本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及用于治療急性或慢性深部真菌感染的第二代三唑類抗真菌藥伏立康唑及其中間體一種新的制備方法。

背景技術(shù)：

伏立康唑為一手性藥物，分子中含有兩個手性中心，有四個異構(gòu)體。分別為(2R,3S/2S,3R)與(2S,3S/2R,3R)。構(gòu)效關(guān)系研究(SAR)證實，其中(2R,3S/2S,3R)對映體的抗菌活性為(2S,3S/2R,3R)對映體的200倍以上。進一步對具有良好活性的(2R,3S/2S,3R)一對對映體進行拆分的試驗研究，結(jié)果表明，單個異構(gòu)體(2R,3S)，即伏立康唑。對曲霉菌(真菌)的抑制活性為(2S,3R)異構(gòu)體的200倍以上，且相比較于(2S,3R)，異構(gòu)體(2R,3S)具有更廣泛的抗菌譜。目前臨床上使用的活性成分(API)為具有絕對構(gòu)型的(2R,3S)單一異構(gòu)體。

文獻報道的制備伏立康唑的方法歸納起來主要由兩條途徑，其中一條為先制備(2R,3S/2S,3R)消旋體，然后拆分制備。第二條途徑為采用手性試劑(催化劑或配體)進行不對稱縮合直接制備?，F(xiàn)對以上兩條制備伏立康唑的途徑進行詳細的闡述。

(1)拆分法：文獻[1]_WO2012114273A1,[2]_CN102516233A,[3]_ CN102190628A,[4]_WO2009084029A2,[5]_CN1814597A,[6]_CN1488630A,[7]_CN1473825A,[8]_Organic Process Research&Development(2001),5(1),28-36,[9]_WO9706160A1,[10]_WO2008075205A2報道的方法都是先制備獲得伏立康唑消旋體(2R,3S/2S,3R混合物，各占50％)，然后通過與手性樟腦磺酸形成兩對非對映異構(gòu)體，利用兩對非對映異構(gòu)體物理性質(zhì)(溶解度)的不同，進而達到拆分的目的。采用此種辦法制備伏立康唑，反應(yīng)條件簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，但是也存在明顯的缺陷，主要表現(xiàn)在制備伏立康唑消旋體(2R,3S/2S,3R)過程中，不可避免的會生成(2S,3S/2R,3R)一對異構(gòu)體，(2S,3S/2R,3R)作為伏立康唑的非對映異構(gòu)體雖可以通過重結(jié)晶去除，但終究是降低了目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率，進而最終降低了收率。另一方面，在對伏立康唑消旋體(2R,3S/2S,3R)進行光學(xué)拆分制備過程中，不可避免的又要舍棄(2S,3R)異構(gòu)體。導(dǎo)致制備伏立康唑產(chǎn)品的過程中總收率又至少降低50％。(2)不對稱合成法：文獻[11]_CN1919846A,[12]_CN104987325A,[13]_WO2015041148A1,[14]_CN103788073A,[15]_Journal of Organic Chemistry(2013),78(22),11396-11403,[16]_WO2014060900A1報道的方法主要是在伏立康唑的嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)片段與2',4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮在進行羰基加成反應(yīng)過程中，要么在嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)片段引入手性輔助試劑，或者通過在縮合過程中，加入過渡金屬催化劑，手性配體(試劑)進行不對稱誘導(dǎo)反應(yīng)制備伏立康唑(2R,3S)異構(gòu)體。采用此種策略制備伏立康唑，優(yōu)勢是(2R,3S)異構(gòu)體占比較高(一般大于50％)，但是目前也存在以下幾個問題，一是在不對稱合成制備伏立康唑或其中間體過程中，需要使用到價格昂貴及難于大量獲得的過渡金屬催化劑(如雙三苯基磷二氯化鈀(Ⅱ)， CuF(PPh3)2)及手性配體((S)-1-((SP)-2-[2-(二苯基膦)苯基]二茂鐵基)乙基二[3,5-二(三氟甲基)苯基]膦)，目前，此種方法仍然處于試驗室小規(guī)模制備伏立康唑樣品階段，無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)對成本控制的要求。二是雖然采用不對稱合成制備伏立康唑，使(2R,3S)異構(gòu)體的含量占比提高，但由于不對稱合成的選擇性問題，提高幅度有限，制備的伏立康唑當(dāng)中，異構(gòu)體雜質(zhì)(2S,3R)的含量仍然可以占到(5％～30％)，因此最終如需要獲得異構(gòu)體雜質(zhì)含量合格的伏立康唑產(chǎn)品，后續(xù)純化仍然需要進行拆分處理。需要提及的是文獻[11],[14]報道的方法只是提高了(2R,3S/2S,3R)異構(gòu)體對與(2S,3S/2R,3R)異構(gòu)體對的比值，因而不是嚴格意義上的不對稱合成，只是對拆分方法的優(yōu)化。

綜上，使用上述方法制備式I化合物，由于理論及大生產(chǎn)對成本控制的限制，雖可以對部分參數(shù)進行優(yōu)化，但工業(yè)化生產(chǎn)過程中，仍然無法大幅提高原輔料利用率，進而獲得收率較高，生產(chǎn)成本更低的伏立康唑原料藥，為此亟待一種新的技術(shù)方案，以提供更優(yōu)的工藝條件，提高原輔料利用率，減少資源浪費和保護環(huán)境，最大限度的降低生產(chǎn)成本，使其更有利于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種由伏立康唑異構(gòu)體制備伏立康唑及其中間體的制備方法，該方法具有原輔料利用率高，反應(yīng)條件溫和，原料與試劑毒性低，分離純化過程簡單，非常適合于大規(guī)模工業(yè)化循環(huán)生產(chǎn)。

本發(fā)明提供一種伏立康唑中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以伏立康唑異構(gòu)體為原料，于堿性條件下，經(jīng)反應(yīng)并后處理后得化合物 Ⅱ與化合物Ⅲ；

所述的伏立康唑異構(gòu)體是指伏立康唑分子中的兩個手性中心具有2S,3S或2R,3R或2S,3R構(gòu)型的分子或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述物質(zhì)的混合物；

所述堿性條件是指堿性水溶液或堿性水溶液與有機溶劑的混合液；

其中，所述有機溶劑選自烴、鹵代烴、酯或醚；烴或鹵代烴選自甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷；優(yōu)選1,2-二氯乙烷或二氯甲烷；酯選自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸丙酯；醚選自乙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚；

其中，所述用于配制堿性水溶液的堿選自堿金屬或堿土金屬陽離子與OH^-，CO₃^2-，HCO₃^-，H^-，-OCH₃，-OC₂H₅，-OC₄H₉；優(yōu)選NaOH，KOH，Na₂CO₃，K₂CO₃，NaH，NaOCH₃，KOCH₃，Ca(OH)₂等；

其中，所述堿性水溶液的濃度為0.01～12mol/L；優(yōu)選的，濃度為0.5～10mol/L；較優(yōu)選的，濃度為1～8mol/L；較優(yōu)選的，濃度為2～6mol/L；較優(yōu)選的，濃度為2.5～5mol/L；最優(yōu)選的，濃度為3mol/L；

其中，所述伏立康唑異構(gòu)體與堿的投料摩爾比為1:0.5～20.0；較優(yōu)選的，比例為1:1.0～15.0；較優(yōu)選的，比例為1:1.2～10.0；較優(yōu)選的，比例為1:1.2～7.0；最優(yōu)選的，比例為1:4.5；

其中，所述伏立康唑異構(gòu)體與堿性水溶液進行反應(yīng)的溫度為25～100℃；優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為30～80℃；較優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為40～70℃；更優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為50～60℃；

其中，所述伏立康唑異構(gòu)體與堿性水溶液進行反應(yīng)的時間為1～24小時；優(yōu)選的，反應(yīng)時間為2～12小時；優(yōu)選的，反應(yīng)時間為4～6小時；

所述的反應(yīng)后處理步驟包括萃取、濃縮、蒸餾；優(yōu)選的，所述的后處理包括先萃取分離出包含化合物Ⅱ與化合物Ⅲ的萃取液，然后對萃取液進行濃縮，獲得殘渣固體，對所述殘渣固體進行重結(jié)晶或不進行重結(jié)晶即可獲得化合物Ⅲ；同時收集濃縮獲得的濃縮液，再對濃縮液進行蒸餾，獲得化合物Ⅱ；

另外，本發(fā)明還提供了一種伏立康唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以伏立康唑異構(gòu)體為原料，在堿性條件下，經(jīng)反應(yīng)并后處理后得化合物Ⅱ與化合物Ⅲ，將化合物Ⅱ與化合物Ⅲ進行縮合反應(yīng)，制備獲得伏立康唑外消旋體，對伏立康唑外消旋體進行光學(xué)拆分，精制后獲得伏立康唑，即化合物Ⅰ；

所述的縮合反應(yīng)是指將化合物Ⅱ溴代后與化合物Ⅲ進行雷福爾馬茨基反 應(yīng)，或者在二異丙氨基鋰或六甲基二硅氨基鋰等存在下進行縮合反應(yīng)；

所述的對伏立康唑外消旋體進行手性拆分的方法為本領(lǐng)域的常見方法；優(yōu)選的，所述的拆分試劑為酸性拆分試劑；進一步優(yōu)選的，所述的拆分試劑為：所述化學(xué)拆分方法的拆分試劑為酸性拆分試劑；優(yōu)選的，所述的拆分試劑為：(+)-酒石酸、(+)-樟腦酸、L-(+)-甘氨酸或L-樟腦-10-磺酸；更優(yōu)選的，所述的拆分試劑為L-樟腦-10-磺酸。

本發(fā)明的有益效果

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明體現(xiàn)的技術(shù)優(yōu)點體現(xiàn)在以下幾個方面：

(1)本發(fā)明提供的技術(shù)方案是以伏立康唑異構(gòu)體為起始原料，采用簡單的反應(yīng)條件即可制備獲得化合物Ⅱ與化合物Ⅲ，無需使用制備色譜或?qū)游鲋蛛x，相較于現(xiàn)有技術(shù)制備化合物Ⅱ與化合物Ⅲ的方案具有合成路線步驟短(只需一步即可同時獲得化合物Ⅱ與化合物Ⅲ)，收率高，成本低，更易于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)的優(yōu)勢。

(2)本發(fā)明提供的技術(shù)方案采用的起始原料伏立康唑異構(gòu)體，是現(xiàn)有技術(shù)制備或拆分伏立康唑消旋體過程中產(chǎn)生的固廢或雜質(zhì)，是一種“變廢為寶”的清潔生產(chǎn)技術(shù)方案，可以大幅提高現(xiàn)有技術(shù)制備伏立康唑原輔料利用率，節(jié)約資源及保護環(huán)境，不但可以降低成本，亦可以使伏立康唑的生產(chǎn)可循環(huán)化。

(3)本發(fā)明提供的技術(shù)方案制備獲得的化合物Ⅱ與化合物Ⅲ，后續(xù)用于進行伏立康唑的制備無需使用鈀碳進行脫氯氫解，較現(xiàn)有技術(shù)方案制備伏立康唑不可避免的需要使用鈀碳進行脫氯氫解又節(jié)約了一步化學(xué)反應(yīng)，不但簡 化了后續(xù)操作，同時進一步降低了制備伏立康唑的成本。

附圖說明

圖1為化合物Ⅰ伏立康唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；

圖2為以伏立康唑異構(gòu)體為原料，制備出伏立康唑中間體化合物Ⅱ、Ⅲ的反應(yīng)路線圖；

圖3為以伏立康唑異構(gòu)體為原料，制備出化合物Ⅰ伏立康唑的反應(yīng)路線圖；

圖4實施例2的反應(yīng)路線圖；

圖5為化合物Ⅱ的液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)圖譜；

圖6為化合物Ⅲ的液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)圖譜；

圖7為化合物Ⅰ伏立康唑的¹HNMR圖譜。

具體實施方式

實施例1:

一種伏立康唑中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以伏立康唑異構(gòu)體(2S,3R)為原料，取原料157.5g，在NaOH水溶液中進行反應(yīng),NaOH的濃度為2mol/L，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時間為5小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，先使用乙酸乙酯萃取分離出化合物Ⅱ與化合物Ⅲ的混合物，而后濃縮獲得化合物Ⅲ，然后再對收集的濃縮液進行常壓蒸餾，以獲得化合物Ⅱ?；衔铫蚺c化合物Ⅲ的液質(zhì)聯(lián)用圖譜見附圖5和6。

實施例2:

一種伏立康唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以伏立康唑異構(gòu)體(2S,3R)為原料，取原料157.5g，在NaOH水溶液中進行反應(yīng),NaOH的濃度為1mol/L，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時間為7小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，經(jīng)過乙酸乙酯萃取，得化合物Ⅱ與化合物Ⅲ的混合物，而后濃縮獲得化合物Ⅲ，然后再對收集的濃縮液進行常壓蒸餾，而獲得化合物Ⅱ。將化合物Ⅱ使用NBS溴代(可參考相應(yīng)文獻)，獲得4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶。再加入反應(yīng)試劑，與化合物Ⅲ進行雷福爾馬茨基反應(yīng)縮合反應(yīng)，制備獲得伏立康唑外消旋體，然后加入手性試劑(L)-樟腦-10-磺酸對上述外消旋體進行光學(xué)拆分，將拆分產(chǎn)物結(jié)晶，游離獲得伏立康唑，即化合物Ⅰ，反應(yīng)路線圖見附圖4。伏立康唑的¹HNMR圖譜見附圖7。

實施例3:

一種伏立康唑中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以伏立康唑異構(gòu)體(2R,3R/2S,3S/2S,3R)混合物為原料，取原料174.5g，在NaOH水溶液中進行反應(yīng),NaOH的濃度為5mol/L，反應(yīng)溫度為45℃，反應(yīng)時間為3小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，經(jīng)過二氯甲烷萃取，得化合物Ⅱ與化合物Ⅲ的混合物，而后濃縮獲得化合物Ⅲ，然后再對收集的濃縮液餾分進行常壓蒸餾，而獲得化合物Ⅱ?；衔铫蚺c化合物Ⅲ的質(zhì)譜圖見附圖5和6。

實施例4:

一種伏立康唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：以伏立康唑異 構(gòu)體(2S,3R)樟腦磺酸鹽為原料，取原料77.6g，在NaOH/乙酸乙酯水溶液中進行反應(yīng),NaOH的濃度為1mol/L，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時間為4小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，經(jīng)過乙酸乙酯萃取，得化合物Ⅱ與化合物Ⅲ的混合物，而后濃縮獲得化合物Ⅲ，然后再對收集的濃縮液餾分進行常壓蒸餾，而獲得化合物Ⅱ。將化合物Ⅱ使用NBS溴代(可參考相應(yīng)文獻)，獲得4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶。再加入反應(yīng)試劑，與化合物Ⅲ進行雷福爾馬茨基反應(yīng)縮合反應(yīng)，制備獲得伏立康唑外消旋體，然后加入手性試劑(L)-樟腦-10-磺酸對上述外消旋體進行光學(xué)拆分，將拆分產(chǎn)物結(jié)晶，游離獲得伏立康唑，即化合物Ⅰ。伏立康唑的¹HNMR圖譜見附圖7。