專利名稱：外消旋螺海因的新拆分法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的用于將外消旋螺海因化合物拆分成其旋光對(duì)映體的方法。更具體地說，它涉及到一種新的制備各種具有旋光活性不對(duì)稱的螺海因化合物(包括Sorbinil)的三步法，已知這些化合物在醫(yī)療上調(diào)節(jié)由糖尿病引起的某些慢性糖尿病并發(fā)癥中是有價(jià)值的。本發(fā)明在其申請(qǐng)范圍內(nèi)還包括某些相應(yīng)的新的脲基化合物，它們?cè)谏鲜鲂路椒ㄖ杏米髦虚g體。
根據(jù)已有的技術(shù)，現(xiàn)在已經(jīng)知道，各種不對(duì)稱螺海因化合物的某些旋光異構(gòu)體用作醛糖還原酶的抑制劑，因而，它們?cè)谥委熌承┞蕴悄虿〔l(fā)癥，如糖尿病患者的白內(nèi)障、糖尿病性神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病等是有效的。R·Sarges在美國專利No4，130，714中介紹和權(quán)利要求的(4S)-(+)-6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2，′5′-二酮(Sorbinil)和C.A.Lipinski在歐洲專利申請(qǐng)EP180，421(1986年5月7日公開)中揭示的(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮這些旋光活性化合物都屬于這種藥劑。
在過去，這些特殊的化合物(即旋光異構(gòu)體)已由各種方法獲得。例如，Sorbinil在用I-番木鱉堿拆分了相應(yīng)的dL-化合物后首先獲得，在上述R.Sarges的美國專利No.4，130，714中是作為d-b-氟-螺〔苯并二氫吡喃-4′，4-咪唑烷〕-2′，5′-二酮報(bào)告的。后來，合成的發(fā)展涉及到在四氯化鈦存在下利用不對(duì)稱誘導(dǎo)法，起始材料是酮的前體(即6-氟-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-4-酮)和具有旋光活性的(S)-α-甲基芐胺，這由R.Sarges等在JournaloftheAmericanChemicalSociety，Vol47，P.4081(1982)作了報(bào)道。最近，在F.J.Urban的美國專利No4，716，113中，描述了制備Sorbinil的多步法，起始原料是2-(4′-氟苯氧基)溴乙烷。在這個(gè)方法中，在由酸性介質(zhì)中的堿金屬氰酸鹽處理以轉(zhuǎn)化成所希望的螺海因環(huán)化合物以前，使用α-胰凝乳蛋白酶將作為甲基-4-氨基-6-氟基-苯并二氫吡喃-4-羧化物而存在的中間體拆解為相應(yīng)的旋光對(duì)映體。
在探索這個(gè)特殊的領(lǐng)域改進(jìn)的生產(chǎn)方法中，人們對(duì)于利用其他不對(duì)稱誘導(dǎo)法所知甚少，如不對(duì)稱異氰酸酯同螺海因環(huán)系統(tǒng)的反應(yīng)等，雖然這些方法在過去已有所采用，而且當(dāng)在用于其他雜環(huán)系統(tǒng)時(shí)，在雜環(huán)化學(xué)領(lǐng)域取得了不同程度的成功。例如，在由W.H.Pirkle等發(fā)表在JournalofOrganicChemistry，Vol，49，P.2433(1984)的論文中，描述了拆分幾種手性內(nèi)酰胺的方法，是將所說的化合物同手性異氰酸酯反應(yīng)，如異氰酸α-苯乙酯，結(jié)果就得到相應(yīng)的非對(duì)映酰脲，它們很容易借助于硅膠色譜法進(jìn)行分離，而后，所希望的內(nèi)酰胺對(duì)映體通過水解法由分離出的酰脲回收。
根據(jù)本發(fā)明，作者現(xiàn)在提供了一種新的改進(jìn)的前面討論的那種外消旋螺海因化合物拆分成為其旋光對(duì)映體的方法，所采用的是一種新型的三步法，所涉及的步驟包括(a)在堿存在下，在大約5°-40℃的溫度范圍內(nèi)，在反應(yīng)惰性的極性有機(jī)溶劑中，使式(Ⅰ)外消旋化合物，
同至少等當(dāng)量的旋光活性不對(duì)稱異氰酸酯RNCO反應(yīng)，式(Ⅰ)中的X是氫、氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，Q是次甲基或氮，y是亞甲基、氧或硫;式RNCO中的R是(S)-或(R)-1-苯乙基或(S)-或(R)-1-(1-萘基)乙基，直到使反應(yīng)形成式(Ⅱ)的非對(duì)映脲基化合物基本完成為止，
其中的X、Q、y和R的定義同前;
(b)分離所得到的非對(duì)映混合物為其組成部分;和(c)在對(duì)質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑中，于20℃至該反應(yīng)混合物回流的溫度范圍內(nèi)，用過量摩爾的堿金屬低級(jí)醇鹽(C1-C4)處理，將步驟(b)得到的并且已分離的脲基非對(duì)映體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的不對(duì)稱海因化合物，而后進(jìn)行酸化，于是所希望的旋光異構(gòu)體就以純凈的形式和高的產(chǎn)率獲得。
這樣，像外消旋6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮這樣的化合物，通過新的中間體(4S)-6-氟-2，3-二氫-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲?；陈荨?H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮，以非常簡便的方式很容易轉(zhuǎn)化成(4S)-(+)-6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(Sorbinil)而沒有與已有技術(shù)相關(guān)的那些缺點(diǎn)。同樣，外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮通過新的中間體(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲?；陈荨策溥蛲?4，5′-喹啉〕-2，5-二酮以同樣簡便的方式被轉(zhuǎn)化成(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮。
因而，在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括在其方法中使用的新中間體，如步驟(a)制備的非對(duì)映脲基化合物，它被用作制備在步驟(b)獲得的被分離的非對(duì)映體的中間體，并最終提供所希望的旋光活性螺海因，即前面描述的最終產(chǎn)品。因而，本發(fā)明包括式(Ⅱ)所示的新型非對(duì)映酰脲。
式中X是氫、氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基Q是次甲基或氮;y是亞甲基、氧或硫;R是(S)-或(R)-1-苯乙基或1-(1-萘)乙基。優(yōu)選的這類化合物包括上式中那些，其中X是氟、Q是次甲基、y是氧以及那些其中X是氯、Q是氮、y是亞甲基的化合物，在兩種情況下中的任意情況下，最優(yōu)選的R都是(R)-1-苯乙基。為此目的特別優(yōu)選的化合物包括(4S)-6-氟-2，3-二氫-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲?；?螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮和(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲?；陈荨策溥蛲?4，5′-喹啉〕-2，5-二酮。如前面討論的那樣，因?yàn)樗鼈兎謩e是具體導(dǎo)致Sorbinol和(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮的中間體。
根據(jù)本發(fā)明的方法，如步驟(a)所陳述的那樣，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的外消旋螺海因化合物(式中X、Q和y都同前面定義)同式RNCO的旋光活性不對(duì)稱異氰酸酯(R的定義同前)形成相應(yīng)結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的非對(duì)映脲基化合物的反應(yīng)，在堿性溶劑介質(zhì)中非常有效的進(jìn)行。更具體地來說，就起始材料外消旋螺海因而論，將該反應(yīng)在反應(yīng)惰性極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如二惡烷和四氫呋喃那樣的環(huán)醚，或低級(jí)二烷基(C1-C3)亞砜，或具碳原子總數(shù)最高5個(gè)的低N，N-二烷基低鏈烷醇酰胺，并優(yōu)選利用至少等摩爾量的堿，如三乙胺或吡啶那樣的有機(jī)叔胺，或氫化鋰或氫化鈉(在礦物油中)等那樣的堿金屬氫化物，這個(gè)反應(yīng)最好完成。在這個(gè)反應(yīng)中用作溶劑的優(yōu)選低級(jí)二烷基亞砜包括二甲基亞砜、二乙基亞砜和二正丙基亞砜，而優(yōu)選的低N，N-二烷基低鏈烷醇酰胺包括二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺和二甲基乙酰胺。在這個(gè)反應(yīng)中作為試劑使用的旋光活性異氰酸酯化合物(RNCO)全都是已知的化合物，很容易從市場買到，或是另由本專業(yè)的技術(shù)人員利用眾所周知的以市場極易買到的材料開始容易制備。一般在本發(fā)明的上述(a)反應(yīng)步驟中和許多實(shí)例中，都優(yōu)先采用至少大約等摩爾當(dāng)量的異氰酸酯試劑，甚至最希望采用基本上是等摩爾量的外消旋化合物和旋光活性不對(duì)稱異氰酸酯，以有效地降低費(fèi)用和最大限度地提高產(chǎn)品純度。一般說來，這個(gè)反應(yīng)是在大約5℃到大約40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的，直到形成非對(duì)映脲基化合物的反應(yīng)基本完成為止。當(dāng)這個(gè)反應(yīng)在室溫下最方便地進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)本身常常優(yōu)先需要至少大約18小時(shí)。這個(gè)反應(yīng)步驟完成后，所希望的非對(duì)映脲基化合物(非對(duì)映酰脲混合物)容易從該反應(yīng)混合物中通過許多常規(guī)方法回收，最優(yōu)選的方法是首先用冰水稀釋上述混合物，而后用水-不溶性的有機(jī)溶劑(如二乙醚)萃取，或酸化已被冰卻的水溶液混合物，以便從中沉淀所希望的產(chǎn)品。
在步驟(a)形成的非對(duì)映酰脲混合物由諸如分級(jí)結(jié)晶法、柱色譜法等分離成它的組成部分，最優(yōu)選的方法是由硅膠色譜法按照有機(jī)分析化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)工藝進(jìn)行分離。例如，由美國專利No.4，130，714的外消旋6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮同(R)-(+)-或(S)-(-)-異氰酸α-甲基芐酯或同(R)-(-)或(S)-(+)-異氰酸(α-萘基)乙酯反應(yīng)形成的非對(duì)映體，都可通硅膠柱色譜法進(jìn)行色譜分離，這在本說明書的實(shí)驗(yàn)部分作了比較充分的描述(關(guān)于這一點(diǎn)請(qǐng)見實(shí)施例1-4)。同樣，由外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮(在歐洲專利說明書EP180，421中有概括說明，1986年5月7日公開)同(R)-(+)-或(S)-(-)-異氰酸α-甲基芐酯或同(R)-(-)-或(S)-(+)-異氰酸α-(萘基)乙酯反應(yīng)形成的非對(duì)映體，也都可由硅膠柱色譜法每個(gè)類似地進(jìn)行拆分。
本發(fā)明的三步法中的第三步，即最后一步，涉及到將步驟(b)所得到的被分離的脲基非對(duì)映體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的旋光活性海因化合物，采用的方法是在對(duì)質(zhì)子呈惰性的有機(jī)溶劑中，在大約20℃到該反應(yīng)混合物回流溫度的溫度范圍內(nèi)，用過量摩爾的堿金屬低醇鹽(C1-C4)處理，如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鋰和叔丁醇鉀，而后進(jìn)行酸化，于是就得到了所希望的旋光異構(gòu)體。優(yōu)選的對(duì)質(zhì)子呈惰性的有機(jī)溶劑包括乙腈、環(huán)醚如二惡烷和四氫呋喃以及具有碳原子總數(shù)最高5個(gè)的低N，N-二烷基低鏈烷醇酰胺，如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺和二乙基乙酰胺。步驟(c)的水解反應(yīng)優(yōu)選的堿金屬醇鹽試劑是甲醇鈉，而優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。這個(gè)具體步驟的最好實(shí)施方案中，堿金屬醇鹽同分離的脲基非對(duì)映體的摩爾比，分別從大約3∶1到大約30∶1，而反應(yīng)進(jìn)行的時(shí)間優(yōu)選在從大約4小時(shí)到大約48小時(shí)時(shí)，優(yōu)選的溫度范圍是從大約65℃到大約100℃。這一步完成后，所希望的旋光活性海因化合物作為非鹽形式從該反應(yīng)混合物中回收，方法是首先減壓濃縮所說的混合物，而后用水稀釋(如果需要的話)，再加入足量的稀酸水溶液，以便從中沉淀出所希望的螺海因?qū)τ丑w。
為進(jìn)行本發(fā)明拆分過程，作為起始材料(或物質(zhì))所需要的外消旋螺海因化合物是已知化合物，很容易由本專業(yè)的技術(shù)人員，利用傳統(tǒng)的有機(jī)合成方法，從普通的化學(xué)試劑和(或)市場上能買到的材料來制備。例如，外消旋6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮可采用R.Sarges在美國專利No.4，130，714中描述的方法很容易制備，在這里，該化合物是作為dl-6-氟-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮首先提出的。而外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮可由采用R.Sarges在美國專利No.4，117，230和C.A.Lipinski在歐洲專利公開說明書EP180，421(1986，5.7公開)中提出的普通方法比較容易地制備。這在本說明書的實(shí)驗(yàn)部分作了具體而詳細(xì)地介紹(關(guān)于這一點(diǎn)請(qǐng)見制備A到E)。如前面討論的那樣，發(fā)明的其他外消旋螺海因起始材料也可以通過采用美國專利NoS.4，117，230和4，130，714中介紹的具體合成法或上述歐洲專利公開書中介紹的普通方法制備。
如前面指出的那樣，人們已經(jīng)知道，由本發(fā)明的方法提供的最終產(chǎn)品旋光活性螺海因，如(4S)-(+)-6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(Sorbinil)和(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮等，在醫(yī)學(xué)化學(xué)領(lǐng)域中用于預(yù)防和減輕某些由糖尿病引起的慢性糖尿病并發(fā)癥(例如，見美國專利NoS，4，117，230、4，130，714和歐洲專利公開申請(qǐng)書No.180，421。
因而，本發(fā)明的新方法，以其獨(dú)特的三步法，以純凈的形式和高的產(chǎn)率，提供了上面討論的那種需要而又珍貴的旋光活性螺海因?qū)τ丑w。這個(gè)方法在合成的方便和降低有關(guān)成本上，對(duì)已有的技術(shù)有重要改進(jìn)。
制備A將包含250g(1.39mol)1，1，2，3-四氯-2-丙烯(ColumbiaOrganicChemicalCo.ofCamden，SouthCarolina和250ml.98%硫酸的混合物在36-39℃下攪拌16小時(shí)。完成這步之后，將所得溶液冷卻到25℃，而后慢慢地注入到250毫升充分?jǐn)嚢璧谋?，這些冰水裝在一個(gè)大燒杯中，并由干冰/丙酮浴對(duì)其進(jìn)行外部冷卻，以確保攪拌混合物的內(nèi)部溫度總在10℃以下。在進(jìn)一步將攪拌混合物冷卻到-40℃下以后，過濾所得到的固體，并干燥到恒重，最后就得到105.2g(71%)粗2-氯丙醛。
制備B用72ml(1.0mol)亞硫酰氯處理在500ml二氯甲烷中含有溶解的105.2g(1.0mol)2-氯丙醛(制備A的產(chǎn)品)的溶液，而后將其加熱細(xì)心的回流，直到再一次變成均相。這時(shí)，停止進(jìn)一步加熱，通過減壓蒸發(fā)的方法(使用無外加熱的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)把溶劑和過量的亞硫酰氯從反應(yīng)混合物中排除。粘稠的油狀殘留物實(shí)質(zhì)上就是1，2-二氯-1-丙烯-3-醛，它在下一步反應(yīng)中就這樣使用，而無須進(jìn)一步凈化。
制備C在裝備有迪安-斯達(dá)克榻分水器的三升反應(yīng)瓶中，放置900ml.干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下的苯。在瓶中的溶劑加熱到70℃后，加入100g。(0.89mol)1，3-環(huán)己二酮，所得到的溶液用氨氣處理1.75小時(shí)。這時(shí)，在分水器中已收集有14ml水(這是從反應(yīng)中的冷凝水)。而后使所得到的反應(yīng)混合物靜止過夜(大約16小時(shí))，以使其冷卻到25℃，結(jié)果形成黃色固體材料，隨后通過吸濾法對(duì)其收集，最后得到102.9g粗制的3-氨基-2-環(huán)己烯-1-酮。這種粗產(chǎn)品的產(chǎn)量幾乎是定量的。后者可直接用于下一步的反應(yīng)，無須作任何進(jìn)一步的凈化。
制備D向機(jī)械攪拌的在350ml，溫度為40℃的無水二甲基甲酰胺中含60g氯化鋰的漿液中加入88.9g(0.80mol)的3-氨基-2-環(huán)己烯-1-酮(制備C的產(chǎn)品)。當(dāng)它全部溶解的時(shí)候，溫度升至60℃，并將在制備B得到的1，2-二氯-1-丙烯-3-醛(即制備B的產(chǎn)物)一次全部加入。這導(dǎo)致由猛烈的鼓泡而伴隨有溫和地放熱。使該反應(yīng)混合物在90℃靜止一小時(shí)后，反應(yīng)瓶及其內(nèi)含物被冷卻到25℃，該內(nèi)含物倒入400ml.的水中。而后用12份500ml.的己烷萃取所得到的漿液，接著將其合并，用無水硫酸鎂干燥。由過濾除去干燥劑減壓蒸發(fā)除去溶劑，最后得到純凈51.62g(28%)3-氯-5，6，7，8-四氫-5-喹諾酮，為黃色固體產(chǎn)品，熔點(diǎn)為88-94℃;IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.10(m，2H)，2.65(t，2H)，3.05(t，2H)，8.08(s，1H)，8.70(s，1H)。最終產(chǎn)品的產(chǎn)率28%，是根據(jù)在制備B中使用的起始材料2-氯-丙醛量計(jì)算的。
制備E將在400ml甲酰胺中含有51.62g.(0.284mol)3-氯-5，6，7，8-四氫-5-喹諾酮(制備D的產(chǎn)品)、32.22g(0.495mol)氰化鉀、167g.(1.74mol)碳酸銨和38.7g(0.372mol)亞硫酸氫鈉的混合物，放入裝備有機(jī)械攪拌器的不銹鋼高壓釜中，在75℃加熱12小時(shí)(內(nèi)部壓力大約升到200P.S.i.g)。這一步完成后，反應(yīng)混合物被冷卻到25℃，而后將這種冷卻的高壓釜內(nèi)含物移出，接著用6N的鹽酸酸化到PH7，接著再進(jìn)一步冷卻到0℃，沉淀出粗產(chǎn)品(產(chǎn)量61.71g)。由含水乙醇重結(jié)晶最后的材料，并在100℃/15mm，Hg的真空中干燥24小時(shí)，就得到52.17g(73%)純凈的外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮。m.p.230-233℃;IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82-2.02(m，2H)，2.05-2.30(m，2H)，2.88(t，2H)，7.63(d，J＝3Hz，1H)，8.50(d，J＝3Hz，1H)，8.57(s，1H)。
實(shí)施例1在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在火焰干燥的反應(yīng)瓶中，用己烷洗滌271mg.(0.00679mol)60%的氫化鈉(分散在礦物油中)，以便除去油，而后在恒定的攪拌下懸浮在15ml的干燥二甲基甲酰胺中。向所得到的攪拌著的懸浮液一次加入1.61g.(0.00679mol)的外消旋6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(按照R.Sarges在美國專利No.4，130，714中介紹的方法制備)，接著再加入5ml，干燥的二甲基甲酰胺以促進(jìn)攪拌，在室溫下(大約20℃)攪拌所得漿液35分鐘后，用1.0g.(0.00679mol)的(R)-(+)-異氰酸α-甲芐酯(AldrichChemicalCompany，Ine.ofMilwaukee，Wisconsim)處理，而后在室溫下再攪拌72小時(shí)。完成這一步之后，將該反應(yīng)混合物冷卻到0℃，從倒入100ml冰/水上面，接著用三份50ml的二乙醚萃取該水相混合物。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥過濾，接著真空濃縮所得到的濾液，就得到1.52g(58%)的粗產(chǎn)品，它被證明是由(4R)-和(4S)-6-氟-2，3-二氫-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲?；?螺〔4H-1-苯并吡喃-4，-4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮組成的非對(duì)映酰脲混合物。在硅膠色譜柱上(230-400目)用己烷/乙酸乙酯(體積比7∶3)作洗脫液，對(duì)這種非對(duì)映混合物進(jìn)行分離，這樣就最終得到592mg(45%)純凈的(S)(R)-非對(duì)映體(m.p.227-229℃)和637mg.(49%)純凈的(R)(R)-非對(duì)映體(m.p.222-225℃)，以及267mg混合異構(gòu)體。
純凈的(S)(R)非對(duì)映體，即(4S)-6氟-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲?；陈荨?H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(m.p.227-229℃)進(jìn)一步由核磁共振數(shù)據(jù)和元素分析表征IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.26(d，1H)，2.75(m，1H)，4.30(m，1H)，4.45(t，1H)，4.77(t，1H)，6.85(m，1H)，7.03(m，1H)，7.11(dd，1H)，7.2-7.4(m，5H)，8.40(d，1H)。
元素分析C20H18FN3O4的計(jì)算值C，62.66;H，4.73;N，10.93。
測定值C，62.69;H，4.63;N，10.54。
純凈的(R)(R)-非對(duì)映體，即(4R)-6-氟-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲?；陈荨?H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(m.p.222-225℃)也進(jìn)一步由核磁共振數(shù)據(jù)和元素分析表征IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.28(d，1H)，2.86(t，1H)，4.32(m，1H)，4.47(t，1H)，4.76(t，1H)，6.80(m，1H)，6.95(t，1H)，7.06(dd，1H)，7.12-7.45(m，5H)，8.36(d，1H)。
元素分析C20H18FN3O4的計(jì)算值C，62.66;H，4.73;N，10.93。
測定值C，62.80;H，4.43;H，10.91。
實(shí)施例2在干燥的氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在一個(gè)火焰干燥的反應(yīng)瓶中，用己烷洗滌820mg.(0.02mol)60%的氫化鈉(分散在礦物油中)，以便除去油，而后用恒定的攪拌使其懸浮在60ml干燥的二甲基甲酰胺中。向所得到的攪拌過的懸浮液加入5.13g(0.02mol)的外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮(制備E的產(chǎn)品)。所得到的白色懸浮液再在室溫下(大約20℃)攪拌30分鐘，)接著向其中加入3.0g(0.02mol)的(R)-(+)-異氰酸α-甲芐酯(AldrichChemicalCo.，Inc.ofMilwaukeleWisconsin)。而后在室溫下再將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。在這時(shí)，用薄層色譜(TLC)分析(用體積比1∶1的乙酸乙酯/乙烷作洗脫液)僅顯示對(duì)偶的非對(duì)映體。在完成這一步之后，把反應(yīng)混合物被注入300ml.冰/水上攪拌。并用1N的鹽酸酸化到PH4，過濾沉淀的固體，而后用水洗滌，空氣干燥到恒重。這樣得到的非對(duì)映體產(chǎn)品的產(chǎn)量總計(jì)為8.03g(98%)，并證明它是(5′R)-和(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′，-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮組成的非對(duì)映體酰脲混合物，熔點(diǎn)140-160℃。首先將6.6g所說的產(chǎn)品溶解在最少量的乙酸乙酯中，將該溶液加到硅膠柱(230-400目)中，用乙酸乙酯/己烷(體積比1∶3)作洗脫液，用色譜分離上述混合物。這樣就最終得到1.84g.(56%)純凈的(S)(R)-非對(duì)映體(m.p.95-100℃).1.50g(45%)純凈的(R)(R)-非對(duì)映體(m.p.80-100℃)和2.64g.混合異構(gòu)體。
純凈的(S)(R)-非對(duì)映體，即(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′，-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲?；?螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮(作為半-己酯)，m.p.95-100℃，進(jìn)一步由核磁共振數(shù)據(jù)和元素分析表征IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，1.95(bs，1H)，2.22(m，2H)，2.50(m，2H)，2.85(m，2H)4.80(m，1H)，7.10-7.36(m，5H)，7.95(s，1H)，8.36(d，1H)8.41(s，1H)。
元素分析C20H19ClN4O30.5C6H14(己烷)的計(jì)算值C，62.51;H，5.93;N，12.28。
測定值C，62.27;H，5.68;N，12.41。
純凈的(R)(R)-非對(duì)映體，即(5′R)-3′-氯-5′，6′，7′，8′，-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺-〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮(作為半-己酯)，m.p.80-100℃，也進(jìn)一步由元素分析進(jìn)行表征。
元素分析C20H19ClN4O30.5C6H14(己烷)的計(jì)算值C，62.51;H，5.93;N，12.28。
測定值C，62.67;H，5.49;H，12.26。
實(shí)施例3在干燥的氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將在10ml無水四氫呋喃中含有200mg.(0.00054mol)在非對(duì)映體上純凈的(4S)-6-氟-2，3-二氫-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮〔實(shí)施例1的(S)(R)-非對(duì)映產(chǎn)品〕和1.0g.(0.0185mol)甲醇鈉(Fisher Scientific Co. of Fairlawn，New Jersey)的混合物回流4小時(shí)，而后冷卻到室溫(大約20℃)，接著減壓蒸發(fā)一段時(shí)間使其接近干燥。這樣得到的殘留物用1N足量的鹽酸處理，以調(diào)整最后溶液的PH值到大約7.5左右。隨后所得到的固體借助于吸濾收集，并空氣干燥到恒重，從而得到392mg的固體產(chǎn)品。將這個(gè)材料在硅膠色譜柱上利用乙酸乙酯/己烷(體積比1∶1)作流動(dòng)相進(jìn)行色譜分離，最終得到104mg.(81%)純凈的(4S)-(+)-6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(Sorbinil，為白色結(jié)晶，熔點(diǎn)237-240℃;〔α〕25°D+54.8°(C＝1在甲醇中);IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.15(m，1H)，2.30(m，1H)，4.20(m，1H)，4.50(m，1H)，6.90(m，2H)，7.10(m，1H)，8.60(s，1H)。這個(gè)產(chǎn)品與R.Sarges在美國專利No.4，130，174的實(shí)施例1中作為d-6-氟-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮〔m.p.241-243℃;〔α〕25D+54.0°(C＝1在甲醇中)〕首次報(bào)導(dǎo)的相應(yīng)的最終產(chǎn)品在各個(gè)方面基本上都是相同的。
同樣，當(dāng)純凈的(4R)-6-氟-2，3-二氫-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮〔實(shí)施例1的(R)(R)-非對(duì)映產(chǎn)品〕和甲醇鈉按照這個(gè)相同的步驟(利用與上面相同的摩爾比例在一起反應(yīng)的時(shí)候，則最終〔操作后〕得到產(chǎn)率為36%的純凈物的(4R)-(-)-6-氟-2，3-二氫-螺-〔4H-1-苯并吡喃-4，4′咪唑烷〕-2′，5′-二酮，為白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)235-237℃;〔α〕25°D-54.1°(C＝1在甲醇中)。這個(gè)產(chǎn)品與相應(yīng)的由R.Sorges在美國專利No.4，130，174的實(shí)施例中作為I-6-氟-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′二酮〔m.p.241-243℃;〔α〕25°D-54.8°(C＝1在甲醇中)〕首次報(bào)導(dǎo)的最終產(chǎn)品在各個(gè)方面也基本上是相同的。
實(shí)施例4在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在一個(gè)干燥的反應(yīng)瓶中，將在50ml無水四氫呋喃中含有1.73g(0.00434mol)非對(duì)映體上純凈的(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲?；陈?〔咪唑烷-4，5′-喹啉-2，5-二酮半己酯〔實(shí)施例2的(S)(R)-非對(duì)映體產(chǎn)品〕和4.68g(0.086mol)甲醇鈉的混合物回流18小時(shí)，在這時(shí)，薄層色譜(TLC)分析(利用體積比1∶1的乙酸乙酯/己烷)僅顯示有少量未反應(yīng)的起始材料存在。在這時(shí)再加入另外的2.4g甲醇鈉(0.044mol)，并繼續(xù)再回流18小時(shí)。薄層色譜(TLC)分析儀顯示所要的海因最終產(chǎn)品。完成這一步后，將反應(yīng)混合物(懸浮物)冷卻到室溫(大約20℃)，真空濃縮，而后用100ml水稀釋。所得的水溶液用1N的鹽酸酸化到PH5.0，這樣得到的白色固體產(chǎn)品隨后由吸濾收集，用水洗滌，空氣干燥到恒重。由甲醇/氯仿重結(jié)晶所得到的材料，最后得到848mg(78%)純凈的(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺-〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮，為細(xì)白色針狀物，熔點(diǎn)256-258℃;〔α〕25°D+42.75°(C＝1在甲醇中);IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.92(m，2H)，2.15(m，2H)，2.90(t，2H)，7.62(s，1H)，8.50(s，1H)8.57(s，1H)。
元素分析C11H10ClN3O2的計(jì)算值C，52.50;H，4.01;N，16.70。
測定值C，52.71;H，4.23;N，16.51。
同樣，當(dāng)1.5g(0.00375mol)純凈的(5′R)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲?；荨策溥蛲?4，5′-喹啉〕-2，5′-二酮半己酯(實(shí)施例2的(R)(R)-非對(duì)映產(chǎn)品)和5.94g(0.110mol)甲醇鈉(兩個(gè)當(dāng)量)在50ml無水四氫呋喃中按照相同的方法回流18小時(shí)的時(shí)候，最終就得到(在操作完成并由甲醇/氯仿重結(jié)晶后)890mg(94%)純凈的(5′R)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮，為白色針狀物，熔點(diǎn)258-259℃，〔α〕25°D-42.1°(C＝1在甲醇中)元素分析C11H10ClN3O2的計(jì)算值C，52.50;H，4.01;N，16.70。測定值C，52.71;H，3.80;N，16.43。
權(quán)利要求
1.將外消旋螺海因化合物拆分為其旋光對(duì)映體的方法，該方法包括的步驟是(a).在反應(yīng)惰性的極性有機(jī)溶劑中，在堿存在下，于大約5℃到大約40℃范圍內(nèi)，使式(Ⅰ)的外消旋化合物
其中X是氫、氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，Q是次甲基或氮以及y是亞甲基、氧或硫，與至少等摩爾量的旋光活性不對(duì)稱異氰酸酯RNCO反應(yīng)，其中R是(S)-或(R)-1-苯乙基或(S)-或(R)-1-(1-萘基)乙基，直到形成式(Ⅱ)非對(duì)映脲基化合物的反應(yīng)基本完成為止，
其中X、Q、y和R如前面定義；(b).分離所得到的非對(duì)映混合物為其組成部分；(c).在對(duì)質(zhì)子惰性的有機(jī)溶劑中，于大約20℃至該反應(yīng)混合物回流溫度范圍內(nèi)，用過量摩爾的堿金屬低級(jí)醇鹽(C1-C4)處理，將步驟(b)得到的、經(jīng)過分離的脲基非對(duì)映體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的旋光活性螺海因化合物，接著進(jìn)行酸化，這樣就得到所欲旋光異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中X是氟，Q是次甲基，Y是氧以及R是(R)-1-苯乙基。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中X是氯，Q是氮，y是亞甲基以及R是(R)-1-苯乙基。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中使用了基本上等摩爾量的外消旋螺海因化合物和不對(duì)稱異氰酸酯。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)中使用的堿量與起始原料外消旋海因基本上是等摩爾量的。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)中所用的反應(yīng)惰性極性有機(jī)溶劑是碳原子總數(shù)最多為5的低N，N-二烷基低鏈烷醇酰胺，該步驟中所用的堿是堿金屬氫化物。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中的低N，N-二烷基低鏈烷醇酰胺溶劑是二甲基甲酰胺。
8.權(quán)利要求6所述的方法，其中堿金屬氫化物是氫化鈉。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)中非對(duì)映混合物的分離是用色譜法在硅膠上進(jìn)行的。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)中所用質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑是四氫呋喃，以及該步驟中所用堿金屬醇鹽為甲醇鈉。
全文摘要
本發(fā)明披露了一種新的將外消旋螺海因化合物拆分成其旋光對(duì)映體的三步法，包括(1)使所說的外消旋化合物與旋光活性不對(duì)稱異氰酸酯RNCO的反應(yīng)，其中R是(S)-或(R)-1-苯乙基或(S)-或(R)-1-(1-萘基)乙基，形成相應(yīng)的不對(duì)稱脲基化合物；(2)分離所得到的非對(duì)映體混合物為其組成部分；(3)然后用堿金屬低級(jí)醇鹽(C
文檔編號(hào)C07D233/72GK1040199SQ8910731
公開日1990年3月7日 申請(qǐng)日期1989年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月27日
發(fā)明者馬卡斯·布雷金, 小哈里·拉爾夫·霍華德 申請(qǐng)人:美國輝瑞有限公司