螺旋聚苯乙炔衍生物及其制備方法以及采用其制備手性固定相的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生物，其制備方法，其用于制備涂敷型手性固定相用途，以及相應(yīng)的涂敷型手性固定相的制備方法。采用銠系催化劑分別實(shí)現(xiàn)了一系列含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體的聚合，合成了一系列光學(xué)活性聚苯乙炔衍生物，并制備了相應(yīng)的涂敷型高效液相色譜手性固定相。本發(fā)明的螺旋聚苯乙炔衍生物手性固定相具有較好的手性拆分性能，在外消旋體拆分領(lǐng)域具有十分廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】螺旋聚苯乙炔衍生物及其制備方法以及采用其制備手性固 定相的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及高效液相色譜手性固定相的制備【技術(shù)領(lǐng)域】，主要涉及光學(xué)活性聚苯 乙炔衍生物高效液相色譜手性固定相的制備方法，具體涉及帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的光 學(xué)活性聚苯乙炔衍生物，以及該聚苯乙炔衍生物涂敷型高效液相色譜手性固定相的制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展和社會的不斷進(jìn)步，人們對"手性" 一詞的認(rèn)識也越來越 深，并且國內(nèi)外對"手性"的研究也越來越深入。手性的英文名稱為chirality，是從人的 左右手在鏡子中相互不能重合的現(xiàn)象衍生來的，故將分子或化合物和其鏡像不能重合的現(xiàn) 象稱為手性，手性是宇宙間的普遍現(xiàn)象，廣泛存在于自然界中。蘊(yùn)藏在生命體中的多糖、蛋 白質(zhì)、核酸等均是手性分子，因此很多藥物、農(nóng)藥和香料等都具有手性特征。而手性化合物 由于空間排列不同而引起的同分異構(gòu)現(xiàn)象稱為對映體，兩對映體的化學(xué)組成和物理性質(zhì)相 同，但兩者的旋光性卻完全相反。通過研究發(fā)現(xiàn)很多對映體的生物活性、毒理作用及代謝過 程等存在明顯的差異，這是因?yàn)椴煌膶τ丑w在生物體中顯示不同的藥理作用。據(jù)估計(jì)，目 前常用的化學(xué)藥物約1850余種，合成的藥物為1327種，其中有528種為手性藥物(陳立仁， 液相色譜手性分離[M].北京：科學(xué)出版社，2006, 1-2)。因此，對手性藥物兩對映體的拆分 及組分鑒定在醫(yī)藥領(lǐng)域具有重大且深遠(yuǎn)的理論和實(shí)際意義。
[0003] 目前，適用于手性化合物的手性拆分方法主要包括：化學(xué)拆分法、微生物法、色譜 拆分法、萃取拆分法及膜拆分法等。而色譜拆分法以其許多明顯的優(yōu)點(diǎn)如操作簡便快速、適 用范圍廣等成為了光學(xué)拆分最有效的方法。色譜拆分法中的高效液相色譜法（HPLC)具有 在高溫下也不會使溶質(zhì)的構(gòu)型發(fā)生變化和失去生物活性、且柱容量較高等優(yōu)點(diǎn)，因此具有 發(fā)展成實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)規(guī)模手性化合物制備分離的巨大潛力。HPLC手性拆分按其原理分為手 性衍生化法、手性流動相法和手性固定相法三種類型。其中高效液相色譜手性固定相法以 其廣泛性和很強(qiáng)的制備能力成為手性拆分最重要的方法之一，已經(jīng)成功制備了許多商品化 的手性固定相，并拆分了上萬種手性化合物的對映體。
[0004] 高效液相色譜手性固定相按其來源分類，主要有天然化合物改性手性固定相 和合成化合物類手性固定相，其中對天然化合物改性手性固定相的研究較多，主要包 括多糖類手性固定相（Champion WL, Lee J, Garrison AW, et al. [J]· J. Chrmatogr. A. ，2004, 1024(1-2) :55-62 ;劉建陽，多糖衍生物手性固定相分離對映體研究，浙江工業(yè)大 學(xué)碩士學(xué)位論文，2007年6月；常靜，鍵合型直鏈和支鏈淀粉手性固定相的制備及手性拆 分，蘭州交通大學(xué)碩士學(xué)位論文，2009年6月）、蛋白質(zhì)類手性固定相（Allenmark S，Bomgren B, Boren H. [J] · J. Chlomatogr.，1983, 408, 316.)、環(huán)糊精類手性固定相（刁全平，高效液相 色譜法拆分幾種手性藥物的研究，遼寧師范大學(xué)碩士學(xué)位論文，2006年5月，）等。目前對合 成化合物手性拆分性能的研究較少，已合成的光學(xué)活性大分子聚合物主要有：聚三苯甲基 丙烯酸酯（KelnPe M, Mosbaeh K. [J]· Journal of Chromatography A, 1995, 694:3-13.)、聚 丙烯醜胺類（Krause K，Girod M，Chankvetadze B，et al. [J]· Journal of Chromatography A, 2003, 837 (1-2) : 51-63.)等。
[0005] 人工誘導(dǎo)合成具有光學(xué)活性的聚乙炔及其衍生物具有獨(dú)特的螺旋結(jié)構(gòu)，近年來隨 著對聚乙炔衍生物研究的不斷深入，在此基礎(chǔ)上科學(xué)家們開發(fā)了多種光學(xué)活性聚苯乙炔衍 生物。帶有手性功能側(cè)基的光學(xué)活性聚苯乙炔衍生物具有一定的手性拆分能力，但相關(guān)研 究甚少。2012年Yashima研究組成功合成了帶有金雞納屬生物堿側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍 生物，并將其制備成高效液相色譜手性固定相，該類聚苯乙炔衍生物對一些外消旋體的表 現(xiàn)出了一定的手性拆分性能，尤其是使三（乙酰丙酮）釕[Ru(acac) 3]和三（乙酰丙酮）鉻 [Cr(acac)3]得到了有效的拆分（Naito Y, Tang Z，Iida H，Miyabe T and Yashima E. [J]· Chem. Lett. 2012, 41 (8) :809-811.)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供帶有L_氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生物，其制備方法，以及該 螺旋聚苯乙炔衍生物用于制備高效液相色譜手性固定相的用途。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了 采用該螺旋聚苯乙炔衍生物制備高效液相色譜手性固定相的方法，以及由此得到的手性固 定相。
[0007] 本發(fā)明的方法通過采用銠系催化劑實(shí)現(xiàn)了一系列苯乙炔單體的聚合，合成了帶有 L-氨基酸乙酯側(cè)基的一系列螺旋聚苯乙炔衍生物。進(jìn)一步地，本發(fā)明采用這些螺旋聚苯乙 炔衍生物制備了相應(yīng)的涂敷型手性固定相，實(shí)現(xiàn)了對某些對映體的有效拆分。
[0008] 本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。
[0009] [1] -種帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔的制備方法，該方法包括：
[0010] 采用銠系催化劑進(jìn)行含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體的聚合，合成螺旋聚苯乙 炔衍生物。
[0011] [2].根據(jù)上述[1]所述的制備方法，其中，所述含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體 與銠系催化劑的摩爾比例為10?100 :1。
[0012] [3].根據(jù)上述[1]-[2]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述含有L-氨基酸乙酯的 苯乙炔單體選自N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-苯丙氨酸乙酯（PA-A-Phe)、N-(4-乙炔基苯基 羰基）-L-苯甘氨酸乙酯（PA-A-Phg)、N- (4-乙炔基苯基羰基）-L-纈氨酸乙酯（PA-A-Val )、 N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-異亮氨酸乙酯（PA-A-Ile)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-蛋 氨酸乙酯（PA-A-Met)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-半胱氨酸乙酯（PA-A-Cys)、N-(4-乙 炔基苯基羰基）-L-組氨酸乙酯（PA-A-His)和N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-丙氨酸乙酯 (PA-A-Ala)。
[0013] [4].根據(jù)上述[1]-[3]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述銠系催化劑選自 2, 5-降冰片二烯四苯硼酸銠（Rh(nbd)BPh4)和氯化降冰片二烯銠二聚體（[Rh(nbd)Cl]2)。
[0014] [5].根據(jù)上述[1]-[4]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，將含有L-氨基酸乙酯的 苯乙炔單體用反應(yīng)溶劑配成摩爾濃度為0. 01?1. 0M的溶液，加入所述銠系催化劑，在聚合 反應(yīng)溫度為20?40°C，聚合反應(yīng)時(shí)間為15?40h進(jìn)行反應(yīng)；按照催化劑與終止劑的摩爾 比為1 :1?10的比例，加入終止劑停止反應(yīng)；按照反應(yīng)溶液與沉淀劑的體積比為1 :1〇? 20的比例加入沉淀劑，析出沉淀，從而得到所述含有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍 生物。
[0015] [6].根據(jù)上述[1]-[5]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，反應(yīng)是在常溫、常壓、非 活性氣體保護(hù)下進(jìn)行，
[0016] [7].根據(jù)上述[5]-[6]中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述反應(yīng)終止劑選自三 苯基膦和苯甲酸。
[0017] [8].根據(jù)上述[5]-[7]任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述聚合反應(yīng)溶劑選自氯 仿、N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃，且所述沉淀劑選自正己烷和乙腈。
[0018] [9].根據(jù)上述[1]-[8]中任一項(xiàng)所述的制備方法制備得到的螺旋聚苯乙炔。
[0019] [10].上述[9]的螺旋聚苯乙炔用于制備涂敷型高效液相色譜手性固定相的用 途。
[0020] [11]. 一種帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔涂敷型高效液相色譜手性固 定相的制備方法，該方法包括：
[0021] (1)根據(jù)上述[1]-[8]中任一項(xiàng)所述的方法，采用銠系催化劑進(jìn)行含有L-氨基酸 乙酯的苯乙炔單體的聚合，合成帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生物；
[0022] (2)以有機(jī)溶劑為涂敷溶劑，將上述螺旋聚苯乙炔衍生物涂敷在氨丙基硅膠上，制 備涂敷型高效液相色譜手性固定相。
[0023] [12].根據(jù)上述[11]所述的制備方法，其中，所述涂敷溶劑選自氯仿、二氯甲烷、 丙酮、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
[0024] [13].根據(jù)上述[11]_[12]中任一項(xiàng)所述的制備方法所制備的帶有L-氨基酸乙酯 側(cè)基的螺旋聚苯乙炔涂敷型高效液相色譜手性固定相。

【具體實(shí)施方式】
[0025] 以下對本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0026] 本發(fā)明采用銠系催化劑進(jìn)行含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體的聚合，合成了帶 有L-氨基酸乙酯側(cè)基的聚苯乙炔衍生物。
[0027] 作為所述的含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體，可以為例如，選自N-(4_乙炔基 苯基羰基）-L-苯丙氨酸乙酯（PA-A-Phe)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-苯甘氨酸乙酯 (PA-A-Phg)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-纈氨酸乙酯（PA-A-Val)、N-(4-乙炔基苯基羰 基）-L-異亮氨酸乙酯（PA-A-11 e )、N- (4-乙炔基苯基羰基）-L-蛋氨酸乙酯（PA-A-Met)、 N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-半胱氨酸乙酯（PA-A-Cys)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-組 氨酸乙酯（PA-A-His)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-丙氨酸乙酯（PA-A-Ala)、N-(4-乙炔 基苯基撰基）~L-精氨酸乙酯、N- (4-乙塊基苯基撰基）-L-天冬醜胺乙酯、N- (4-乙塊基 苯基撰基）~L-天冬氨酸乙酯、N- (4-乙塊基苯基撰基）-L-谷氨醜胺乙酯、N- (4-乙塊基 苯基羰基）-L-谷氨酸乙酯、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-賴氨酸乙酯、N-(4-乙炔基苯基 撰基）-L_腦氨酸乙酯、N-(4-乙塊基苯基撰基）-L-絲氨酸乙酯、N-(4-乙塊基苯基撰 基）-L-蘇氨酸乙酯、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-色氨酸乙酯、以及N-(4-乙炔基苯基羰 基）-L-酪氨酸乙酯中的一種或多種，優(yōu)選為選自上述中的一種。所述聚合可以為均聚或共 聚，優(yōu)選為均聚。
[0028] 優(yōu)選為選自N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-苯丙氨酸乙酯（PA-A-Phe)、N_(4-乙 炔基苯基羰基）-L-苯甘氨酸乙酯（PA-A-Phg)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-纈氨酸乙酯 (PA-A-Val)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-異亮氨酸乙酯（PA-A-Ile)、N-(4-乙炔基苯基羰 基）-L-蛋氨酸乙酯（PA-A-Met)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-半胱氨酸乙酯（PA-A-Cys)、 N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-組氨酸乙酯（PA-A-His)和N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-丙氨酸 乙酯（PA-A-Ala)中的一種或多種，優(yōu)選為選自上述中的一種。所述聚合可以為均聚或共聚， 優(yōu)選為均聚。
[0029] 上述的含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體(例如上述列舉的各種單體）可以根據(jù)公 開號為CN102924316A (申請?zhí)枮?01210398556. 1)的專利文件中提供的合成方法進(jìn)行合成 而得到。
[0030] 作為所述的銠系催化劑，優(yōu)選為選自2, 5-降冰片二烯四苯硼酸銠（Rh(nbd)BPh4) 和氯化降冰片二烯銠二聚體（[Rh(nbd) Cl]2)中的一種或多種。更優(yōu)選為2, 5-降冰片二烯 四苯硼酸銘（Rh (nbd) BPh4)。
[0031] 在本發(fā)明中所述的合成反應(yīng)中，含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體與銠系催化劑 的比例沒有特別的限制，優(yōu)選為單體：銠催化劑的摩爾比為10?100 :1的比例，更優(yōu)選 20?80 :1，進(jìn)一步優(yōu)選45?60 :1。
[0032] 本發(fā)明中所述的合成反應(yīng)優(yōu)選在常溫、常壓下進(jìn)行，進(jìn)一步優(yōu)選常溫、常壓且在非 活性氣體保護(hù)下進(jìn)行。本發(fā)明中所述的常溫是本領(lǐng)域已知的溫度，優(yōu)選20?30°C，更優(yōu)選 25°C。本發(fā)明所述的常壓是本領(lǐng)域已知的壓力，優(yōu)選0. 8?1. 3個(gè)大氣壓，更優(yōu)選1個(gè)大氣 壓。本發(fā)明所述的非活性氣體是本領(lǐng)域已知的那些，優(yōu)選為選自氮?dú)狻⒑夂蜌鍤庵械囊环N 或多種。
[0033] 本發(fā)明的合成反應(yīng)可以如下進(jìn)行：
[0034] 將含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體用反應(yīng)溶劑配成摩爾濃度為0. 01?1. 0M的 溶液，加入所述銘催化劑，在聚合反應(yīng)溫度為20?40°C,聚合反應(yīng)時(shí)間為15?40h進(jìn)行反 應(yīng)；按照催化劑與終止劑的摩爾比為1 :1?10的比例，加入終止劑停止反應(yīng)；按照反應(yīng)溶 液與沉淀劑的體積比為1 :1〇?20的比例加入沉淀劑，析出沉淀，從而得到所述含有L-氨 基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生物。
[0035] 其中，反應(yīng)溶劑優(yōu)選為選自氯仿、N，N_二甲基甲酰胺和四氫呋喃中的一種或多種， 更優(yōu)選氯仿。
[0036] 所述的苯乙炔單體用反應(yīng)溶劑配成的摩爾濃度0. 01-1. 0M，優(yōu)選0. 03?0. 3M，進(jìn) 一步優(yōu)選0. 03?0. 1M ;聚合反應(yīng)溫度優(yōu)選20?40°C，進(jìn)一步優(yōu)選20?30°C;聚合反應(yīng)時(shí) 間15-40小時(shí)，優(yōu)選20?30h。
[0037] 反應(yīng)終止劑優(yōu)選選自三苯基膦和苯甲酸。所述催化劑與終止劑的摩爾比優(yōu)選為1 : 1?10,更優(yōu)選為1 :2?9,進(jìn)一步優(yōu)選1 :2?5。
[0038] 加入終止劑后，優(yōu)選進(jìn)行攪拌，例如10?30min后停止反應(yīng)。
[0039] 反應(yīng)沉淀劑優(yōu)選選自正己烷和乙腈。優(yōu)選反應(yīng)溶液與反應(yīng)沉淀劑的體積比1 : 10?20,優(yōu)選1 :10?15。
[0040] 在加入沉淀劑后，可析出黃色絮狀沉淀，任選地，通過過濾，濾餅室溫真空干燥 8?48h (優(yōu)選8?25h，更優(yōu)選10?15h)。
[0041] 例如，本發(fā)明的所述帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的聚苯乙炔衍生物的合成方法可以 為：常溫、常壓、非活性氣體保護(hù)下，稱取含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體于反應(yīng)瓶中，并 加入反應(yīng)溶劑配成摩爾濃度為〇. 01?1. 0M的溶液，按照單體、銠催化劑摩爾比為10? 100 :1的比例，稱取銠催化劑加入反應(yīng)瓶中，聚合反應(yīng)溫度為20?40°C，聚合反應(yīng)時(shí)間為 15 ?40h〇
[0042] 按照催化劑與終止劑的摩爾比為1 :1?10的比例，稱取終止劑加入反應(yīng)瓶中，攪 拌10?30min后停止反應(yīng)。
[0043] 按照反應(yīng)溶液與沉淀劑的體積比為1 :10?20的比例量取沉淀劑，將反應(yīng)溶液逐 滴滴加到沉淀劑中，析出黃色絮狀沉淀，過濾，濾餅室溫真空干燥8?48h，優(yōu)選10-20小時(shí)。
[0044] 進(jìn)一步地，本發(fā)明提供制備帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔涂敷型高效 液相色譜手性固定相的制備方法，該方法包括：以有機(jī)溶劑為涂敷溶劑，將上述合成得到的 螺旋聚苯乙炔衍生物涂敷在氨丙基硅膠（例如，氨丙基大孔硅膠）上，制備涂敷型高效液相 色譜手性固定相。
[0045] 所述涂敷溶劑優(yōu)選為選自氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、N，N_二甲基甲酰胺和 N，N-二甲基乙酰胺中的一種或多種。
[0046] 本發(fā)明的效果
[0047] 本發(fā)明的帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生物可制備涂敷型帶有L-氨 基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生物手性固定相，該固定相具有較好的手性拆分性能，如 帶有L-苯丙氨酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生物手性固定相對反式-二苯基環(huán)氧乙烷和 1- (9-蒽基）-2, 2, 2-三氟乙醇都實(shí)現(xiàn)了基線分離，分離因子最高值分別可達(dá)3. 50和1. 72， 拆分效果達(dá)到甚至超過某些商品柱。商品柱對這兩種對映體的分離因子：Chiracel 0C分 別為 1. 48 和 1. 45，Chiracel 0D 分別為 1. 68 和 2. 59，Chiralpak AD 分別為 2. 81 和 1. 39。 (Ikai T,0kamoto Y. Chem. Rev. 2009, 109, 6077-6101 ；0kamoto Y,Kawashima M,Hatada K. J. Chromatogr. 1986, 363, 173-186.)。因此該類手性固定相在手性拆分領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用 價(jià)值。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0048] 圖1為本發(fā)明提供的以二氯甲烷為涂敷溶劑制備的帶有L-苯丙氨酸乙酯側(cè)基的 螺旋聚苯乙炔衍生物（HP-PA-A-Phe-1)手性固定相對1-(9-蒽基）-2, 2, 2-三氟乙醇的色 譜拆分圖。
[0049] 圖2為以氯仿為涂敷溶劑制備的帶有L-苯丙氨酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生 物（HP-PA-A-Phe-Ι)手性固定相對反式-二苯基環(huán)氧乙烷的色譜拆分圖。
[0050] 圖中高效液相色譜測試流動相均為正己烷/異丙醇（95/5, v/v)，流速為0· lmL/ min〇
[0051] 圖中h是先被洗脫出來的對映體的洗脫時(shí)間，t2是第二個(gè)被洗脫出來的對映體的 洗脫時(shí)間，h是由1，3, 5-三叔丁基苯所測定的死時(shí)間。
[0052] α是分離因子，是評價(jià)手性固定相的一個(gè)重要因素。α =1.00時(shí)，沒有手性識別能 力，α =?1時(shí)，具有一定的手性識別能力，α > 1時(shí)，α值越大，手性識別能力越強(qiáng)。
[0053] 圖1中的兩個(gè)峰分別代表外消旋1-(9-蒽基）_2, 2, 2-三氟乙醇的兩個(gè)組分分別 被洗脫出來，可見這兩個(gè)組分實(shí)現(xiàn)了完全分離。這說明HP-PA-A-Phe-1手性固定相實(shí)現(xiàn)了 對1-(9-蒽基）-2,2,2-二氟乙醇的基線分尚。
[0054] 圖2中的兩個(gè)峰分別代表外消旋反式-二苯基環(huán)氧乙烷的兩個(gè)組分分別被洗脫出 來，可見這兩個(gè)組分實(shí)現(xiàn)了完全分離。這HP-PA-A-Phe-4手性固定相實(shí)現(xiàn)了對反式-二苯 基環(huán)氧乙烷的基線分離。
[0055] 實(shí)施例
[0056] 下面舉例對本發(fā)明做更詳細(xì)地描述，但本發(fā)明并不限于此。
[0057] 實(shí)施例1 :
[0058] (1)帶有L-苯丙氨酸乙酯側(cè)基的聚苯乙炔衍生物的合成方法為：常溫、常壓、非 活性氣體保護(hù)下，稱取1. 60g單體N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-苯丙氨酸乙酯（PA-A-Phe) 于反應(yīng)瓶中，并加入氯仿配成摩爾濃度為〇. 03M的溶液，按照PA-A-Phe、Rh(nbd)BPh4摩爾 比為45 :1的比例，稱取Rh(nbd)BPh4加入反應(yīng)瓶中，聚合反應(yīng)溫度為20°C，聚合反應(yīng)時(shí)間 為20h。按照Rh(nbd)BPh 4與三苯基膦的摩爾比為1 :2的比例，稱取三苯基膦加入反應(yīng)瓶 中，攪拌15min后停止反應(yīng)。按照聚合反應(yīng)溶液與正己燒的體積比為1 :10的比例量取正 己烷，將聚合反應(yīng)溶液逐滴滴加到正己烷中，析出黃色絮狀沉淀，過濾，濾餅室溫真空干燥 12h。產(chǎn)物命名為 HP-PA-A-Phe-1，產(chǎn)量為 1. 57g，產(chǎn)率為 98. 1%。]^=3· 90 X 104;Mw/Mn=2. 7.屮 NMR (500MHz, DMS〇-d6, TMS, ppm) : . 8. 15-8. 04 (d, 1H, -NH-), 7. 50-7. 35 (d, 2H, Ar-H), 7. 22 -7. 00 (m, 5H, Ar-H), 6. 76-7. 58 (d, 2H, Ar-H), 5. 75 (s, 1H, main chain), 4. 72-4. 60 (q, 1H, NH -CH-)，4. 03-3. 88 (q, 2H, -〇-CH2_)，3. 16-3. 01 (m, 2H, Ar-CH2_)，1. 04-0. 88 (t, 3H, -CH3)。
[0059] 單體PA-A-Phe在氯仿中的比旋光度[a]fe= +123,其在銠系催化劑聚合后得到 的聚合物HP-PA-A-Phe-Ι在CHC13中的比旋光度為-714°，不僅與其相應(yīng)單體的旋光性方 向相反，而且比旋光度數(shù)值高數(shù)倍。聚合物HP-PA-A-Phe-Ι與相應(yīng)單體PA-A-Phe比旋光度 的明顯不同，證實(shí)HP-PA-A-Phe-Ι的主鏈形成了螺旋構(gòu)象。
[0060] (2)以二氯甲烷為涂敷溶劑制備手性固定相，具體涂敷方法為：稱取0.2g HP-PA-A-Phe-1，將其用7mL二氯甲烷溶解，然后均勻涂敷在0. 8g氨丙基大孔硅膠上，制備 涂敷型HP-PA-A-Phe-Ι高效液相色譜手性固定相。
[0061] (3)以二氯甲烷為涂敷溶劑制備的HP-PA-A-Phe-Ι手性固定相對5種對映體的拆 分結(jié)果見表1。
[0062] 表1二氯甲烷為涂敷溶劑時(shí)HP-PA-A-Phe-Ι對5種對映體的拆分結(jié)果a
[0063]

【權(quán)利要求】
1. 一種帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔的制備方法，該方法包括： 采用銠系催化劑進(jìn)行含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體的聚合，合成帶有L-氨基酸乙 酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔單體與銠 系催化劑的摩爾比例為10?100 :1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述含有L-氨基酸乙酯的苯乙 炔單體選自N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-苯丙氨酸乙酯（PA-A-Phe)、N-(4-乙炔基苯基羰 基）-L-苯甘氨酸乙酯（PA-A-Phg)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-纈氨酸乙酯（PA-A-Val )、 N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-異亮氨酸乙酯（PA-A-Ile)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-蛋 氨酸乙酯（PA-A-Met)、N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-半胱氨酸乙酯（PA-A-Cys)、N-(4-乙 炔基苯基羰基）-L-組氨酸乙酯（PA-A-His)和N-(4-乙炔基苯基羰基）-L-丙氨酸乙酯 (PA-A-Ala)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述銠系催化劑選自2, 5-降冰片 二烯四苯硼酸銘（Rh(nbd)BPh4)和氯化降冰片二烯銘二聚體（[Rh(nbd)Cl] 2)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，將含有L-氨基酸乙酯的苯乙炔 單體用反應(yīng)溶劑配成摩爾濃度為〇. 01?1. 0M的溶液，加入所述銠系催化劑，在聚合反應(yīng)溫 度為20?40°C，聚合反應(yīng)時(shí)間為15?40h進(jìn)行反應(yīng)；按照催化劑與終止劑的摩爾比為1 : 1?10的比例，加入終止劑停止反應(yīng)；按照反應(yīng)溶液與沉淀劑的體積比為1 :10?20的比 例加入沉淀劑，析出沉淀，從而得到所述含有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，反應(yīng)是在常溫、常壓、非活性氣 體保護(hù)下進(jìn)行，
7. 根據(jù)權(quán)利要求5-6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述反應(yīng)終止劑選自三苯基膦 和苯甲酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，所述聚合反應(yīng)溶劑選自氯仿、 N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃，且所述沉淀劑選自正己烷和乙腈。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的制備方法制備得到的螺旋聚苯乙炔。
10. 權(quán)利要求9的螺旋聚苯乙炔用于制備涂敷型高效液相色譜手性固定相的用途。
11. 一種帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔涂敷型高效液相色譜手性固定相的 制備方法，該方法包括： (1) 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，采用銠系催化劑進(jìn)行含有L-氨基酸乙酯 的苯乙炔單體的聚合，合成帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的螺旋聚苯乙炔衍生物； (2) 以有機(jī)溶劑為涂敷溶劑，將上述螺旋聚苯乙炔衍生物涂敷在氨丙基硅膠上，制備涂 敷型高效液相色譜手性固定相。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其中，所述涂敷溶劑選自氯仿、二氯甲烷、丙酮、 甲醇、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11-12中任一項(xiàng)所述的制備方法所制得的帶有L-氨基酸乙酯側(cè)基的 螺旋聚苯乙炔涂敷型高效液相色譜手性固定相。
【文檔編號】C08F4/80GK104250331SQ201310265415
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月28日
【發(fā)明者】張春紅, 耿倩倩, 王海倫, 岡本佳男 申請人:株式會社大賽璐