專利名稱：微波法快速消旋萘普生甲酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用微波加熱的方法快速消旋萘普生甲酯的化學(xué)反應(yīng)方法。
(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(萘普生)是一種屬于2-芳基丙酸類化合物的非甾體抗炎藥物，它是解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕的主要藥物。它的S構(gòu)型的藥效為其R構(gòu)型的28倍(1.A.L.Margolin，Enzymes in the synthesisof chiral drugs.Enzyme.Microb.Technol.1993，15,266-279)。
萘普生可以通過化學(xué)拆分、酶催化拆分以及不對稱合成的方法來制備。近年來，利用生物技術(shù)制備光學(xué)活性的化合物已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)之一。酶催化拆分的方法是，首先將消旋的萘普生酯化生成消旋的萘普生酯，然后利用酶選擇性水解S型的萘普生酯從而產(chǎn)生甲醇和S型的萘普生(產(chǎn)物)以及剩余的R型的萘普生酯(底物)。將產(chǎn)物和底物分離可得到產(chǎn)物S型的萘普生。把剩余底物R型的萘普生酯消旋生成消旋的萘普生酯作為反應(yīng)原料重新投入到反應(yīng)體系中，從而完成一個反應(yīng)循環(huán)。
一般而言，R型萘普生酯的消旋是通過將其溶于醇的氫氧化鈉溶液中加熱回流幾個小時后得到。Ezio，B等人利用這種方法消旋了R型的萘普生乙氧基乙酯，耗時十一小時〔Ezio，B.Daniele，B.Pietro，C.et al，Biotechnologyand Bioengineer，1991，38，659-664〕。
本發(fā)明提出了一種利用微波技術(shù)在很短時間之內(nèi)實(shí)現(xiàn)萘普生甲酯完全消旋的方法。
本發(fā)明的目的可由如下措施實(shí)現(xiàn)在強(qiáng)堿的醇溶液中加入S型或R型萘普生甲酯的非極性有機(jī)溶劑溶液，然后加入氯代硅烷類化合物添加劑，將此燒瓶放入到一微波爐中，在300-600W下加熱回流3-15分鐘即可得到消旋的萘普生甲酯。
本發(fā)明采用的強(qiáng)堿醇溶液濃度為1-50摩爾/升。
本發(fā)明采用的S型萘普生甲酯在非極性有機(jī)溶劑中的濃度為0.1-5毫摩爾/升。
本發(fā)明采用的微波加熱功率為300-600瓦。
本發(fā)明的目的在于提出一種利用微波技術(shù)快速消旋萘普生甲酯的方法，解決傳統(tǒng)消旋反應(yīng)方法中反應(yīng)速度慢的問題。
現(xiàn)進(jìn)一步通過最佳實(shí)施例來闡述發(fā)明的實(shí)現(xiàn)方式。
實(shí)施例1在惰性氣氛下將100毫升無水甲醇、10克S型(或R型)萘普生和9.6克三甲基氯硅烷加到250毫升圓底燒瓶中，室溫下攪拌24小時。減壓下蒸出無水甲醇及未反應(yīng)之三甲基氯硅烷，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取后，分別用5％碳酸氫鈉水溶液和蒸餾水洗滌，將乙酸乙酯用無水硫酸鈉干燥。把干燥后的乙酸乙酯減壓蒸出，剩余固體用石油醚重結(jié)晶，得9.8克S型(或R型)萘普生甲酯。
在20毫升對應(yīng)體過量值為10％的R型萘普生甲酯的異辛烷溶液(8.8毫克/毫升)中，加入0.5克氫氧化鈉固體，0.5毫升無水甲醇和20微升三甲基氯硅烷。利用帶球形冷凝管的家用微波爐(2450兆)在600瓦，加熱回流4分鐘。將異辛烷相水洗、干燥后，放置于冰箱中冷凍結(jié)晶，即可得白色的萘普生甲酯。測定產(chǎn)物萘普生甲酯的對應(yīng)體過量值為7.5％，說明由于反應(yīng)時間短，萘普生甲酯在此條件下部分消旋。
實(shí)施例2萘普生甲酯的合成如實(shí)施例1所述。
在20毫升對應(yīng)體過量值為7.5％的R型萘普生甲酯的異辛烷溶液(8.8毫克/毫升)中，加入0.5克氫氧化鈉固體，0.5毫升無水甲醇和20微升三甲基氯硅烷。利用帶球形冷凝管的家用微波爐(2450兆)在375瓦，加熱回流10分鐘。將異辛烷相水洗、干燥后，放置于冰箱中冷凍結(jié)晶，即可得白色的萘普生甲酯。測定產(chǎn)物萘普生甲酯的旋光為零，說明萘普生甲酯在此條件下完全消旋。
實(shí)施例3萘普生甲酯的合成如實(shí)施例1所述。
稱取0.2克對應(yīng)體過量值為100％的S型的萘普生甲酯溶于20毫升異辛烷中，加入0.5克氫氧化鈉固體，0.5毫升無水甲醇和20微升三甲基氯硅烷。利用帶球形冷凝管的家用微波爐(2450兆)在375瓦，加熱回流10分鐘。將異辛烷相水洗、干燥后，放置于冰箱中冷凍結(jié)晶，即可得白色的萘普生甲酯。測定萘普生甲酯旋光為零，說明萘普生甲酯完全消旋。
權(quán)利要求
1.一種微波法快速消旋萘普生甲酯的方法，其特征在于利用一定功率的微波爐作為熱源，以強(qiáng)堿為催化劑，在萘普生甲酯的非極性有機(jī)溶劑溶液-少量醇的強(qiáng)堿溶液兩相體系中，有少量添加劑存在的條件下在較短時間內(nèi)完全消旋萘普生甲酯。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于強(qiáng)堿醇溶液濃度為1-50摩爾/升。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于S型或R型萘普生甲酯在非極性有機(jī)溶劑中的濃度為0.1-5毫摩爾/升。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利用微波技術(shù)在很短時間之內(nèi)實(shí)現(xiàn)萘普生甲酯完全消旋的方法。利用家用微波爐作為熱源進(jìn)行消旋反應(yīng),反應(yīng)速度快,消旋徹底。采用非極性有機(jī)溶劑－少量醇兩相系統(tǒng)來構(gòu)建反應(yīng)體系,方便了萘普生甲酯和催化劑堿的分離。
文檔編號C07C51/43GK1327974SQ0112090
公開日2001年12月26日 申請日期2001年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月8日
發(fā)明者李樹本, 徐毅, 辛嘉英, 王來來, 夏春谷 申請人:中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所