阿法替尼的制備方法
【專利摘要】一種阿法替尼的制備方法，以6?硝基?7?氟?3,4?二氫喹唑啉?4?酮為原料，與S?3?羥基四氫呋喃進(jìn)行醚化反應(yīng)；將得到的6?硝基?7?[S?(四氫呋喃?3?基)氧基]?3,4?二氫喹唑啉?4?酮進(jìn)行氯代反應(yīng)；將得到的4?氯?6?硝基?7?[S?(四氫呋喃?3?基)氧基]喹唑啉進(jìn)行縮合反應(yīng)；將得到的4?[(3?氯?4?氟苯基)氨基]?6?硝基?7?[S?(四氫呋喃?3?基)氧基]喹唑啉進(jìn)行硝基還原反應(yīng)；由E?4?二甲基胺基巴豆酸進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，將E?4?二甲基胺基巴豆酰氯和4?[(3?氯?4?氟苯基)氨基]?6?氨基?7?[S?(四氫呋喃?3?基)氧基]喹唑啉進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到成品。
【專利說(shuō)明】
阿法替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿法替尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿法替尼(Afatinib，I)的化學(xué)名為4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲 基氨基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，其化學(xué)結(jié)構(gòu) 式為：
[0004] 是德國(guó)勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研發(fā)的一種口服的抗腫瘤革巴 向藥物，應(yīng)用于EGFR(ErB 1)突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌治療，適用于晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)及HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者。阿法替尼是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激 酶抑制劑，對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶具有非可逆性雙 重抑制作用，當(dāng)具有EGFR突變的NSCLC患者對(duì)第一代酪氨酸激酶抑制劑耐藥時(shí)，阿法替尼仍 對(duì)其有著抗瘤活性的潛力。一系列的臨床研究結(jié)果證實(shí)阿法替尼是比較有前途的抗腫瘤靶 向藥物，患者接受阿法替尼治療后，由于腫瘤顯著縮小，因而生存期較長(zhǎng)。
[0005] Boehringer Ingelheim公司的專利W02007085638和US20050085495公開了阿法替 尼的制備方法：以硝基-7_氯-3，4_二氫喹唑啉_4_酮為起始原料，通過(guò)氯代、兩次縮合、取 代、硝基還原、酰胺化反應(yīng)，最后烯烴化，制備得到阿法替尼（I)，合成路線如下所示：

[0008] 由于4-位的縮合反應(yīng)過(guò)程中，7-位的Cl將會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)性副反應(yīng)，引入雜質(zhì)， 影響中間體產(chǎn)品質(zhì)量以及往下的各步反應(yīng)，因而需要通過(guò)柱層析來(lái)分離和純化，于是操作 繁瑣，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)和工業(yè)化操作。
[0009] 專利W02011084796A2報(bào)道的阿法替尼制備方法是以4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉為 起始原料，依次發(fā)生縮合、醚化、硝基還原和酰胺化反應(yīng)，制備得到阿法替尼（I)，合成路線 如下所示：

[0012] 上述方法由于在開始的兩次縮合反應(yīng)中，均產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性副反應(yīng)，引入雜質(zhì)，影響各 步的中間體產(chǎn)品質(zhì)量，因而需要通過(guò)柱層析來(lái)分離和純化，操作繁瑣，同樣不利于放大生產(chǎn) 和工業(yè)化操作。
[0013] 中國(guó)專利公布號(hào)CN105330652A所公開的阿法替尼制備合成路線也使用了中間體 (II)與4-(N，N-二甲氨基)-2-烯-丁酰氯進(jìn)行酰胺化的方法，得到阿法替尼（I)，并且其中給 出了4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯的制備方法，即通過(guò)N，N-二甲氨基乙醛亞硫酸氫鹽 與膦?；宜崛阴ミM(jìn)行縮合反應(yīng)，生成4-(N，N-二甲氨基)-2-烯-丁酸鹽酸鹽，然后酰氯 化得到。
[0014] 公布號(hào)CN103242303A和CN103288808A公開了阿法替尼的制備方法：以母核4-氯-6_氨基-7-羥基喹唑啉或6-氨基-7-羥基-3，4_二氫喹唑啉-4-酮為起始原料，依次發(fā)生醚 化、酰胺化和縮合反應(yīng)得到阿法替尼（I)，合成路線如下所示：

[0017] 4-氯-6-氨基-7-羥基喹唑啉與（S)-3-羥基四氫呋喃的醚化反應(yīng)，以及6-氨基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮的酰胺化反應(yīng)，均有可能產(chǎn)生相應(yīng)的 競(jìng)爭(zhēng)性副反應(yīng)，引入雜質(zhì)，影響中間體產(chǎn)品質(zhì)量和往下的各步反應(yīng)，需要通過(guò)柱層析來(lái)分離 和純化，操作繁瑣，不利于放大生產(chǎn)和工業(yè)化操作。
[0018] 公布號(hào)CN103254182A和CN103254183A公開了利用關(guān)環(huán)路線來(lái)合成阿法替尼的方 法，以下2個(gè)化合物（III、IV)為起始原料，通過(guò)其中之一先和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛 (DMF-DMA)縮合生成希夫堿，然后和另一原料進(jìn)行環(huán)合，合成得到阿法替尼。
[0020]關(guān)于前述中間體化合物（IV)的制備方法，公布號(hào)CN103254156A公開了其合成路 線，即以4-羥基苯甲腈為起始原料，依次經(jīng)過(guò)硝化、醚化、還原、酰胺化、再次硝化和再次還 原等反應(yīng)得到中間體(IV)，合成路線如下所示：

[0023] 公布號(hào)CN104478863A所公開的阿法替尼制備方法，以4-氟苯甲腈為起始原料，用 與專利CN103254156A相似的合成路線，即經(jīng)過(guò)硝化、醚化、還原、酰胺化、再次硝化和再次還 原等反應(yīng)，制備得到中間體（IV)，然后關(guān)環(huán)并與3-氯-4-氟苯硼酸進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到阿法 替尼（I)。由于羥基與羥基的對(duì)接醚化反應(yīng)需要價(jià)格昂貴的縮合劑，成本較高，不利于產(chǎn)業(yè) 化生產(chǎn)推廣。為此有必要探索一種新的操作簡(jiǎn)潔、成本低廉、適合工業(yè)化生產(chǎn)的阿法替尼的 制備方法，下面將要介紹的技術(shù)方案便是在這種背景下產(chǎn)生的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種阿法替尼的制備方法，由該方法制備阿法替尼有助于 顯著降低成本、有利于提高總收率和有益于體現(xiàn)綠色環(huán)保而藉以滿足工業(yè)化放大生產(chǎn)要 求。
[0025] 本發(fā)明的任務(wù)是這樣來(lái)完成的，一種阿法替尼的制備方法，包括以下步驟：
[0026] A)醚化反應(yīng)，以6-硝基-7-氟-3，4_二氫喹唑啉-4-酮為原料，與(S)-3_羥基四氫呋 喃在溶劑和堿試劑的反應(yīng)體系中進(jìn)行醚化反應(yīng)，得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧 基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮；
[0027] B)氯代反應(yīng)，將由步驟A)得到的6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3,4_二 氫喹唑啉-4-酮在溶劑和氯代試劑的反應(yīng)體系中進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)_ (四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
[0028] C)縮合反應(yīng)，由步驟B)得到的4-氯-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑 啉與3-氯-4-氟苯胺在溶劑和縛酸劑堿的反應(yīng)體系中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到4-[(3_氯-4-氟苯 基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
[0029] D)硝基還原反應(yīng)，由步驟C)得到的4- [(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉在溶劑、還原試劑和催化劑的反應(yīng)體系中進(jìn)行硝基還原反 應(yīng)，得4_[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[ (S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉；
[0030] E)酰胺化反應(yīng)，先由（E)-4-二甲基胺基巴豆酸在酰氯化反應(yīng)用的溶劑中與酰氯化 試劑進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯，再將(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯 和由步驟D)得到的4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹 唑啉在縮合反應(yīng)用的溶劑和縛酸劑堿的反應(yīng)體系中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到阿法替尼（I)。
[0031] 在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟A)中所述的6-硝基-7-氟-3,4-二氫喹唑 啉-4-酮、（S)-3-羥基四氫呋喃與堿試劑的摩爾比為1.0:1.0~1.3:1.0~1.6;所述的醚化 反應(yīng)的溫度為40~100°C，反應(yīng)時(shí)間為4~24h;所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)或乙腈;所述的堿試劑為金屬鈉、氫化鈉、 氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。
[0032] 在本發(fā)明的另一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟B)中所述的6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃- 3-基)氧基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮與氯代試劑的摩爾比為1.0:1.0~1.6;所述的氯代反應(yīng) 的溫度為30~100°C，反應(yīng)時(shí)間為4~12h;所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基甲酰胺(DMA)、1，4-二氧六環(huán)或乙腈;所述的氯代試劑為三氯氧 磷、氯化亞砜、五氯化磷或三氯化磷。
[0033] 在本發(fā)明的又一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟C)中所述4-氯-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉、3-氯-4-氟苯胺與縛酸劑堿的摩爾比為1.0:1.0~1.3:1.0~1.6;所 述的縮合反應(yīng)的溫度為50~100 °C，反應(yīng)時(shí)間為4~24h;所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、 正丙醇或叔丁醇;所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正 丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、2,6_二甲基吡啶、4-二甲氨 基吡啶、四甲基胍、N-甲基嗎啡啉或1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
[0034] 在本發(fā)明的再一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟D)中所述的4_[(3_氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉、還原試劑和催化劑的摩爾比為1.0:1.5~ 3.5:0.01~0.25;所述的硝基還原反應(yīng)的溫度為30~80°C，反應(yīng)時(shí)間為4~12h;所述的溶劑 為醚類、醇類、酰胺類溶劑或它們的混合物;所述的硝基還原反應(yīng)采用鈀炭氫化體系、鐵粉 醋酸體系或水合肼三氯化鐵體系。
[0035]在本發(fā)明的還有一個(gè)具體的實(shí)施例中，步驟E)中所述的(E)-4_二甲基胺基巴豆酸 和酰氯化試劑的摩爾比為1.0:1.0~1.5;所述的(E) -4-二甲基胺基巴豆酰氯、4- [(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉和縛酸劑堿的摩爾比為1.0: 1.0~1.1:1.0~1.5;所述的酰氯化反應(yīng)的溫度為20~80°C，反應(yīng)時(shí)間為1~5h;所述的酰胺 化反應(yīng)的溫度為25~60°C，反應(yīng)時(shí)間為4~12h;所述的酰氯化反應(yīng)用的溶劑為二氯甲烷、氯 仿、1，2_二氯乙烷、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)或甲基叔丁基醚;所述的酰氯化試劑為草酰氯、 氯化亞砜、氯甲酸異丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙酰氯;所述 的酰胺化反應(yīng)用的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1，4_二氧六 環(huán)或乙腈;所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三 甲胺、三異丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、2,6_二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、 四甲基胍或N-甲基嗎啡啉。
[0036] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案與已有技術(shù)相比的技術(shù)效果在于：簡(jiǎn)化和優(yōu)化了工藝路 線，工藝步驟簡(jiǎn)短并且對(duì)環(huán)境友好，降低成本，產(chǎn)品得率高，能滿足工業(yè)化放大生產(chǎn)要求。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面將結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步闡述，顯然，本發(fā)明的保護(hù) 范圍并不限于實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員所做的本發(fā)明的其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的 范圍。
[0038] 實(shí)施例1:
[0039] A)醚化反應(yīng)，將(S)-3-羥基四氫呋喃10.(^(0.113111〇1)溶于1001^的四氫呋喃，在 氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入2.85g(0.124mol)金屬鈉，25°C下攪拌2h，得到（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的 四氫呋喃溶液，將21.6g(0. lOmol )6_硝基-7-氟-3，4_二氫喹唑啉-4-酮溶于60mL的四氫呋 喃，在30°C下滴加到處于攪拌狀態(tài)的（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的四氫呋喃溶液，70°C下回 流反應(yīng)10小時(shí)至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，減壓旋蒸濃縮至干，加入1L乙酸乙酯和1L水萃取， 分層有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，60°C真空干燥12h，得類白 色至淡黃色粉末狀固體，即得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氫喹唑啉- 4-酮25.0g，收率87.4%。本步驟的反應(yīng)式如下：
[0041 ] B)氯代反應(yīng)，將步驟A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧 基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮加入到19.48(0.126111〇1)三氯氧磷和1001^的四氫呋喃混合液 中，70°C下回流反應(yīng)6h，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水，打 衆(zhòng)，抽濾，濾餅用水洗，抽真空在50°C下干燥14h，得到4-氯_6_硝基_7_[ (S)-(四氫咲喃-3-基)氧基]喹唑啉，淺黃色固體，24.7g，收率92.5 %。本步驟的反應(yīng)在式如下：
[0043] C)縮合反應(yīng)，將由步驟B)得到的24.5g(0.08mol)4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的異丙醇，攪拌溶解，加入14.5g(0.10mol)3-氯-4-氟苯胺 和12.6g(0.124mol)三乙胺，50°C攪拌反應(yīng)10h至反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加到攪拌的水(2L)，攪 拌30分鐘后，過(guò)濾，濾餅與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌30分鐘，過(guò)濾，水洗濾餅，異丙醇-乙 醇混合溶劑重結(jié)晶，60°C真空干燥12小時(shí)，得類白色至淡黃色粉末狀固體，4-[(3_氯-4-氟 苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，28.0g，收率83.6%。本步驟的 反應(yīng)式如下：
[0045] D)硝基還原反應(yīng)，取由步驟C)得到的28.0g(0.07mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL四氫呋喃，加入3·5g(0·0016mol) 5 %鈀炭，氫氣壓力0.5MPa進(jìn)行35 °C的氫化反應(yīng)5h至反應(yīng)完全，過(guò)濾，減壓旋蒸濃縮至干，60 °C真空干燥12h，得到淡黃色固體，4- [ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7- [ (S)-(四氫呋喃- 3-基)氧基]喹唑啉，24.1 g，收率92.8 %。本步驟的反應(yīng)式如下：
[0047] E)酰胺化反應(yīng)，先將11.68(0.09!11〇1)江)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70 1^的1，2-二 氯乙烷，緩慢滴加13.0g(0.1 lmol)氯化亞砜，20°C攪拌反應(yīng)5h，TLC點(diǎn)板確定轉(zhuǎn)化完全，反應(yīng) 液旋蒸濃縮至干，得到淺黃色油狀物，即得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL二 氯甲燒，待用，再將由步驟D)得到的35.4g(0.0945mo 1)的4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨 基-7_[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于160mL的二氯甲烷，加入9.1g(0.09mol)三乙 胺，體系反應(yīng)液冷卻至5~10°C，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的二氯甲烷溶液，升 至室溫，控溫在35 °C下攪拌反應(yīng)6h至反應(yīng)完全，反應(yīng)液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽 水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，異丙醇-乙醇重結(jié)晶，60°C真空干燥12h，得淡黃 色固體，阿法替尼（I)，26. lg，收率83.8%。本步驟的反應(yīng)式如下：
[0049] 由本實(shí)施例1可知；步驟A)所述的醚化反應(yīng)在實(shí)質(zhì)上是6-硝基-7-[ (S)_(四氫呋 喃-3-基)氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮的合成步驟;步驟B)所述的氯化反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是4-氯- 6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉的合成步驟:步驟C)所述的縮合反應(yīng)實(shí)質(zhì)上 是4_[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉的合成步驟； 步驟D)所述的硝基還原反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)-(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉的合成步驟;步驟E)所述的酰胺化反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是目標(biāo)產(chǎn)品阿法替尼 (I)的合成步驟。下面的實(shí)施例同例，不再贅述。
[0050] 實(shí)施例2:
[0051 ] A)醚化反應(yīng)，將（S)-3-羥基四氫呋喃8.8g(0.10mol)溶于100mL的甲基叔丁基醚， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4.0g(0.10mol)60%氫化鈉，25°C下攪拌2h，得到(S)-3-羥基四氫呋喃鈉 鹽的甲基叔丁基醚溶液，將21.6g(0. lOmol )6_硝基-7-氟-3，4-二氫喹唑啉-4-酮溶于60mL 的甲基叔丁基醚，在30 °C下滴加到處于攪拌狀態(tài)的（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的甲基叔丁基 醚溶液，40 °C下反應(yīng)4h至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，減壓旋蒸濃縮至干，加入1L乙酸乙酯和1L 水萃取，分層有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，60°C真空干燥12h， 得類白色至淡黃色粉末狀固體，即得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氫 喹唑啉-4-酮26. lg，收率91.3%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0052] B)氯代反應(yīng)，將步驟A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧 基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮加入到19.0g(0.16mol)氯化亞砜和100mL的甲基叔丁基醚混合 液中，30°C下反應(yīng)4h，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水，打漿， 抽濾，濾餅用水洗，抽真空在50°C下干燥14h，得到4-氯_6_硝基_7_[ (S)-(四氫咲喃_3_基） 氧基]喹唑啉，淺黃色固體，24.0g，收率90.0%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0053] C)縮合反應(yīng)，將由步驟B)得到的24.5g(0.08mol)4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的甲醇，攪拌溶解，加入1.16g( 0.08mol) 3-氯-4-氟苯胺和 9.1 g (0.124mo 1)二乙胺，100 °C攪拌反應(yīng)4h至反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加到攪拌的水(2L)，攪拌 30分鐘后，過(guò)濾，濾餅與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌30分鐘，過(guò)濾，水洗濾餅，異丙醇-乙醇 混合溶劑重結(jié)晶，60°C真空干燥12小時(shí)，得類白色至淡黃色粉末狀固體，4-[(3_氯-4-氟苯 基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，28.5g，收率85.0%，本步驟的反 應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0054] 0)硝基還原反應(yīng)，取由步驟〇得到的28.(^(0.07111〇1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[ (S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL乙醇，加入11.7g鐵粉(0.21mol) 和0.84g醋酸(0.014mo 1)，50°C反應(yīng)8h至反應(yīng)完全，過(guò)濾，減壓旋蒸濃縮至干，60°C真空干燥 12h，得到淡黃色固體，4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[⑶-(四氫呋喃-3-基)氧基] 喹唑啉，23.8g，收率91.8%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0055] E)酰胺化反應(yīng)，先將11 · 6g(0 · 09mol) (E)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70mL的二氯甲 烷，緩慢滴加11.4g (0.09mol)草酰氯，30°C攪拌反應(yīng)4h，TLC點(diǎn)板確定轉(zhuǎn)化完全，反應(yīng)液旋蒸 濃縮至干，得到淺黃色油狀物，即得到（E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL二氯乙 燒，待用，再將由步驟D)得到的33.7g(0.09mol)的4_[ (3-氯-4-氣苯基）氨基]_6_氨基-7-[(3)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于16〇1^的二氯乙烷，加入17.58(0.135111〇1州，^二 異丙基乙胺，體系反應(yīng)液冷卻至5~10°C，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的二氯乙烷 溶液，升至25°C下攪拌反應(yīng)4h至反應(yīng)完全，反應(yīng)液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗， 無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，異丙醇-乙醇重結(jié)晶，60°C真空干燥12h，得淡黃色固 體，阿法替尼（I)，26.5g，收率85.0%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1。
[0056] 實(shí)施例3:
[0057] A)醚化反應(yīng)，將(S)-3-羥基四氫呋喃11.5g(0.13mol)溶于100mL的N，N-二甲基甲 酰胺，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入8.6g(0.16mol)甲醇鈉，25°C下攪拌2h，得到（S)-3-羥基四氫呋喃 鈉鹽的N，N-二甲基甲酰胺溶液，將21.6g(0.10mol)6-硝基-7-氟-3,4-二氫喹唑啉-4-酮溶 于60mL的N，N-二甲基甲酰胺，在30°C下滴加到處于攪拌狀態(tài)的（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的 N，N-二甲基甲酰胺溶液，60 °C下反應(yīng)24小時(shí)至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，減壓旋蒸濃縮至干， 加入1L乙酸乙酯和1L水萃取，分層有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，乙醇重結(jié) 晶，60°C真空干燥12h，得類白色至淡黃色粉末狀固體，即得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃_ 3-基)氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮25.2g，收率88.0%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0058] B)氯代反應(yīng)，將步驟A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧 基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮加入到20.88(0.10!11〇1)五氯化磷和1001111^伽，1二甲基甲酰胺 混合液中，50°C下反應(yīng)12h，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水， 打漿，抽濾，濾餅用水洗，抽真空在50°C下干燥14h，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃- 3-基)氧基]喹唑啉，淺黃色固體，24.4g，收率91.2 %，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0059] C)縮合反應(yīng)，將由步驟B)得到的24.5g(0.08mol)4-氯-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的乙醇，攪拌溶解，加入15.1(0.104mol)3-氯-4-氟苯胺和 12.9g(0.10mol)N，N-二異丙基乙胺，80°C攪拌反應(yīng)16h至反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加到攪拌的水 (2L )，攪拌30分鐘后，過(guò)濾，濾餅與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌30分鐘，過(guò)濾，水洗濾餅，異 丙醇-乙醇混合溶劑重結(jié)晶，60°C真空干燥12小時(shí)，得類白色至淡黃色粉末狀固體，4-[(3_ 氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，29.3g，收率87.6%， 本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0060] D)硝基還原反應(yīng)，取由步驟C)得到的28.0g(0.07mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入12.2g 的80%水合肼(0.195mol)和2.5g三氯化鐵(0.0155111〇1)，70°(：反應(yīng)1211至反應(yīng)完全，過(guò)濾，減 壓旋蒸濃縮至干，60°C真空干燥12h，得到淡黃色固體，4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7_[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，23.8g，收率91.5%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1; [0061 ] E)酰胺化反應(yīng)，先將11.68(0.09!11〇1)化)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70 1^的氯仿， 緩慢滴加18.4g (0.135mo 1)氯甲酸異丁酯，60 °C攪拌反應(yīng)3h，TLC點(diǎn)板確定轉(zhuǎn)化完全，反應(yīng)液 旋蒸濃縮至干，得到淺黃色油狀物，即得到（E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL氯 仿，待用，再將由步驟D)得到的37 . lg(0.099mol)的4_[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[⑶-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于160mL的氯仿，加入7地(0.1〇111 〇1)吡啶，體系反應(yīng) 液冷卻至5~10°C，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的氯仿溶液，升至60°C下攪拌反應(yīng) 12h至反應(yīng)完全，反應(yīng)液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓旋 蒸濃縮至干，異丙醇-乙醇重結(jié)晶，60°C真空干燥12h，得淡黃色固體，阿法替尼（I)，26.3g， 收率84.5%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1。
[0062] 實(shí)施例4:
[0063] A)醚化反應(yīng)，將(S)-3-羥基四氫呋喃10.6g(0.12mol)溶于100mL的乙腈，在氮?dú)獗?護(hù)下加入13.5g(0.14mol)叔丁醇鈉，25°C下攪拌2h，得到（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的乙腈 溶液，將21.6g(0. lOmol )6_硝基-7-氟-3，4-二氫喹唑啉-4-酮溶于60mL的乙腈，在30°C下滴 加到處于攪拌狀態(tài)的（S)-3-羥基四氫呋喃鈉鹽的乙腈溶液，100°C下反應(yīng)18小時(shí)至反應(yīng)完 全，冷卻至室溫，減壓旋蒸濃縮至干，加入1L乙酸乙酯和1L水萃取，分層有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉 干燥，減壓旋蒸濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，60°C真空干燥12h，得類白色至淡黃色粉末狀固體， 即得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3，4_二氫喹唑啉-4-酮25.6g，收率89.6%， 本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0064] B)氯代反應(yīng)，將步驟A)得到的25g(0.09mol)6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧 基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮加入到19.98(0.145111〇1)三氯化磷和1001^的乙腈混合液中，100 °C下反應(yīng)10h，TLC點(diǎn)板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水，打漿，抽濾， 濾餅用水洗，抽真空在50°C下干燥14h，得到4-氯-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基] 喹唑啉，淺黃色固體，25.0g，收率93.5%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0065] C)縮合反應(yīng)，將由步驟B)得到的24.58(0.08111〇1)4-氯-6-硝基-7-[(5)-(四氫呋 喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于250mL的正丙醇，攪拌溶解，加入13. lg(0.09mol)3_氯-4-氟苯胺 和20.4g(0.1 lmol、）三正丁胺，60°C攪拌反應(yīng)24h至反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加到攪拌的水(2L)， 攪拌30分鐘后，過(guò)濾，濾餅與飽和碳酸氫鈉溶液混合攪拌30分鐘，過(guò)濾，水洗濾餅，異丙醇-乙醇混合溶劑重結(jié)晶，60°C真空干燥12小時(shí)，得類白色至淡黃色粉末狀固體，4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，28.6g，收率85.4%，本步驟 的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0066] D)硝基還原反應(yīng)，取由步驟C)得到的28.0g(0.07mol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于900mL四氫呋喃，加入7g(0.0032mol) 5%鈀炭，氫氣壓力0.4MPa進(jìn)行室溫的氫化80°C反應(yīng)8h至反應(yīng)完全，過(guò)濾，減壓旋蒸濃縮至 干，60°C真空干燥12h，得到淡黃色固體，4_[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[⑶-(四氫 呋喃-3-基)氧基]喹唑啉，24.4g，收率94.0%，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1;
[0067] E)酰胺化反應(yīng)，先將11.6g(0.09mol) (E)-4-二甲基胺基巴豆酸溶于70mL的甲基叔 丁基醚，緩慢滴加18.4g(0.12mol)三氯氧磷，80°C攪拌反應(yīng)lh，TLC點(diǎn)板確定轉(zhuǎn)化完全，反應(yīng) 液旋蒸濃縮至干，得到淺黃色油狀物，即得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯并且溶于150mL四 氫咲喃，待用，再將由步驟D)得到的36.0g(0.096mol)的4_[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-氨 基-7_[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉溶于160mL的四氫呋喃，加入10.2g(0.12mol、）哌 啶，體系反應(yīng)液冷卻至5~10°C，滴加上述(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯的四氫呋喃溶液，升 至40 °C下攪拌反應(yīng)9h至反應(yīng)完全，反應(yīng)液依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗，無(wú)水硫 酸鈉干燥，減壓旋蒸濃縮至干，異丙醇-乙醇重結(jié)晶，60°C真空干燥12h，得淡黃色固體，阿法 替尼（I)，26.8g，收率86.1 %，本步驟的反應(yīng)式同實(shí)施例1。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿法替尼的制備方法，其特征在于包括以下步驟： A) 醚化反應(yīng)，以6-硝基-7-氟-3，4_二氫喹唑啉-4-酮為原料，與（S)-3-羥基四氫呋喃在 溶劑和堿試劑的反應(yīng)體系中進(jìn)行醚化反應(yīng)，得到6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮； B) 氣代反應(yīng)，將由步驟A)得到的6_硝基_7_[ (S)-(四氛咲喃_3_基)氧基]_3，4_二氛P奎 唑啉-4-酮在溶劑和氯代試劑的反應(yīng)體系中進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到4-氯-6-硝基- 7-[(S)-(四 氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉； C) 縮合反應(yīng)，由步驟B)得到的4-氯-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉與 3_氯-4-氟苯胺在溶劑和縛酸劑堿的反應(yīng)體系中進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到4-[ (3-氯-4-氟苯基） 氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉； D) 硝基還原反應(yīng)，由步驟C)得到的4_[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基_7_[ (S)-(四氫 呋喃-3-基)氧基]喹唑啉在溶劑、還原試劑和催化劑的反應(yīng)體系中進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[ (S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉； E) 酰胺化反應(yīng)，先由（E)-4-二甲基胺基巴豆酸在酰氯化反應(yīng)用的溶劑中與酰氯化試劑 進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，得到(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯，再將(E)-4-二甲基胺基巴豆酰氯和由 步驟D)得到的4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉 在縮合反應(yīng)用的溶劑和縛酸劑堿的反應(yīng)體系中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，得到阿法替尼（I)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿法替尼的制備方法，其特征在于步驟A)中所述的6-硝基-7-氟-3，4_二氫喹唑啉-4-酮、（S)-3-羥基四氫呋喃與堿試劑的摩爾比為1.0:1.0~1.3:1.0~ 1.6;所述的醚化反應(yīng)的溫度為40~100°C，反應(yīng)時(shí)間為4~24h;所述的溶劑為四氫呋喃、甲基 叔丁基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、1，4_二氧六環(huán)或乙腈;所述的堿試劑為 金屬鈉、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿法替尼的制備方法，其特征在于步驟B)中所述的6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-3，4_二氫喹唑啉-4-酮與氯代試劑的摩爾比為1.0:1.0~1.6; 所述的氯代反應(yīng)的溫度為30~100°C，反應(yīng)時(shí)間為4~12h;所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁 基醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基甲酰胺(DMA)、1，4-二氧六環(huán)或乙腈;所述的氯 代試劑為三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷或三氯化磷。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿法替尼的制備方法，其特征在于步驟C)中所述4-氯-6-硝 基-7_[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉、3-氯-4-氟苯胺與縛酸劑堿的摩爾比為1.0:1.0 ~1.3:1.0~1.6;所述的縮合反應(yīng)的溫度為50~100°C，反應(yīng)時(shí)間為4~24h;所述的溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇、正丙醇或叔丁醇;所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡 啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、2，6_二甲基 吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基嗎啡啉或1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿法替尼的制備方法，其特征在于步驟D)中所述的4-[(3-氯_ 4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉、還原試劑和催化劑的摩 爾比為1.0 :1.5~3.5:0.01~0.25 ;所述的硝基還原反應(yīng)的溫度為30~80 °C，反應(yīng)時(shí)間為4~ 12h;所述的溶劑為醚類、醇類、酰胺類溶劑或它們的混合物;所述的硝基還原反應(yīng)采用鈀炭 氫化體系、鐵粉醋酸體系或水合肼三氯化鐵體系。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿法替尼的制備方法，其特征在于步驟E)中所述的(E)-4-二 甲基胺基巴豆酸和酰氯化試劑的摩爾比為1. ο: 1.0~1.5;所述的（E) -4-二甲基胺基巴豆酰 氯、4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-[(S)_(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉和縛酸劑堿 的摩爾比為1.0:1.0~1.1:1.0~1.5;所述的酰氯化反應(yīng)的溫度為20~80°C，反應(yīng)時(shí)間為1~5h; 所述的酰胺化反應(yīng)的溫度為25~60°C，反應(yīng)時(shí)間為4~12h;所述的酰氯化反應(yīng)用的溶劑為二 氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)或甲基叔丁基醚;所述的酰氯化試劑 為草酰氯、氯化亞砜、氯甲酸異丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙 酰氯;所述的酰胺化反應(yīng)用的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、 1，4_二氧六環(huán)或乙腈;所述的縛酸劑堿為三乙胺、二乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、 三正丁胺、三甲胺、三異丙胺、苯胺、N，N-二甲苯胺、N，N-二乙基苯胺、2,6_二甲基吡啶、4-二 甲氨基吡啶、四甲基胍或N-甲基嗎啡啉。
【文檔編號(hào)】C07D405/12GK106045983SQ201610383145
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月2日
【發(fā)明人】莫國(guó)寧
【申請(qǐng)人】蘇州富士萊醫(yī)藥股份有限公司