(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種γ-硝基酚類化合物的手性合成方法。

(二)

背景技術(shù)：

羰基化合物的α-溴化反應(yīng)在有機合成中是一類很重要的反應(yīng)，因其α-羰基化合物的溴代產(chǎn)物具備高度的反應(yīng)活性是常用于制備各種有生物活性的化合物的合成中間體。常用于羰基化合物的α-溴化反應(yīng)的溴化試劑有溴素，溴代丁二酰亞胺(nbs)和溴化銅。近年來，相繼報道了六亞甲基四胺/溴復(fù)合鹽(hmtab)、烷基溴/氫化鈉/dmso組合、h2o2/hbr氧化溴化體系、cu(ii)/溴化鋰/o2氧化溴化體系、(ch3)3sibr–kno3、溴化銨/過氧硫酸氫鉀、libr/cu(no3)2·3h2o、三溴異氰尿酸等不同的新溴化試劑和溴化體系，進一步豐富了溴化反應(yīng)。

其中，值得一提的是，α,α-二溴-β-二羰基化合物結(jié)構(gòu)上和nbs類似，但在有機合成中應(yīng)用報道較少。在lewisacid或者堿性存在時，在溫和的條件下能夠顯著的增強該溴代羰基化合物上溴原子的親電性，更容易釋放1個或者2個溴離子，可作為有潛力的氧化劑和溴化劑如式1所示。

coumbarides等用α,α-二溴丙二酸二乙酯做溴化劑，在無溶劑，無添加劑條件下，對取代環(huán)己酮進行溴化脫氫芳構(gòu)化得到相應(yīng)的2-溴代酚。其中，當(dāng)2-位與4-位有取代基時得到96％收率的酚。隨后，該課題組采用α,α-二溴丙二酸二乙酯和α-一溴丙二酸二乙酯為溴化劑分別對苯酚進行溴化反應(yīng)，得到相同收率的4-溴苯酚；當(dāng)有取代基時，溴化效果有很大的不同，該反應(yīng)體系對吸電子基團較敏感，幾乎沒有溴化產(chǎn)物。

zhang等報道了在lewis酸的手性控制下，用α-位二氯代的丙二酸酯做溴化劑，對酮進行α-位氯化的新方法如式2所示。

papori等報道了以5,5,-二甲基-2,2-二溴-1,3-環(huán)己二酮為溴化劑，在手性氨基酸d-酪氨酸和d-戊氨酸的催化下，完成對羰基和β-二羰基化合物α-位溴代如式3所示。

cui等報道了用α,α-二溴-β-二羰基化合物相比于nbs，cbr4等溴化劑，在中性條件下進行appel反應(yīng)，表現(xiàn)出更高的活性如式4所示。

gomez等報道了一種對烯丙醇類化合物的α-溴化的方法。他們運用銥(iii)金屬[(cp*ir)2(oh)3]oh·11h2o為催化劑，對比了包括n-溴丁二酰亞胺(nbs)、四丁基三溴化胺(bu4nbr3)、5,5-二溴-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6二酮以及2,2-二溴-5,5-二甲基環(huán)己烷-1,3-二酮在內(nèi)的各種溴化試劑的溴化效果，研究發(fā)現(xiàn)2,2-二溴二酮得到最好的溴化效果如式5所示。

(三)

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種γ-硝基酚類化合物的手性合成方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種如式(i)所示的γ-硝基酚類化合物的手性合成方法，所述的合成方法包括(a)michael加成反應(yīng)和(b)芳構(gòu)化反應(yīng)兩個步驟，并且所述的合成方法按如下步驟進行：

(a)michael加成反應(yīng)：將手性催化劑、助催化劑、有機溶劑a混合，攪拌條件下加入式(iii)所示的酮類化合物和式(iv)所示的硝基烯烴類化合物，于10～40℃下攪拌反應(yīng)6～18h(優(yōu)選為25℃，12h)，反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)液a經(jīng)后處理得到式(v)所示的化合物；所述式(iii)所示的酮類化合物與所述式(iv)所示的硝基烯烴類化合物、手性催化劑及助催化劑的物質(zhì)的量之比為1：1～6:0.1～0.3：0.05～0.3；所述的手性催化劑為咪唑啉酮、l-脯氨酸、二苯基脯氨酸硅氧醚或巰基吡啶；所述的助催化劑為下列之一：hcl、hbr、h2so4、hbf4、hpf6、ch3cooh、cf3cooh、cf3so3h、苯甲酸、鄰氟苯甲酸、間氟苯甲酸、對氟苯甲酸、苯乙酸、對甲基苯甲酸、鄰硝基苯甲酸、間硝基苯甲酸、對硝基苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸、間三氟甲基苯甲酸、對三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸、對十二烷基苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、α-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸；

(b)芳構(gòu)化反應(yīng)：向步驟(a)所得式(v)所示化合物中加入有機溴化試劑、苯甲酸、色氨酸及溴化銅，在有機溶劑b中，在90～120℃下攪拌反應(yīng)1h～15h(優(yōu)選為100℃，12h)，tlc檢測反應(yīng)進度，反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)液b經(jīng)后處理得到式(i)所示的γ-硝基酚類化合物；所述式(v)所示化合物與溴化試劑、苯甲酸、色氨酸、溴化銅的物質(zhì)的量之比為1：1～4：0.25～1：0.25～1：0.1～1(優(yōu)選為1:2:0.5:0.5:0.15)，

式(i)、式(iii)、式(iv)或式(v)中，r1為h或c1～c20的烷基；

r2選自下列之一：2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2,2,2-三氟乙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、噻吩基或3,5-二-三氟甲基苯基。

進一步，較為優(yōu)選的，式(i)、式(iii)或式(v)中，所述的r1為氫、甲基、乙基取代基；

進一步，較為優(yōu)選的，式(i)、式(iv)或式(v)中，r2為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、萘基或噻吩基。

進一步，步驟(a)中，優(yōu)選所述的咪唑啉酮為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-芐基-4,5-二羥基-2-咪唑啉酮、2-咪唑啉酮或5-甲氧基-2-苯并咪唑啉酮。

進一步，步驟(a)中，所述的有機溶劑a為二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為異丙醇。

再進一步，步驟(a)中，所述的有機溶劑a的體積用量以式(iii)所示的酮類化合物的物質(zhì)的量計為2.5～10ml/mmol，優(yōu)選為5ml/mmol。

進一步，優(yōu)選所述式(iii)所示的酮類化合物與所述式(iv)所示的硝基烯烴類化合物的物質(zhì)的量之比為3:1。

進一步，優(yōu)選所述式(iv)所示的硝基烯烴類化合物與手性催化劑的物質(zhì)的量之比為1:0.2。

進一步，優(yōu)選所述式(iv)所示的硝基烯烴類化合物與助催化劑的物質(zhì)的量之比為1:0.15～0.25，更優(yōu)選為1:0.2。

本發(fā)明合成方法步驟(a)中，優(yōu)選反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時間為12h。

更進一步，步驟(a)中，所述的反應(yīng)液a的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液a經(jīng)水洗后，用乙醚萃取，萃取液蒸餾脫除溶劑后，所得濃縮物用200～300目硅膠進行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，濃縮干燥得式(v)所示的化合物。

進一步，步驟(b)中，所述的有機溶劑b為二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、重蒸乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為重蒸乙腈。

再進一步，步驟(b)中，所述的有機溶劑b的體積用量以式(v)所示化合物的物質(zhì)的量計為10～25ml/mmol，優(yōu)選為10ml/mmol。

更進一步，步驟(b)中，所述反應(yīng)液b的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液b用二氯甲烷萃取，萃取液蒸餾脫除溶劑后，所得濃縮物用200～300目硅膠進行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，濃縮干燥得式(i)所示的γ-硝基酚類化合物。

更為具體的，所述的手性化合物為下列之一：

(1)(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚；

(2)(s)-4-甲基-2-(1-(4-芐基)-2-硝基乙基)苯酚；

(3)(s)-4-甲基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(4)(s)-4-甲基-2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(5)(r)-4-甲基-2-(1-(2-溴苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(6)(s)-4-甲基-2-(1-(4-溴苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(7)(s)-4-甲基-2-(1-(4-氟苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(8)(s)-4-甲基-2-(1-(2-萘基)-2-硝基乙基)苯酚；

(9)(s)-4-甲基-2-(1-(2-噻吩基)-2-硝基乙基)苯酚；

(10)(s)-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚；

(11)(s)-2-(1-(4-三氟甲基苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(12)(s)-2-(1-(3-溴苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(13)(s)-2-(1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(14)(r)-2-(1-(2,4-二氯苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(15)(r)-2-(1-(2-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(16)(s)-2-(1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)苯酚；

(17)(s)-3-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚；

(18)(s)-4-乙基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚；

(19)(s)-4-乙基-2-(1-(4-溴苯基)-2-硝基乙基)苯酚。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：

(1)本發(fā)明所述的手性硝基烷烴取代苯酚類化合物具有抗菌性，可作為一些藥物中間體的前體。

(2)本發(fā)明的合成方法，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，顯現(xiàn)出良好的反應(yīng)特性，反應(yīng)收率高、選擇性好。

(3)反應(yīng)過程中加入的色氨酸能夠明顯提高反應(yīng)收率，而且色氨酸為天然產(chǎn)物，容易獲??；有機溴化試劑替代了部分金屬溴化試劑，減少了金屬溴化試劑的使用，使反應(yīng)更綠色環(huán)保。

(4)本發(fā)明制備得到的手性γ-硝基烷酚化合物具有抗菌性、殺蟲性、抗腫瘤和抗心律不齊等生物活性，可作為藥物的重要前體。

(四)具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此。

本發(fā)明的具體實施例中合成了如下所述的化合物：

實施例1：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌，tlc檢測，反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1236g,76％yield,95％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝0.8ml/min,λ＝212nm):tminor＝16.385min,tmajor＝17.972min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)7.39-7.30(m,4h),6.99-6.84(m,2h),6.65(d,j＝8.1hz,1h),5.23-5.17(m,1h),5.13(dd,j＝12.9,7.4hz,2h),5.02(dd,j＝12.8,8.6hz,1h),2.25(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.7,141.3,131.0,130.6,130.5,130.3,129.4,129.3,126.4,124.7,122.8,116.0,77.6,43.6,20.6.

實施例2：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.12mmol，13.7mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml氯仿中，在10℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1123g,69％yield,94％ee)。

實施例3：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑二巰基吡啶(0.12mmol，13.3mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml乙醚中，在40℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1045g,64％yield,93％ee)。

實施例4：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，硬脂酸(0.12mmol，34.1mg)溶于1.0ml異丙醚中，在25℃下攪拌，6h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0934g,57％yield,93％ee)。

實施例5：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，油酸(0.12mmol，33.8mg)溶于1.0ml四氫呋喃中，在25℃下攪拌，18h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0746g,49％yield,95％ee)。

實施例6：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，α-萘乙酸(0.12mmol，22.3mg)溶于1.0ml1,4-二氧六環(huán)中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0873g,54％yield,95％ee)。

實施例7：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(3.6mmol，0.4032g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，β-萘磺酸(0.12mmol，24.4mg)溶于1.0ml乙酸乙酯中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1087g,69％yield,95％ee)。

實施例8：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.06mmol，6.1mg)，α-萘磺酸(0.12mmol，24.4mg)溶于1.0ml甲苯中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1058g,65％yield,94％ee)。

實施例9：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.18mmol，18.1mg)，對十二烷基苯磺酸(0.12mmol，39.2mg)溶于1.0ml二甲苯中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0375g,23％yield,95％ee)。

實施例10：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.03mmol，3.2mg)溶于1.0ml三氯甲苯中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.7482g,46％yield,92％ee)。

實施例11：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.18mmol，22.0mg)溶于1.0ml二氯亞砜中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0736g,45％yield,92％ee)。

實施例12：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，對甲基苯磺酸(0.12mmol，20.6mg)溶于1.0mln,n-二甲基甲酰胺中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在90℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1166g,71％yield,96％ee)。

實施例13：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯磺酸(0.12mmol，19.0mg)溶于1.0ml乙腈中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在120℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0478g,29％yield,91％ee)。

實施例14：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，對三氟甲基苯甲酸(0.12mmol，22.8mg)溶于1.0ml甲醇中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(0.5mmol，0.1446g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1196g,74％yield,95％ee)。

實施例15：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，對硝基苯甲酸(0.12mmol，20.0mg)溶于1.0ml乙醇中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(2.0mmol，0.5782g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的1,4-二氧六環(huán)溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0856g,53％yield,95％ee)。

實施例16：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，對甲基苯甲酸(0.12mmol，16.3mg)溶于1.0ml異丙醇中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.125mmol，27.9mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的甲苯溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0658g,40％yield,92％ee)。

實施例17：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯乙酸(0.12mmol，16.3mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.5mmol，111.5mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的乙醇溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1103g,68％yield,95％ee)。

實施例18：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，對氟苯甲酸(0.12mmol，16.8mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.125mmol，15.3mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的異丙醇溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0594g,37％yield,94％ee)。

實施例19：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，間氟苯甲酸(0.12mmol，16.8mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.5mmol，61.0mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的氯仿溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0756g,46％yield,95％ee)。

實施例20：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，鄰氟苯甲酸(0.12mmol，16.3mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.05mmol，11.0mg)，溶于1ml的乙醚溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0947g,58％yield,95％ee)。

實施例21：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.5mmol，102.0mg)，溶于1ml的乙酸乙酯溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1258g,77％yield,94％ee)。

實施例22：(2)(s)-4-甲基-2-(1-(4-芐基)-2-硝基乙基)苯酚；

取干凈10ml小試管，加入1-甲基-4-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.0978g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1133g,70％yield,90％ee)。hplc(chiralcelic,i-proh/n-hexane＝3/97,flowrate＝0.6ml/min,λ＝220nm):tminor＝22.825min,tmajor＝26.211min,90％ee.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.20(d,j＝8.1hz,2h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),6.93(dd,j＝14.8,6.7hz,2h),6.65(d,j＝8.1hz,1h),5.17-5.07(m,2h),4.99(dd,j＝12.2,8.2hz,1h),4.85(s,1h),2.33(s,3h),2.25(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.8,137.2,135.7,130.6,129.6(×2),129.2,129.1,127.8(×2),125.71,116.1,78.1,43.4,21.1,20.6.

實施例23：(s)-4-甲基-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1074g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1255g,73％yield,94％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝0.8ml/min,λ＝220nm):tminor＝26.678min,tmajor＝28.425min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.29-7.20(m,2h),6.95-6.84(m,4h),6.64(d,j＝8.1hz,1h),5.35(s,1h),5.16-5.06(m,2h),4.97(dd,j＝12.0,8.3hz,1h),3.80(s,3h),2.25(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)158.7,150.8,130.8,130.3,129.1(×2),129.0,128.9,116.0,125.7,114.2(×2),78.2,55.2,43.1,20.5.

實施例24：(s)-4-甲基-2-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1，2-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1254g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1236g,65％yield,94％ee)。hplc(chiralcelad-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝1.0ml/min,λ＝210nm):tminor＝22.025min,tmajor＝24.052min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.28(s,1h),7.22(d,j＝1.3hz,1h),6.83(dt,j＝6.0,2.0hz,4h),5.65(s,1h),5.17(dd,j＝8.8,7.4hz,1h),5.07(dd,j＝13.0,7.2hz,1h),4.95(dd,j＝13.0,8.9hz,1h),3.87(d,j＝3.1hz,6h),2.23(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)149.2,148.5,147.4,131.5,131.4,130.6,128.8,126.6,119.7,111.6,111.3,110.9,77.7,56.0,55.9,43.9,20.4.

實施例25：(r)-4-甲基-2-(1-(2-溴苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1-溴-2-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1362g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1327g,66％yield,96％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝0.8ml/min,λ＝220nm):tminor＝13.186min,tmajor＝26.958min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.67–7.57(m,1h),7.32(dd,j＝7.1,1.6hz,2h),7.16(ddd,j＝8.1,6.7,2.4hz,1h),6.96(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),6.83(d,j＝1.6hz,1h),6.68(d,j＝8.1hz,1h),5.64(t,j＝8.1hz,1h),5.07(dd,j＝13.5,8.1hz,2h),4.95(dd,j＝13.5,8.1hz,1h),2.23(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)151.0,137.7,133.6,130.5,129.4(×2),129.0,128.7,127.7,125.1,123.8,116.0,76.3,43.0,20.6.

實施例26：(s)-4-甲基-2-(1-(4-溴苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1-溴-4-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1362g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1210g.60％yield,95％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝0.8ml/min,λ＝216nm):tminor＝110.536min,tmajor＝114.427min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.50–7.41(m,1h),7.33–7.29(m,1h),7.28–7.26(m,1h),7.22-7.18(m,1h),6.95(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),6.86(s,1h),6.66(d,j＝8.1hz,1h),5.19–5.05(m,2h),4.99(dd,j＝12.8,8.9hz,2h),2.25(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.7,137.4,133.2,131.9,130.6,129.6,129.3(×2),128.9,125.0,124.9,116.0,77.7,43.3,20.6.

實施例27：(s)-4-甲基-2-(1-(4-氟苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1000g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1188g.72％yield,91％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝0.8ml/min,λ＝210nm):tminor＝14.319min,tmajor＝17.759min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.34-7.28(m,2h),7.07-6.98(m,2h),6.95(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),6.87(d,j＝1.7hz,1h),6.66(d,j＝8.1hz,1h),5.19-5.13(m,1h),5.10(dd,j＝12.8,7.2hz,1h),4.99(dd,j＝12.8,9.0hz,1h),4.88(s,1h),2.25(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)161.0,150.6,134.6,130.6,129.5(×2),129.3,129.2,125.3,116.0,115.8,115.6,78.0,43.2,20.6.實施例28：(s)-4-甲基-2-(1-(2-萘基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入2-(2-硝基乙烯基)萘(0.6mmol，0.1194g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1163g,63％yield,94％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝50/50,flowrate＝0.5ml/min,λ＝208nm):tminor＝67.376min,tmajor＝28.283min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.85-7.80(m,3h),7.77(s,1h),7.54-7.44(m,2h),7.42(dd,j＝8.6,1.8hz,1h),6.93(s,2h),6.67(d,j＝8.1hz,1h),5.40-5.33(m,1h),5.17(dd,j＝14.5,8.0hz,2h),4.95(s,1h),2.24(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.8,136.2,133.3,132.6,130.6,129.5,129.2,128.7,127.9,127.6,126.3,126.2(×2),125.4,116.0,77.8,43.7,20.6.

實施例29：(s)-4-甲基-2-(1-(2-噻吩基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入2-(2-硝基乙烯基)噻吩(0.6mmol，0.0930g)、4-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1294,82％yield,72％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝1.0ml/min,λ＝236nm):tminor＝15.586min,tmajor＝19.532min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.23(dd,j＝5.0,1.3hz,1h),7.00-6.94(m,4h),6.68(d,j＝7.9hz,1h),5.42(t,j＝7.9hz,1h),5.10(dd,j＝12.9,7.3hz,1h),5.07-4.98(m,2h),2.26(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.6,142.0,130.7,129.6,129.4,126.9,125.3,125.0(×2),116.1,78.6,39.6,20.6.

實施例30：(s)-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯苯(0.6mmol，0.0894g)、環(huán)己酮(1.2mmol，0.1176g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1181g,81％yield,92％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝0.8ml/min,λ＝228nm):tminor＝18.159min,tmajor＝21.865min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.48–7.44(m,2h),7.23–7.14(m,3h),7.08(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),6.92(td,j＝7.5,0.8hz,1h),6.76(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),5.19(dd,j＝8.9,7.2hz,1h),5.10(dd,j＝13.0,7.0hz,2h),4.99(dd,j＝13.0,9.0hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)152.9,137.8,132.0,129.6(×2),129.0,128.7(×2),125.3,121.4,116.1,77.6,43.2.

實施例31：(s)-2-(1-(4-三氟甲基苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1-(2-硝基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯(0.6mmol，0.1302g)、環(huán)己酮(1.2mmol，0.1176g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌，tlc檢測反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1176g,63％yield,96％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝20/80,flowrate＝1.0ml/min,λ＝220nm):tminor＝6.986min,tmajor＝9.186min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.2hz,2h),7.45(d,j＝8.2hz,2h),7.18(td,j＝7.8,1.5hz,1h),7.08(dt,j＝7.6,3.8hz,1h),7.00-6.87(m,1h),6.78(dd,j＝8.2,0.6hz,1h),5.33-5.23(m,2h),5.14(dd,j＝13.1,7.0hz,1h),5.06(dd,j＝13.2,9.1hz,1h).1.65(m,3h),13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)152.9,142.9,129.8,129.2,128.8,128.32(×2),125.8,125.7(×2),124.9,121.5,116.1,77.4,43.5.

實施例32：(s)-2-(1-(3-溴苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1-溴-3-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1368g)、環(huán)己酮(1.2mmol，0.1176g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌，tlc檢測反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1256g,65％yield,96％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝20/80,flowrate＝1.0ml/min,λ＝210nm):tminor＝25.678min,tmajor＝21.198min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.46(t,j＝1.7hz,1h),7.43-7.36(m,1h),7.26(s,1h),7.23-7.15(m,2h),7.10(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),6.93(td,j＝7.5,0.9hz,1h),6.77(dd,j＝8.1,0.9hz,1h),5.20(t,j＝8.0hz,2h),5.11(dd,j＝13.1,7.2hz,1h),5.00(dd,j＝13.0,8.9hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)152.9,141.1,131.1,130.6,130.3,129.0,128.8,126.5,125.0,122.9,121.5,116.1,77.5,43.4.

實施例33：(s)-2-(1-(4-氯苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1-氯-3-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1102g)、環(huán)己酮(1.2mmol，0.1176g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌，tlc檢測反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1746g,52％yield,95％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝15/85,flowrate＝0.7ml/min,λ＝220nm):tminor＝16.105min,tmajor＝18.839min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.33-7.29(m,2h),7.27-7.23(m,2h),7.17(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.08(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),6.92(dd,j＝7.6,0.9hz,1h),6.77(dd,j＝7.9,0.8hz,1h),5.20(dd,j＝8.9,7.2hz,1h),5.13–5.07(m,2h),4.99(dd,j＝13.0,9.1hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)152.9,137.2,133.3,129.5,129.3(×2),129.0(×2),128.7,125.3,121.4,116.1,77.6,43.1.

實施例34：(r)-2-(1-(2,4-二氯苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1，3-二氯-5-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1308g)、環(huán)己酮(1.2mmol，0.1176g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌，tlc檢測反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.0711g,38％yield,94％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝15/85,flowrate＝0.7ml/min,λ＝208nm):tminor＝10.919min,tmajor＝25.625min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝2.0hz,1h),7.30-7.28(m,1h),7.26(d,j＝2.1hz,1h),7.21-7.13(m,1h),7.04(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),6.91(d,j＝1.0hz,1h),6.79(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),5.63(t,j＝8.1hz,1h),5.26(s,1h),5.08(dd,j＝13.6,7.7hz,1h),4.96(dd,j＝13.5,8.5hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)153.2,135.1,134.7,130.3,130.1,129.4,129.1(×2),127.3,123.7,121.4,116.0,77.3,40.2.

實施例35：(r)-2-(1-(2-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1074g)、環(huán)己酮(1.2mmol，0.1176g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌，tlc檢測反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1147g,70％yield,77％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝1.0ml/min,λ＝210nm):tminor＝17.639min,tmajor＝20.652min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.31-7.23(m,2h),7.18-7.09(m,2h),6.94-6.88(m,2h),6.86(t,j＝2.0hz,1h),6.81(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),6.76(dd,j＝8.0,0.9hz,1h),5.24-5.18(m,1h),5.14-5.07(m,2h),5.00(dd,j＝13.0,8.7hz,1h),3.79(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)159.90,153.0,140.2,129.9,128.7(×2),125.7,121.4,120.1,116.1,114.2,112.5,77.8,55.2,43.5.

實施例36：(s)-2-(1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1074g)、環(huán)己酮(1.2mmol，0.1176g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1179g,72％yield,92％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝20/80,flowrate＝1.0ml/min,λ＝206nm):tminor＝22.665min,tmajor＝12.692min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.27-7.24(m,1h),7.22-7.12(m,3h),6.93(ddd,j＝12.0,11.3,7.7hz,4h),6.85-6.81(m,1h),5.82(s,1h),5.52(t,j＝8.0hz,1h),5.13-5.07(m,2h),3.93(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)156.3,153.6,128.8,128.6,128.0,127.7,126.6,125.2,121.4,121.1,116.7,111.2,77.3,55.9,36.6.

實施例37：(s)-3-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯基苯(0.6mmol，0.0894g)、3-甲基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1344g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌tlc檢測反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1732g,89％yield,93％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝15/85,flowrate＝0.7ml/min,λ＝206nm):tminor＝15.937min,tmajor＝16.999min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38-7.33(m,2h),7.30(d,j＝7.3hz,3h),7.22(s,1h),6.67(s,1h),5.17-5.12(m,1h),5.11-5.05(m,2h),5.01-4.94(m,1h),2.30(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)152.2,138.5,138.1,135.0,132.2,129.0(×2),127.8(×2),127.7,118.5,115.5,77.7,43.2,22.6.

實施例38：(s)-4-乙基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入2-硝基乙烯基苯(0.6mmol，0.0894g)、4-乙基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1512g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1220g,75％yield,93％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝0.8ml/min,λ＝206nm):tminor＝13.346min,tmajor＝15.479min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.43–7.30(m,5h),7.03-6.86(m,2h),6.68(d,j＝8.1hz,1h),5.22-5.16(m,1h),5.13(dd,j＝12.7,7.3hz,1h),5.03(dd,j＝12.8,8.6hz,1h),4.85(s,1h),2.55(q,j＝7.6hz,2h),1.18(t,j＝7.6hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)151.0,138.8,137.1,128.9(×2),128.2,127.9(×2),127.8,127.4,125.5,116.1,78.0,43.9,28.0,15.7.

實施例39：(s)-4-乙基-2-(1-(4-溴苯基)-2-硝基乙基)苯酚

取干凈10ml小試管，加入1-溴-4-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.1368g)、4-乙基環(huán)己酮(1.2mmol，0.1512g)，手性催化劑l-脯氨酸(0.12mmol，12.1mg)，苯甲酸(0.12mmol，14.6mg)溶于1.0ml二氯甲烷中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)。將michael加成產(chǎn)物(0.5mmol)，有機溴化試劑(1.0mmol，0.2891g)，溴化銅(0.075mmol，16.8mg)，苯甲酸(0.25mmol，30.5mg)，色氨酸(0.25mmol，51.0mg)，溶于1ml的重蒸乙腈溶液中，在100℃下攪拌反應(yīng)12h，反應(yīng)完后，加入2ml水，水洗后用二氯甲烷萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品色譜分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得目標(biāo)產(chǎn)物(0.1428g,68％yield,96％ee)。hplc(chiralcelod-h,i-proh/n-hexane＝10/90,flowrate＝0.8ml/min,λ＝206nm):tminor＝14.319min,tmajor＝15.799min.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.50-7.42(m,2h),7.23-7.17(m,2h),6.99(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),6.88(d,j＝2.0hz,1h),6.68(d,j＝8.2hz,1h),5.18-5.06(m,2h),5.01(dd,j＝12.6,8.9hz,1h),4.91(s,1h),2.55(q,j＝7.6hz,2h),1.18(t,j＝7.6hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.8,141.0,137.3,131.9,129.6(×2),128.7,128.1(×2),121.4,120.0,116.0,77.7,43.5,28.0,15.7.

對比例1：(s)-4-乙基-2-(2-硝基-1-苯基)苯酚

取干凈10ml小試管，將4-乙基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0756g)、(e)(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標(biāo)產(chǎn)物(0.2062g，收率75％，ee值93％)。

對比例2：(s)-2-(1-(4-溴苯基)-2-硝基)苯酚

取干凈10ml小試管，將環(huán)己酮(0.6mmol，0.0588g)、(e)-1-溴-4-(2-硝基烯烴)苯(1.2mmol，0.2724g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標(biāo)產(chǎn)物(0.195g，收率60％，ee值76％)。