本發(fā)明涉及一種人工合成消旋體尼古丁的制備方法，具體地說是一種從4-甲氨基-1-(3-吡啶)-丁酮鹽酸鹽通過兩步反應(yīng)制備消旋體尼古丁的方法。

背景技術(shù)：

尼古丁又名煙堿，是一種存在于茄科植物中的生物堿，也是煙草的重要成分。尼古丁是煙堿乙酰膽堿受體的典型激動(dòng)劑，煙堿乙酰膽堿受體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有重要的調(diào)節(jié)作用。有研究表明，尼古丁有望成為治療帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥、癲癇和抑郁癥的有效藥物。目前市場(chǎng)上所用的尼古丁主要來源于煙草等植物中提取，受到了原材料、氣候以及周期等多方面因素的影響，而且從煙草等植物中提取出尼古丁的同時(shí)，也會(huì)把其它較多的雜質(zhì)提取出來。因此消旋體尼古丁只能通過合成得到。

文獻(xiàn)journaloforganicchemistry,1990,55(6),1736-44；報(bào)道了從吡咯烷出發(fā)，經(jīng)四步反應(yīng)合成消旋尼古丁，如反應(yīng)式1所示。

反應(yīng)式1：

該文獻(xiàn)中涉及到的叔丁基鋰以及反應(yīng)中的-120℃低溫，增加了工業(yè)化生產(chǎn)的難度，并且該方法的收率低。

文獻(xiàn)journalofthechemicalsociety,perkintransactions,2002(2),143-154;

報(bào)道了從煙酸出發(fā)，四步制備消旋尼古丁的方法，如反應(yīng)式2所示。

反應(yīng)式2:

該文獻(xiàn)中所用到的格氏試劑同樣限制了其在工業(yè)化上的應(yīng)用。

而后，文獻(xiàn)synlett,2009(15),2497-2499;報(bào)道了以3-吡啶甲醛為起始原料制備消旋尼古丁，如反應(yīng)式3所示。

反應(yīng)式3：

與上面文獻(xiàn)類似，-78℃的低溫反應(yīng)條件，該方法仍不能從根本上克服消旋尼古丁難于工業(yè)化生產(chǎn)的問題。

然后，文獻(xiàn)journalofheterocyclicchemistry,2009,46(6),1252-1258;報(bào)道的制備消旋尼古丁的方法，如反應(yīng)式4所示：

反應(yīng)式4：

使用丁基鋰在低溫下對(duì)3-溴吡啶進(jìn)行金屬交換，同樣存在不能規(guī)模化生產(chǎn)的缺點(diǎn)。

總之，現(xiàn)有制備消旋尼古丁的方法，不但所用試劑價(jià)格昂貴，而且往往采用低溫反應(yīng)，步聚多，反應(yīng)周期長(zhǎng)，增加了成本，很難用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)制備消旋尼古丁的不足，本發(fā)明的目的在于提出一種一種人工合成消旋體尼古丁的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)單，成本價(jià)廉，操作簡(jiǎn)易，反應(yīng)條件溫和，環(huán)保，并且適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種人工合成消旋體尼古丁的制備方法，合成工藝步驟如下：

一種人工合成消旋體尼古丁的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

第一步，將4-甲氨基-1-(3-吡啶)-丁酮鹽酸鹽、溶劑和濃度為0.1摩爾濃度～10摩爾濃度的適量堿性物質(zhì)加入在反應(yīng)容器中，在低溫條件為-5～5℃下反應(yīng)；第二步，將上述充分反應(yīng)后的反應(yīng)物進(jìn)行濃縮，濃縮物用溶劑精制，獲得1-甲基-2-(3-吡啶)-2-吡咯烷醇；第三步，將1-甲基-2-(3-吡啶)-2-吡咯烷醇與溶劑加入反應(yīng)容器中在溫度為15～35℃條件下，加入適量的還原劑進(jìn)行反應(yīng)；第四步，將第三步反應(yīng)所得物進(jìn)行濃縮，濃縮物用溶劑精制，獲得高含量消旋體尼古丁。

優(yōu)選的，步驟一和步驟三中所用溶劑為水、丙二醇、甲醇、乙醇、丙三醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇中的一種或任意若干種的混合物。

優(yōu)選的，所述的堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、氨水、三乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三苯基磷中的任意一種。

第一步中堿性物質(zhì)的用量為4-甲氨基-1-(3-吡啶)-丁酮鹽酸鹽的0.05～110倍。

優(yōu)選的，第二步濃縮物用溶劑精制，精制溶劑為水、石油醚、甲醇、氯仿、乙醇、乙醚、異丙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一種或任意若干種的混合物。

第三步中所述的還原劑物質(zhì)為氫氣、氯化亞錫、氯化鐵、三氯化鋁、硼氫化鈉、硼氫化鉀、四氫鋰鋁中的任意一種，還原劑用量是1-甲基-2-(3-吡啶)-2-吡咯烷醇的0.01～110倍。

第三步中所述的濃縮物用溶劑精制，精制溶劑指的是水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿和石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、正己烷、四氫呋喃中的一種或任意若干種的混合物。

本發(fā)明提供的制備消旋體尼古丁的方法工藝簡(jiǎn)單，成本價(jià)廉，操作簡(jiǎn)易，反應(yīng)條件溫和，環(huán)保，并且適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例僅用于更具體說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但不用于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行限定。在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的改進(jìn)都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例中所用溶劑或者試劑均由國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)；熔點(diǎn)用mp70型號(hào)熔點(diǎn)儀測(cè)定；紫外用uv2550型號(hào)紫外分光光度計(jì)測(cè)定；核磁共振氫譜在varianmercury500儀器上測(cè)定；質(zhì)譜用api3000型號(hào)質(zhì)譜儀測(cè)定，所有波譜均與推測(cè)的結(jié)構(gòu)相一致，用常規(guī)縮寫表示特征峰:s,單峰；d,雙重峰；t,三重峰；q,四重峰；m，多重峰。

實(shí)施例1：消旋體尼古丁的合成

4-甲氨基-1-（3-吡啶）-丁酮鹽酸鹽（13.8g，0.055mol），溶于160ml水中，-5℃下用5mol/l的氫氧化鉀或氫氧化鈉調(diào)節(jié)使成弱堿性至ph為8，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，濃縮，濃縮物用水和甲醇混合物精制，得中間體。中間體用180ml（多少量的）水和乙醇混合物溶解，于-5℃下加入硼氫化鈉（3.8g），升溫至15℃攪拌2小時(shí)，用乙酸乙酯萃取，干燥濃縮得淺黃色油狀物粗品，加水110ml，直接蒸出，水用270ml正己烷或四氫呋喃提取后，干燥濃縮得油狀物7.9g，收率72%。hplc純度99.2%。（以下實(shí)施例中都要補(bǔ)充上述紅色字的量）

實(shí)施例2：消旋體尼古丁的合成

4-甲氨基-1-（3-吡啶）-丁酮鹽酸鹽（25.1g，0.1mol），溶于150ml水和甲醇中，0℃下用碳酸鈉或碳酸鉀調(diào)節(jié)ph至8.5，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，濃縮，濃縮物用水和氯仿混合物精制，得中間體。中間體用160ml甲醇溶解，于0℃下加入四氫鋁鋰（3.7g，0.1mol），升溫至25℃,攪拌反應(yīng)2小時(shí)，用二氯甲烷萃取，干燥濃縮得淺黃色油狀物粗品，加水210ml，直接蒸出，水用290ml石油醚或乙醚提取后，干燥濃縮得油狀物12.5g。hplc純度99.5%。

實(shí)施例3：消旋體尼古丁的合成

4-甲氨基-1-（3-吡啶）-丁酮鹽酸鹽（25.1g，0.1mol），165ml用水和乙醇溶解，5℃下用碳酸氫鈉或碳酸氫鉀調(diào)節(jié)ph至7.5，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，濃縮，濃縮物用水和二氯甲烷混合物精制，得中間體。中間體用180ml丙醇或異丙醇溶解，于5℃下加入三氯化鋁（13.3g，0.1mol），升溫至25℃,攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入蒸餾水200ml,水蒸氣蒸餾，將蒸餾出的水相用350ml的乙酸乙酯提取，將乙酸乙酯濃縮至干得淺黃色油狀物12.0g。hplc純度為99.5%。

實(shí)施例4：消旋體尼古丁的合成

4-甲氨基-1-（3-吡啶）-丁酮鹽酸鹽（25.1g，0.1mol），溶于160ml水和丙醇或丙三醇中，0℃下用氨水調(diào)節(jié)ph至8.5，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，濃縮，濃縮物用水和乙酸乙酯混合物精制，得中間體。中間體用170ml水和乙醇混合物溶解，于0℃下加入氯化鐵（16.2g，0.1mol），升溫至35℃,攪拌反應(yīng)2小時(shí)，用二氯甲烷萃取，干燥濃縮得淺黃色油狀物粗品，加水210ml，直接蒸出，水用200ml甲苯提取后，干燥濃縮得油狀物12.5g。hplc純度99.5%。

實(shí)施例5：消旋體尼古丁的合成

4-甲氨基-1-（3-吡啶）-丁酮鹽酸鹽（25.1g，0.1mol），用160ml水和異丙醇溶解，5℃下用三乙胺調(diào)節(jié)ph至7.5，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，濃縮，濃縮物用異丙醇混合物精制，得中間體。中間體用175ml乙二醇溶解，于5℃下加入氯化亞錫（18.9g，0.1mol），升溫至25℃,攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入蒸餾水200ml,水蒸氣蒸餾，將蒸餾出的水相用350ml的乙醇或甲醇提取，將乙醇或甲醇濃縮至干得淺黃色油狀物12.0g。hplc純度為99.5%。

實(shí)施例6：消旋體尼古丁的合成

4-甲氨基-1-（3-吡啶）-丁酮鹽酸鹽（25.1g，0.1mol），溶于165ml水和叔丁醇中，0℃下用三苯基磷調(diào)節(jié)ph至8.5，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，濃縮，濃縮物用水和乙醚或石油醚混合物精制，得中間體。中間體用180ml叔丁醇溶解，于0℃下加入硼氫化鉀（5.4g，0.1mol），升溫至25℃,攪拌反應(yīng)2小時(shí)，用二氯甲烷萃取，干燥濃縮得淺黃色油狀物粗品，加水210ml，直接蒸出，水用300ml二氯甲烷或三氯甲烷提取后，干燥濃縮得油狀物12.5g。hplc純度99.5%。