專利名稱：一種制備伏立康唑關(guān)鍵中間體的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗真菌藥物伏立康唑關(guān)鍵中間體(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基-3- (4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1- (1H-1，2，4-三氮唑-I-基)-2- 丁醇的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，隨著廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑的大量應(yīng)用，腫瘤化療和器官移植手段以及艾滋病的出現(xiàn)，免疫抑制人群不斷增多，真菌感染的發(fā)病率開始呈現(xiàn)上升趨勢，全身用抗真菌藥物成為抗微生物藥的研究熱點(diǎn)之一，特別是深部真菌感染日益引起人們的關(guān)注.隨著真菌感染患病率不斷升高，抗真菌藥的市場也在不斷擴(kuò)大。輝瑞公司2002年8月在美國上市的氟康唑后繼藥一伏立康唑(voriconazole， Vfend)是對氟康唑進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾的產(chǎn)物，具有抗菌譜廣、抗菌活力強(qiáng)、口服吸收好的特點(diǎn)，對病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑，對耐氟康唑的白色念珠菌有極好的抗菌活性。 臨床上，伏立康唑主要用于進(jìn)行性、有致命危險(xiǎn)的免疫損害患者，能有效控制口、咽及食管白色念珠菌病和侵襲性曲霉病，比兩性霉素B治療更為有效。一些病例報(bào)告已證實(shí)，該藥能成功治療一些罕見的真菌病。歐美國家2005年把該藥列為一線或首選用藥，作為真菌治療用藥黃金標(biāo)準(zhǔn)。伏立康唑2005年底在國內(nèi)上市。伏立康唑是輝瑞公司希望替代氟康唑市場霸主地位的產(chǎn)品，到 2006年第三季度在我國臨床應(yīng)用一年時(shí)間，臨床用藥金額已占據(jù)抗真菌市場份額的9%， 2008年已占到17. 9 %。目前國內(nèi)使用的伏立康唑產(chǎn)品主要來自進(jìn)口，國內(nèi)企業(yè)只有大連輝瑞、成都華神集團(tuán)制藥廠、中外合資四川德陽藥業(yè)能夠生產(chǎn)，隨著越來越多國內(nèi)企業(yè)的介入，伏立康唑市場份額會(huì)隨之逐步加大。伏立康唑[voriconazole (2R/3S) -2- (2,4-dif luorophenyl) -3- (5-f luoropyrimi din-4-yl) -(IH-I，2，4-triazol-l-yl) butan-2-ol](結(jié)構(gòu)式 I 如下)有兩個(gè)不對稱碳原子， 因此涉及到兩對非對映異構(gòu)體的四個(gè)立體異構(gòu)體。合成時(shí)一般是首先分離出對映異構(gòu)體對 (2R/3S)和(2S/3R)，再通過手性拆分的辦法分離出QR/3S)異構(gòu)體。由于其結(jié)構(gòu)的特殊性及堿性條件下的不穩(wěn)定性，立體選擇性合成伏立康唑十分困難。
權(quán)利要求
1. 一種制備伏立康唑關(guān)鍵中間體(2札35/25，3幻-2-(2，4-二氟苯基-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(見結(jié)構(gòu)式I )的方法。F
2.權(quán)利要求1所述的方法，其溶劑為四氫呋喃，DMF等非質(zhì)子性有機(jī)溶劑。
3.權(quán)利要求1所述方法，反應(yīng)溫度在-30 0度，推薦的溫度為-5 -15度。
4.權(quán)利要求1所述方法，金屬鹽為ail2，其摩爾比為1 10倍，更好的范圍為3 5倍。
5.權(quán)利要求1所述方法，所用堿為2，2，6，6-四甲基哌啶鋰(LTMP)，六甲基硅基氨基堿金屬鹽(如鋰LHMDS，鈉NHMDS，鉀KHMDS)，優(yōu)選的堿為NHMDS。
6.權(quán)利5所述方法，所用堿的摩爾比為1 3倍，優(yōu)選的為1.5倍。
全文摘要
一種伏立康唑關(guān)鍵中間體的制備方法。本發(fā)明公開的方法是利用負(fù)離子化學(xué)將化合物2H-(1，2，4-三氮唑)-2，4-二氟苯乙酮與化合物6-乙基-4-氯-5-氟嘧啶直接反應(yīng)高選擇性生成關(guān)鍵中間體(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基-3-(4-氯-5-氟嘧啶)-6-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇。該合成選擇性好產(chǎn)率高，省去了目前工業(yè)生產(chǎn)所涉及的溴嘧啶步驟，避免生產(chǎn)和使用具有催淚性質(zhì)的溴化物；同時(shí)也避免通過金屬鋅的非均相Reformatsky反應(yīng)給工藝過程帶來的不穩(wěn)定性。
文檔編號C07D403/06GK102250070SQ201010175300
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月18日
發(fā)明者敬炳文 申請人:敬炳文