專利名稱：3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯-合成抗菌藥諾氟沙星的重要中間體-的制造方法。
目前，3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯的制備通常有以下兩種方法1、4-氟-3-氯苯胺與3-乙氧基-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯反應(yīng)(醫(yī)藥工業(yè)1987，18(5)203-205)。
2、4-氟-3-氯苯胺與原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯在路易斯酸例如氯化銨、氯化鋅、硝酸銨及三氟化硼乙醚結(jié)合物等催化下，直接縮合反應(yīng)(醫(yī)藥工業(yè)1988，19(2)49-51)。
上述第一種方法較為成熟，是大多數(shù)生產(chǎn)單位采用的方法，但此法所用原料3-乙氧基-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯的制造很困難，因此價(jià)格昂貴，據(jù)估算，該原料消耗約占諾氟沙星總成本的四分之一。
第二種方法由于轉(zhuǎn)化率及收率較低，收率只有60～70%，且常伴有副反應(yīng)發(fā)生，需要一個(gè)分離操作過程，所以與第一種方法相比沒有明顯的優(yōu)越性，因此生產(chǎn)上很少采用。
本發(fā)明的目的是為了改進(jìn)上述第二種方法，在此法基礎(chǔ)上尋找出適宜的催化劑及適宜的反應(yīng)條件，以使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和收率盡可能地提高，并且使產(chǎn)物不必經(jīng)分離而能直接用于下步反應(yīng)。
本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)是以4-氟-3-氯苯胺與原甲酸三乙酯和丙二酸二乙酯，在三氯化鐵或六水合三氯化鐵催化下，一鍋加熱反應(yīng)為特征，生成3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯。反應(yīng)生成物可不必分離精制直接用于下步反應(yīng)。
本發(fā)明中原甲酸三乙酯對(duì)4-氟-3氯苯胺的摩爾比是1.0-1.5，最適宜的是1.05-1.15，并且最好在反應(yīng)進(jìn)程中的適當(dāng)時(shí)刻補(bǔ)加過量部分;所謂適當(dāng)時(shí)刻是指乙醇的生成量達(dá)理論生成量的50%以上的時(shí)刻。
丙酸二乙酯對(duì)4-氟-3-氯苯胺的摩爾比是1.0-1.2，最適宜的是1.0-1.05，一般是一次投料，但也可在認(rèn)為必要時(shí)適量補(bǔ)加。
催化劑三氯化鐵或六水合三氯化鐵的用量沒有限制，一般使用催化量即可，對(duì)4-氟-3-氯苯胺的最適宜摩爾比為0.001-0.01。通常三氯化鐵較六水合三氯化鐵效果好些，而六水合三氯化鐵較三氯化鐵使用方便。
反應(yīng)壓力為常壓，必要時(shí)可減壓操作。
反應(yīng)溫度為80-200℃，一般為80-170℃，最適宜在90-150℃，最佳溫度條件是在整個(gè)反應(yīng)期間由最適宜溫度區(qū)間的下限逐漸升到上限，并結(jié)束反應(yīng)。
反應(yīng)時(shí)間為2-20小時(shí)，一般反應(yīng)時(shí)間與催化劑用量有關(guān);催化劑用量多時(shí)，反應(yīng)時(shí)間可縮短，反應(yīng)終點(diǎn)以薄板層析監(jiān)測(cè)，也可根據(jù)乙醇的生成量判斷。
按本發(fā)明的最佳條件操作，收率可達(dá)98-100%，產(chǎn)物純度好，可直接用于下步反應(yīng)。
以下用實(shí)例說明本發(fā)明實(shí)施例1向裝有精餾柱，攪拌器和溫度計(jì)的三口瓶?jī)?nèi)加入4-氟-3-氯苯胺(14.55克，0.1摩爾)，丙二酸二乙酯(16.0克，0.1摩爾)，原甲酸三乙酯(14.8克，0.1摩爾)和無水三氯化鐵(0.1克，6.172×10-4摩爾)，攪拌加熱升溫至94℃，即有乙醇餾出，此后約在1.5小時(shí)內(nèi)溫度升至110℃，此時(shí)乙醇餾出量約在9-10毫升。補(bǔ)加原甲酸三乙酯(1.48克，0.01摩爾)后，繼續(xù)升溫，在3小時(shí)內(nèi)升溫至150℃，然后在不高于150℃情況下減壓蒸餾至無餾出物為止。反應(yīng)生成液趁熱傾入盤中，室溫下固化，碾碎后得灰白色結(jié)晶粉末31.5克，熔點(diǎn)65-68℃，收率100%(基于4-氟-3-氯苯胺)。
實(shí)施例2除以下改變外，其余與實(shí)施例1同無水三氯化鐵為0.025克(1.543×10-4摩爾)，補(bǔ)加時(shí)間為2小時(shí)，后段升溫時(shí)間為6小時(shí)。
實(shí)施例3除以下改變外，其余與實(shí)施例2同六水合三氯化鐵0.035克(1.296×10-4摩爾)，后段升溫時(shí)間7小時(shí)，產(chǎn)量31.0克，收率98.4%。
權(quán)利要求
1.一種制造3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯的方法，采用4-氟-3-氯苯胺與原甲酸三乙酯及丙二酸二乙酯在催化劑的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，其特征是，催化劑采用三氯化鐵或六水合三氯化鐵，反應(yīng)溫度為80℃-200℃，反應(yīng)時(shí)間為2-20小時(shí)。
2.按照權(quán)利要求1所述方法;原甲酸三乙酯與4-氟-3-氯苯胺的摩爾比為1.0-1.5，必要時(shí)可在乙醇生成量達(dá)到其理論生成量的50%左右時(shí)補(bǔ)加起始量的5-15%
3.按照權(quán)利要求1所述方法，丙二酸二乙酯對(duì)4-氟-3-氯苯胺的摩爾比為1.0-1.2，三氯化鐵或六水合三氯化鐵對(duì)4-氟-3-氯苯胺的摩爾比大于0.001。
全文摘要
本發(fā)明通過4-氟-3-氯苯胺與原甲酸三乙酯及丙二酸二乙酯在三氯化鐵或六水合三氯化鐵催化下一鍋縮合反應(yīng)制備3-(4-氟-3-氯苯胺基)-2-乙氧羰基丙烯酸乙酯，反應(yīng)溫度為80—200℃，反應(yīng)過程中生成的乙醇連續(xù)蒸除，反應(yīng)產(chǎn)物不必經(jīng)任何處理可直接用于下步反應(yīng)。收率98-100％。
文檔編號(hào)C07C229/42GK1050375SQ89107149
公開日1991年4月3日 申請(qǐng)日期1989年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1989年9月21日
發(fā)明者許宏昌 申請(qǐng)人:許宏昌