本發(fā)明涉及化學合成領域，尤其涉及4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽即甲磺酸伊馬替尼非針狀α晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate，商品名Gleevec)是由瑞士諾華公司研制生產(chǎn)的世界上首個替尼類靶向抗腫瘤藥物，美國FDA于2001年批準該藥上市。

目前專利報道，甲磺酸伊馬替尼具有多種晶型，已知的有α晶型、β晶型、H1晶型、α2晶型、Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、δ晶型、ε晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型和K晶型等。美國專利US6894051公開了甲磺酸伊馬替尼的兩種晶型：針狀α晶型和非針狀β晶型，該專利提到了所得α晶型為針狀，有引濕性且流動性差，不適合固體藥物開發(fā)。另外該專利所公開的制備方法是在乙醇水溶液中重結(jié)晶，冷卻得到；該制備方法穩(wěn)定性差，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，α晶型還存在一種非針狀晶型。WO2006048890提到一種晶體外觀長寬比為1:1或1:2的非針狀α晶型具有無引濕性和穩(wěn)定性好等優(yōu)點，但是并沒有改善流動性差的缺點。一般認為，晶型的流動性參數(shù)是該晶型是否適宜用于醫(yī)藥制劑的關(guān)鍵參考因素，流動性差的晶型會導致制劑過程中原輔料無法充分混合，或者導致制劑工藝較為困難。

因此，需要開發(fā)出一種穩(wěn)定性好，還有具有較好流動性的非針狀α晶型及其制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一種穩(wěn)定性好，還有具有一定流動性，適合醫(yī)藥制劑應用的非針狀α晶型及其制備方法。

本發(fā)明的目的在于提供一種甲磺酸伊馬替尼的非針狀α晶型，所述晶型的外部形狀是球型的。

優(yōu)選的，所述晶型的粒徑d(0.9)≥50μm。

優(yōu)選的，所述晶型的粒徑d(0.5)＝15～50μm。

優(yōu)選的，所述晶型的粒徑d(0.1)≤10μm。

優(yōu)選的，所述晶型的堆密度不小于0.2g/cm³。

優(yōu)選的，所述晶型的休止角小于30°。

本發(fā)明的另一目的還在于提供一種制備所述非針狀α晶型的方法，包括如下步驟：

將伊馬替尼和甲磺酸在醇-鹵代烴-水三相體系中成鹽，然后在溶劑中攪拌析晶、分離干燥得到甲磺酸伊馬替尼非針狀α晶型。

優(yōu)選的，所述的醇選自甲醇、乙醇和/或異丙醇，更優(yōu)選異丙醇。

優(yōu)選的，所述的鹵代烴選自二氯甲烷和/或氯仿，更優(yōu)選氯仿。

優(yōu)選的，所述三相體系中，醇-鹵代烴-水的體積比是10：1～2：1。

所述的攪拌方式包括機械攪拌和超聲波震蕩。

特別優(yōu)選的方法是，將伊馬替尼加入到異丙醇和氯仿的混合溶液中，加入甲磺酸和水成鹽，其中異丙醇、氯仿和水的體積比為10:1:1；用超聲波震蕩析晶，析晶完全后，過濾、鼓風干燥得到本發(fā)明的甲磺酸伊馬替尼非針狀α晶型。

本發(fā)明優(yōu)點在于：通過三相析晶體系，快速、高效地制得了適合藥用的非針狀α晶型，所得產(chǎn)品收率高、純度好。本發(fā)明工藝制得的非針狀α晶型穩(wěn)定性較好、流動性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)，并非常適合于醫(yī)藥制劑應用。

附圖說明

圖1是式1化合物甲磺酸伊馬替尼非針狀α晶型的顯微鏡照片。

圖2是式1化合物甲磺酸伊馬替尼非針狀α晶型的顯微鏡照片局部放大圖。

圖3是式1化合物甲磺酸伊馬替尼非針狀α晶型的X-射線衍射圖。

具體實施方式

下面將結(jié)合附圖和實施例來具體闡述本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的保護內(nèi)容并非限定于具體實施例。

實施例1

將18.7g伊馬替尼加入到400ml異丙醇和40ml氯仿中，機械攪拌5～10min，加熱至60～70℃；加入3.6g甲磺酸和40ml水，加完繼續(xù)機械攪拌反應2～3h，并冷卻至25～30℃，過濾，所得固體70～80℃鼓風干燥6～7h，得白色固體20.2g，收率：90.4％，純度：99.6％。經(jīng)外觀檢測，結(jié)合XRPD圖譜確定所得晶型為甲磺酸伊馬替尼非針狀α晶型，其顯微鏡照片如圖1所示，其XRPD圖譜如圖2所示。

實施例2

將7.2g伊馬替尼加入到160ml異丙醇和32ml氯仿中，機械攪拌5～10min，加熱至60～70℃；加入1.4g甲磺酸和16ml水，加完繼續(xù)機械攪拌反應2～3h，并冷卻至25～30℃，過濾，所得固體70～80℃鼓風干燥6～7h，得白色固體7.94g，收率：92.3％。經(jīng)外觀檢測，結(jié)合XRPD圖譜可以確認，所得產(chǎn)品為非針狀α晶型，通過顯微鏡照片顯示所得晶型為球型。

實施例3

將9.8g伊馬替尼堿加到140mL乙醇和14ml氯仿中，機械攪拌5～10min，加熱至60～70℃，加入1.9g甲磺酸和14ml水，加完繼續(xù)機械攪拌反應2～3h，冷卻至25～30℃，過濾，所得固體70～80℃鼓風干燥6～7h，得到甲磺酸伊馬替尼鹽10.3g，收率：88.2％，經(jīng)外觀檢測，結(jié)合XRPD圖譜可以確認，所得產(chǎn)品為非針狀α晶型，通過顯微鏡照片顯示所得晶型為球型。

實施例4

將18.7g伊馬替尼加入到400ml異丙醇和40ml氯仿中，超聲波震蕩5～10min，加熱至60～70℃；加入3.6g甲磺酸和40ml水，加完超聲波震蕩反應2～3h，并冷卻至25～30℃，過濾，所得固體70～80℃鼓風干燥6～7h，得白色固體22.3g，收率：94.9％，純度：99.7％。經(jīng)外觀檢測，結(jié)合XRPD圖譜可以確認，所得產(chǎn)品為非針狀α晶型，通過顯微鏡照片顯示所得晶型為球型。

實施例1-4所得非針狀α晶型的粒度和堆密度、休止角檢測數(shù)據(jù)

實驗例1穩(wěn)定性實驗

儀器型號：D/Max-RA日本RigakuX-射線粉末衍射儀

射線：單色Cu-Ka射線

掃描方式：q/2q, 掃描范圍：3－45°

溫度范圍：294K 電壓：40KV

X-射線衍射數(shù)據(jù)對比見表2。

將本發(fā)明實施例1所得晶型在溫度40℃±2℃,相對濕度75％±5％條件下進行加速穩(wěn)定性實驗，所得結(jié)果如下：

表2加速穩(wěn)定性實驗樣品的X-射線衍射數(shù)據(jù)對比表

實驗結(jié)論：在9個月加速實驗后，X-射線衍射譜與初始數(shù)據(jù)一致，沒有發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，表明本發(fā)明所提供的晶型穩(wěn)定性良好。

實驗例2穩(wěn)定性實驗

表3

實驗結(jié)論：本發(fā)明所提供的非針狀α晶型穩(wěn)定性良好。