一種α晶型甲磺酸伊馬替尼分散片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種α晶型甲磺酸伊馬替尼制劑及其制備方法， 具體涉及一種α晶型甲磺酸伊馬替尼分散片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] α晶型甲磺酸伊馬替尼的化學(xué)名稱為4-(4-甲基-1-哌嗪）甲基-Ν-4-甲 基-3-4-(3-吡啶）-2-嘧啶氨基苯基-苯甲酰胺甲磺酸鹽，分子式為C29H31N 7O · CH4SO3，分 子量為 589. 7, CAS 號：220127-57-1，英文名稱：Imatinib Mesylate。結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] α晶型甲磺酸伊馬替尼是由由諾華公司研發(fā)，是全球第一個上市的腫瘤發(fā)生相關(guān) 信號傳導(dǎo)抑制劑，臨床用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+CML)的慢性期、加 速期或急變期，治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)的成人患者。該 品種于2001年5月首先在美國上市，隨后進(jìn)入歐洲、澳大利亞、日本、加拿大等多國市場，并 于2002年在中國上市。目前已在美國、歐盟和日本等國獲得孤兒藥物地位，其商品名為"格 列衛(wèi)"(Glivec、其劑型為普通膠囊和普通薄膜包衣片。
[0005] 諾華公司在中國專利申請申請?zhí)?8807303. X中公開了甲磺酸伊馬替尼的兩種多 晶型物α和β。α晶型的特征是具有吸濕性，流動性不好的針狀結(jié)晶，其XRPD圖譜顯示 α 型在 4. 9,10. 5,14. 9,16. 5,17. 7,18. 1，18,6,19. 1，21· 3,21· 6,22· 7,23· 2,23· 8,24· 9， 27. 4,28. 0及28. 6±0. 2度2Θ處有吸收峰。β晶型的特征是在140°C以下熱力學(xué)穩(wěn)定、 吸濕性小、流動性好、易于貯存和加工的非針狀結(jié)晶。其XRPD圖譜顯示在9. 7,13. 9,14. 7， 17. 5,18. 2, 20. 0, 20. 6, 21. 1，22. 1，22. 7, 23. 8, 29. 8 及 30. 8±0· 2 度 2 Θ 處有吸收峰。
[0006] 諾華公司專利申請W099/03854公開了 α晶型甲磺酸伊馬替尼的α和β兩種晶 型，且在該申請中聲明β晶型的流動性、引濕性、熱穩(wěn)定性均明顯優(yōu)于α晶型，適合工業(yè)化 生產(chǎn)，上市產(chǎn)品格列衛(wèi)所用晶型即為β晶型。α晶型的α晶型甲磺酸伊馬替尼存在質(zhì)輕、 可壓性差有靜電等缺陷，被認(rèn)為不適合工業(yè)化生產(chǎn)?？朔恋木偷摩辆图谆撬嵋榴R 替尼的流動性差、可壓性差、靜電作用強、粘性強等缺陷，制備出與格列衛(wèi)生物等效、穩(wěn)定可 靠的α晶型甲磺酸伊馬替尼分散片是本領(lǐng)域亟需解決的問題，也是突破諾華專利，造福國 人的挑戰(zhàn)之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一是提供一種α晶 型甲磺酸伊馬替尼分散片，其包括如下重量份的組分：α晶型甲磺酸伊馬替尼固體分散體 1份，稀釋劑0. 5-1份，崩解劑0. 1-0. 5份，助流劑0. 05-0. 1份，潤滑劑0. 01-0. 02份，穩(wěn)定 劑 0· 01-0. 02 份。
[0008] 所述稀釋劑選自磷酸氫鈣和/或D-甘露醇。
[0009] 所述崩解劑選自羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。
[0010] 所述助流劑選自滑石粉和/或二氧化硅。
[0011] 所述潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0012] 所述穩(wěn)定劑選自葡萄糖酸鈣、海藻酸鈉和琥珀酸鈉中的一種或多種。
[0013] 優(yōu)選的，所述穩(wěn)定劑為葡萄糖酸鈣、海藻酸鈉和琥珀酸鈉質(zhì)量比2:1:1的混合物。
[0014] 所述α晶型甲磺酸伊馬替尼固體分散體，由如下步驟制備而成：
[0015] (1)將10_20ga晶型甲磺酸伊馬替尼溶解在l〇-30ml有機(jī)溶劑中，得到溶液1 ;
[0016] (2)將40-60g固體載體溶解在150-300ml有機(jī)溶劑中，得到溶液2 ;
[0017] (3)邊攪拌邊將溶液1加入到溶液2中，30-55Γ下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑后，凍 干得到粉末狀a晶型甲磺酸伊馬替尼固體分散體。
[0018] 所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷和/或氯仿，優(yōu)選為二氯甲烷。
[0019] 所述固體載體選自聚乙烯吡絡(luò)烷酮和/或泊洛沙姆，優(yōu)選為聚乙烯吡絡(luò)烷酮與泊 洛沙姆質(zhì)量比3:1-4:1的混合物。
[0020] 本發(fā)明還提供了所述a晶型甲磺酸伊馬替尼分散片的制備方法，其包括如下步 驟：
[0021] (1)制備a晶型甲磺酸伊馬替尼固體分散體；
[0022] (2)按配比稱取a晶型甲磺酸伊馬替尼固體分散體、稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤 滑劑和穩(wěn)定劑，混合均勻；
[0023] (3)采用粉末壓片法制備，包裝，即可制得本發(fā)明的a晶型甲磺酸伊馬替尼分散 片。
[0024] 本發(fā)明中，
[0025] 磷酸氫鈣，CAS 號：7789-77-7，
[0026] D-甘露醇，CAS 號：69-65-8，
[0027] 羧甲基纖維素鈉，CAS號：9004-32-4，
[0028] 聚乙烯吡咯烷酮，CAS號：84057-81-8，
[0029] 葡萄糖酸鈣，CAS 號：299-28-5，
[0030] 海藻酸鈉 ，CAS 號：9005-38-3，
[0031] 琥珀酸鈉 ，CAS 號：150-90-3，
[0032] 泊洛沙姆，CAS 號：9003-11-6。
[0033] 本發(fā)明所述的a晶型甲磺酸伊馬替尼分散片溶出度好，穩(wěn)定性高，且制備方法簡 單，適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0034] 下面通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用 于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人 員可以根據(jù)上述本發(fā)明的內(nèi)容，對本發(fā)明做出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
[0035] 實施例中所述α晶型甲磺酸伊馬替尼固體分散體，由如下方法制備：
[0036] (1)將20ga晶型甲磺酸伊馬替尼溶解在15ml二氯甲烷中，得到溶液1 ;
[0037] (2)將45g固體載體溶解在200ml二氯甲烷中，得到溶液2 ;
[0038] (3)邊攪拌邊將溶液1加入到溶液2中，40°C下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去二氯甲烷后，凍干得 到粉末狀α晶型甲磺酸伊馬替尼固體分散體。
[0039] 實施例中所述α晶型甲磺酸伊馬替尼分散片的制備方法，其包括如下步驟：
[0040] (1)制備α晶型甲磺酸伊馬替尼固體分散體；