀。將混合物在1小 時內冷卻到25°C，然后過濾并用101水洗滌。然后在50°C將游離堿在真空中干燥過夜以提供 204g的游離堿。
[0133] 實施例4:
[0134] B型2-甲基-2-[4-( 3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1_基)_苯基] _丙臆的制備
[0135] 將0.47g的游離堿(化合物I)與2ml甲酸一起置于反應器中。將混合物加熱到60°C 以得到澄清溶液。然后加入5.2ml的甲醇。將混合物在65 °C加熱2小時。化合物I開始沉淀(在 這些條件下甲酸酯化為相應的甲酯）。將混合物冷卻到室溫并在室溫進一步攪拌2小時。然 后過濾沉淀，用2ml甲醇洗滌并在60 °C真空中干燥17小時以提供B型的化合物I。
[0136] 實施例5:
[0137] C型2-甲基-2-[4-( 3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1_基)_苯基] _丙臆的制備
[0138] 在平衡后在不同的溶劑中化合物I改變它的多晶形（在25 °C用大約20mg樣品和 0.5ml溶劑進行24小時平衡時間（在攪動下）的漿料實驗）。在甲醇、甲醇/水、DMF、乙醇、乙酸 乙酯和THF中可觀察到新晶型C。
[0139] 將化合物I (0.94g)加入到14ml乙醇中并加熱到62°C。然后加入3ml的甲酸以得到 澄清的溶液。將混合物在62 °C攪拌2小時，借此游離堿開始沉淀。將混合物冷卻到室溫，在室 溫攪拌2.5小時，然后濾去。然后將濾餅用5ml冰冷乙醇洗滌并然后在60°C在真空中干燥過 夜，以得到C型的化合物I。
[0140] 或者，在60°C將化合物I溶解在甲酸中，澄清過濾并然后加入甲醇。在65°C攪拌2小 時后，將混合物冷卻到室溫，將鹽濾去并用冰冷甲醇洗滌以提供C型的化合物I。
[0141] 實施例6:
[0142] D型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-l_基) _苯基]_丙臆的制備
[0143] 在平衡后在不同的溶劑中化合物I改變它的多晶形（在25 °C用大約20mg樣品和 0.5ml溶劑進行24小時平衡時間(在攪動下)漿料試驗）。在作為溶劑的異丙醇中可觀察到新 晶型D。
[0144] 實施例7:
[0145] Ha型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹 啉-1 -基)-苯基]-丙腈一水合物的制備
[0146] 在室溫下通過從DMF溶液中緩慢溶劑蒸發(fā)，在結晶后得到此化合物。
[0147] 實施例8:
[0148] A型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-l_基 )_苯基]_丙腈單甲苯磺酸鹽的制備
[0149] 在56°C將2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-。] 喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(式I的化合物)溶解在甲酸中并澄清過濾所得溶液。然后將濾液濃 縮并在30分鐘內加入在丙酮中的對-甲苯磺酸（1.05eq)溶液。在加入25 %和50 %的體積后， 混合物引入晶種并開始結晶。加入更多量的丙酮并將懸浮液冷卻到〇°C。通過離心收集結晶 產品(A型化合物I的單甲苯磺酸鹽)并在真空下在60°C干燥。
[0150] 實施例9:
[0151] B型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-l_基 )_苯基]_丙腈單甲苯磺酸鹽的制備
[0152] 可以在高于70°C的溫度觀察到根據(jù)實施例8制備的A型向另一晶型(進一步被稱為 B型）的相變(也能在相應的DSC中檢測到這一相變）。如通過DSC試驗所發(fā)現(xiàn)的那樣，這一相 變是可逆的。A型和B型有互變的關系。
[0153] 實施例10:
[0154] Ha型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹 啉-1 -基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽一水合物的制備
[0155] 在25 °C可將在乙醇/丙酮（1:1)中的化合物I的二甲苯磺酸鹽的飽和溶液用于緩慢 溶劑蒸發(fā)試驗中。已經觀察到化合物I單甲苯磺酸鹽一水合物的單晶（Ha型）的形成且能夠 計算單晶結構。
[0156] 實施例11:
[0157] Hb型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹 啉-1 -基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽二水合物的制備
[0158] 在25 °C通過在水中的化合物I的二甲苯磺酸鹽的平衡試驗，可觀察到單晶的形成 (在3天時間后）。晶體結構可以得到確定，并計算為化合物I的單甲苯磺酸鹽二水合物(Hb 型)。
[0159] 實施例12:
[0160] Sa型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-(：]喹 啉-1-基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽二甲酸溶劑合物的制備
[0161 ]通過X射線衍射確定化合物I的單甲苯磺酸二甲酸鹽溶劑合物的單晶結構（修飾 SA)。在冷卻到室溫后通過在50°C平衡在丙酮/甲酸（l:l(V/v))中的式I的單甲苯磺酸鹽得 到適宜的單晶。可以確定這一鹽的化學計量為1:1.7(化合物I對-甲苯磺酸鹽/甲酸）。計算 了化學計量為1:1.7，但是由于一種溶劑合物分子為混亂的，1:2的化學計量似乎很可能。由 于甲酸離開結構的可能性，觀察到低于1:2的化學計量比。
[0162] 實施例13:
[0163] A型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉- l-基)-苯基]-丙腈二甲苯磺酸鹽的制備
[0164] 當在甲酸中的化合物I的溶液用對-甲苯磺酸（1.25eq)的丙酮溶液處理時，可以在 濾去單甲苯磺酸鹽后從母液中從結晶分離出作為第二收獲的化合物I的二甲苯磺酸鹽。
[0165] 化合物I的二甲苯磺酸鹽具有0.4%的起始干燥失重(高至140°C) ASC數(shù)據(jù)表明在 大約262°C熔化，具有大約93J/g的熔化焓。
[0166] 實施例14:
[0167] Ha型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-(：]喹 啉-1 -基)-苯基]-丙腈二甲苯磺酸鹽三水合物的制備
[0168] 從在二氯甲烷/甲醇（1: 1 (v/v))混合物中的化合物I二甲苯磺酸鹽的飽和溶液可 以觀察到化合物I二甲苯磺酸鹽的三水合物形式(修飾Ha)并發(fā)現(xiàn)單晶。
[0169] 實施例15:
[0170] 無定形2-甲基-2-[4-( 3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c ]喹 啉-1 -基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽的制備
[0171] 通過噴霧干燥化合物I單甲苯磺酸鹽產生無定形原料。通過DSC在大約128°C觀察 到玻璃化轉變Tg。在大約175°C重結晶后該物質在大約279°C熔化，具有大約65J/g的溶化 焓。
[0172] 實施例16:
[0173] Sc型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-(：]喹 啉-1 -基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽二甲酸溶劑合物一水合物的制備
[0174] 通過X射線衍射確定化合物I單甲苯磺酸鹽二甲酸溶劑合物一水合物的單晶結構 (修飾Sc)。在冷卻到室溫后通過在50°C在甲基異丁基酮/甲酸（l :l(V/v))溶劑混合物中平 衡化合物I的單甲苯磺酸鹽得到適宜的單晶。
[0175] 實施例17:
[0176] SB型2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-(：]喹 啉-1 -基)-苯基]-丙腈單甲苯磺酸鹽二乙酸溶劑合物的制備
[0177]通過X射線衍射確定化合物I單甲苯磺酸鹽二乙酸溶劑合物的單晶結構(修飾Sc)。 在冷卻到室溫后通過在50°C在甲基異丁基酮/甲酸（1:1&八））溶劑混合物中平衡化合物1 的單甲苯磺酸鹽得到適宜的單晶。
【主權項】
1. 式I化合物、或式I化合物的水合物或溶劑合物、或式I化合物的鹽，或式I化合物的鹽 的水合物或溶劑合物的晶型2. 晶型A的根據(jù)權利要求1的化合物I，其在X射線衍射上在8.4° +/-0.3°的衍射角20顯 示峰。3. 晶型B的根據(jù)權利要求1的化合物I，其在X射線衍射上在6.9° +/-0.3°的衍射角20顯 示峰。4. 晶型C的根據(jù)權利要求1的化合物I，其在X射線衍射上在14.7° +/-0.3°的衍射角20顯 示峰。5. 晶型D的根據(jù)權利要求1的化合物I，其在X射線衍射上在23.9° +/-0.3°的衍射角20顯 示峰。6. 晶型Ha的根據(jù)權利要求1的化合物I的一水合物，其在X射線衍射上在17.6° +/-0.3°的 衍射角20顯示峰。7. 結晶形式的根據(jù)權利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽。8. 晶型A的根據(jù)權利要求7的化合物I的單甲苯磺酸鹽，其在X射線衍射上在5.7°+/- 0.3°的衍射角20顯示峰。9. 根據(jù)權利要求7或8的化合物，其在X射線衍射上在5.4° +/-0.3° ; 5.7° +/-0.3°和 17.2° +/-0.3°的衍射角20顯示峰。10. 根據(jù)權利要求7或8的化合物，其基本上如在圖6中所概述的那樣顯示X射線衍射圖 譜。11. 晶型B的根據(jù)權利要求7的化合物I的單甲苯磺酸鹽，其在X射線衍射上在5.8°+/- 0.3°的衍射角20顯示峰。12. 根據(jù)權利要求7或11的化合物，其在X射線衍射上在5.8° +/-0.3° ; 17.8° +/-0.3°和 18.7° +/-0.3°的衍射角20顯示峰。13. 晶型Ha的根據(jù)權利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽一水合物，其在X射線衍射上在 6.5° +/-0.3°的衍射角20顯示峰。14. 晶型Hb的根據(jù)權利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽二水合物，其在X射線衍射上在 6.9° +/-0.3°的衍射角20顯示峰。15. 晶型SA的根據(jù)權利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽二甲酸溶劑合物，其在X射線衍 射上在5.8° +/-0.3°的衍射角20顯示峰。16. 結晶形式的根據(jù)權利要求1的化合物I的二甲苯磺酸鹽。17. 晶型A的根據(jù)權利要求16的化合物I的二甲苯磺酸鹽，其在X射線衍射上在22.4°+/- 0.3°的衍射角20顯示峰。18. 晶型Ha的根據(jù)權利要求1的化合物I的二甲苯磺酸鹽的三水合物，其在X射線衍射上 在4.7°+/-0.3°的衍射角20顯示峰。19. 無定形的根據(jù)權利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽。20. 晶型Sc的根據(jù)權利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽二甲酸溶劑合物的一水合物，其 在X射線衍射上在5.6° +/-0.3°的衍射角20顯示峰。21. 晶型SB的根據(jù)權利要求1的化合物I的單甲苯磺酸鹽的二乙酸溶劑合物，其在X射線 衍射上在5.7° +/-0.3°的衍射角20顯示峰。22. 根據(jù)權利要求1-21的任意一項的固體形式的式I的化合物、或式I的化合物的水合 物或溶劑合物、或式I的化合物的鹽、或式I的化合物的鹽的水合物或溶劑合物，其以基本上 純的晶型存在。23. 藥物組合物，其包含固體形式的根據(jù)權利要求1-21的任意一項的式I化合物、它的 水合物或溶劑合物、它的鹽或它的鹽的水合物或溶劑合物和任選至少一種藥學上可接受的 載體。24. 根據(jù)權利要求1-21的任意一項的固體形式的式I的化合物、它的水合物或溶劑合 物、它的鹽或它的鹽的水合物或溶劑合物用于制備治療增殖性疾病的藥物的用途，所述的 增殖性疾病選自良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃腫 瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、成膠質細胞 瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結腸癌或結腸直腸癌或者頭和頸腫瘤、表皮過度增殖、 銀肩病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病，其它疾病包括考 登綜合征、萊爾米-杜伯斯疾病和Bannayan-Zonana綜合征或其中PI3K/PKB通路被異常激活 的疾病。
【文檔編號】C07C309/30GK106045993SQ201610405653
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2007年11月16日
【發(fā)明人】F·施托瓦塞爾, M·班茲格爾, S·D·賈拉德
【申請人】諾華股份有限公司