專(zhuān)利名稱(chēng)：芳烷二胺類(lèi)衍生物及其作為抗抑郁癥藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種芳烷二胺類(lèi)衍生物，以及該衍生物作為抗抑郁癥藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
抑郁癥是當(dāng)今危害人類(lèi)身心健康最常見(jiàn)的精神疾病，其發(fā)病率占世界人口的5% 左右。嚴(yán)重地影響人類(lèi)的身體健康及生活質(zhì)量。預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將是危害人類(lèi)健康縮短壽命的第二大病癥。目前，抗抑郁藥物的作用機(jī)制尚未完全闡明。有明確療效的藥物基本作用于神經(jīng)末梢突觸部位，通過(guò)調(diào)節(jié)突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)的水平而發(fā)揮治療作用。其病因?qū)W的生化研究表明抑郁癥主要與中樞5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰膽堿 (Ach)和Y-氨基丁酸(GABA)等5種神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)?？挂钟羲幙梢苑譃樵缙诘姆沁x擇性抗抑郁藥和新型選擇性再攝取抑制劑兩大類(lèi)。 非選擇性抗抑郁藥主要包括單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)；選擇性再攝取抑制劑主要有(1)選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)，如氟西汀 (Fluoxetine)、帕羅西汀(Paroxetine)。(2)去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑(NRIs)，如瑞波西汀(Reboxitine)。(3)去甲腎上腺素能和特異性5-HT再攝取抑制劑(NDRIs)，如米氮平(Mirtazapine)。(4) 5-HT和NA雙重再攝取抑制劑(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine) 和度洛西汀(Duloxetine)。(5) 5-HT再吸收促進(jìn)劑，如噻奈普汀(Tian印tine)等。盡管已有不少抗抑郁癥藥用于臨床，但某些藥物因其反應(yīng)率低，并有潛在的副作用，仍有相當(dāng)?shù)牟∪私?jīng)各種藥物治療無(wú)效，有的需求助于電驚厥治療。因此，抗抑郁藥的開(kāi)發(fā)仍是新藥研究的熱點(diǎn)，許多制藥業(yè)投入大量的資金用于開(kāi)發(fā)更好的治療藥物。目前全球抗抑郁藥的研究趨勢(shì)主要在兩個(gè)方面其一是現(xiàn)有藥物的二次開(kāi)發(fā)。包括1)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)藥物的新適應(yīng)癥。2、改變現(xiàn)有藥物的劑型。其二是進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品。通過(guò)尋找作用于新靶點(diǎn)或多重作用靶點(diǎn)的新結(jié)構(gòu)類(lèi)型化合物，開(kāi)發(fā)比現(xiàn)有市售藥物的抗抑郁作用更佳、起效更快且安全性更高的新型抗抑郁藥。目前，在抗抑郁癥新藥研究方面，選擇性三重再攝取抑制劑的研究正在不斷受到重視，有望解決現(xiàn)有抗抑郁藥的效應(yīng)滯后問(wèn)題，提高有效性、增加安全性。三重再攝取抑制劑，也稱(chēng)為“廣譜”抗抑郁劑(“broad spectrum” antid印ressants)，是指能夠同時(shí)選擇性抑制與抑郁癥密切相關(guān)的三種單胺遞質(zhì)5-HT、NA和DA的再攝取的化合物。三重再攝取抗抑郁劑目前還處于臨床研究階段。如由DOV !Pharmaceutical公司研發(fā)的三重再攝取抑制劑D0V-21947處于II期臨床；葛蘭素史克公司與NeuroSearch公司共同開(kāi)發(fā)的NS-2359目前正處于抗抑郁II期臨床。這些單胺遞質(zhì)三重再攝取抗抑郁劑具備效率高、起效迅速等優(yōu)勢(shì)，正成為抗抑郁領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。在我國(guó)，對(duì)于抗抑郁創(chuàng)新藥物的研究和開(kāi)發(fā)還處于起步階段，尤其是對(duì)于作用于5-HT，NA與DA系統(tǒng)的三重途徑的新型抗抑郁藥的研究，更成為人們關(guān)注的重要課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是公開(kāi)一類(lèi)芳烷二胺類(lèi)衍生物，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的起效慢、療效低、副作用大、安全性差等缺陷，以滿(mǎn)足人們治療抑郁癥的需要；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之二是公開(kāi)上述衍生物作為抗抑郁癥藥物的應(yīng)用。本發(fā)明所述的芳烷二胺類(lèi)衍生物為具有以下結(jié)構(gòu)通式的化合物或其可藥用的鹽， 其鹽含0. 5-3分子的結(jié)晶水
權(quán)利要求
1.芳烷二胺類(lèi)衍生物，其特征在于，為具有以下結(jié)構(gòu)通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳烷二胺類(lèi)衍生物，其特征在于，所說(shuō)的取代氨基為氨基上含C1-C3的烷基或C1-C3的鹵代烷基基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳烷二胺類(lèi)衍生物，其特征在于，所說(shuō)的取代苯基或取代芐基為苯環(huán)上含有1至4個(gè)取代基，其取代基為R4, R5, &。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的芳烷二胺類(lèi)衍生物，其特征在于，所述鹽為藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的芳烷二胺類(lèi)衍生物，其特征在于，所述鹽含0.5-3分子的結(jié)晶水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳烷二胺類(lèi)衍生物，其特征在于，所述化合物包括 VI-1N, N- 二乙基-3-(3,4- 二氯苯)基-3-(吡咯烷基)-丙胺、VI-2N, N- 二甲基-3-(3,4- 二氯苯)基_3_(吡咯烷-1-基)-丙胺、VI-3N, N- 二甲基-3-(3，4- 二氯苯)基_3_(哌嗪-1-基)-丙胺、VI-4N, N- 二甲基-3-(3，4- 二氯苯)基-3-嗎啉基-丙胺、VI-5N-甲基-N-芐基-3-(3，4- 二氯苯)基-3-嗎啉基-丙胺、VI-64-(3-(3，4-二氯苯)基-3-(吡咯烷-1-基)丙基嗎啉、VI-7N, N- 二甲基-3-(3，4- 二氯苯)基-3-哌啶基-丙胺、VI-8N, N- 二甲基-3-(4-氯苯)基-3-嗎啉基-丙胺、VI-94- (3- (4-氯苯)基-3-(吡咯烷-1-基)丙基嗎啉、VI-10N, N- 二甲基-3- -甲基苯)基-3-嗎啉基-丙胺、VI-114-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-甲基苯)丙基嗎啉、VI-124-(3-(4-甲基苯)基-3-(嗎啉基)丙基吡咯、VI-13N, N- 二甲基-3-(苯并噻吩-3-基)-3-(吡咯烷基)-丙胺、VI-14N-甲基-N-芐基-3-(苯并噻吩-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)-丙胺、VI-15N-甲基-3-(苯并噻吩-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)-丙胺、VI-16N, N- 二甲基-3-(苯并噻吩-3-基)-3-哌啶基-丙胺、VI-17N-甲基-N-芐基-3-(苯并噻吩-3-基)-3-哌啶基-丙胺、VI-18N-甲基-3-(苯并噻吩-3-基)-3-哌啶基-丙胺、VI-19N, N- 二甲基-3-(苯并噻吩-2-基)-3-(吡咯烷基)-丙胺、VI-20N-甲基-N-芐基-3-(苯并噻吩-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)基-丙胺、VI-21N-甲基-3-(苯并噻吩-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)-丙胺、VI-22N, N- 二甲基-3-(苯并噻吩-2-基)-3-哌啶-基-丙胺、VI-23N-甲基-N-芐基-3-(苯并噻吩-2-基)_3_哌啶基-丙胺、VI-24N-甲基-3-(苯并噻吩-2-基)-3-哌啶基-丙胺、VI-25N, N- 二甲基-3-(苯并噻吩-2-基)_3_嗎啉基-丙胺、VI-26N-甲基-N-芐基-3-(苯并噻吩-2-基)_3_嗎啉基-丙胺、VI-27N-甲基-3-(苯并噻吩-2-基)-3-嗎啉基-丙胺、VI-28N, N- 二甲基-3-(苯并噻吩-3-基)_3_嗎啉基-丙胺、VI-29N-甲基-N-芐基-3-(苯并噻吩-3-基)_3_嗎啉基-丙胺、VI-30N-甲基-3-(苯并噻吩-3-基)-3-嗎啉基-丙胺、VI-31N, N- 二甲基-3-(吲哚-3-基)-3-嗎啉基-丙胺、VI-32N-甲基-N-芐基-3-(吲哚-3-基)_3_嗎啉基-丙胺、VI-33N-甲基-3-(吲哚-3-基)-3-嗎啉基-丙胺、VI-34N, N- 二甲基-3-(5-氯-6-甲氧基萘_2_基)_3_嗎啉基-丙胺、VI-35N-甲基-N-芐基-3-(5-氯-6-甲氧基萘_2_基)_3_嗎啉基-丙胺、VI-36N, N- 二甲基-3- (5-氯-6-甲氧基萘_2_基)_3_ (吡咯烷-1-基)-丙胺、VI-37N, N-二甲基-3-(4-甲氧基苯)基_3_ (吡咯烷-1-基)-丙胺、VI-38N, N- 二甲基-3-(4-甲氧基苯)基-3-嗎啉基-丙胺、VI-39N, N，2-三甲基-3-(4-甲氧基苯)基_3_嗎啉基-丙胺、￥1-40隊(duì)^二甲基-2-((3，4-二氯苯基)(嗎啉)甲基)-1-庚胺、VI-41N, N- 二甲基-3-(2，3- 二氫苯并呋喃_5_基)_3_嗎啉基-丙胺、VI-42N-甲基-N-芐基-3-(2，3- 二氫苯并呋喃_5_基)_3_嗎啉基-丙胺、VI-43N-甲基-3-(2，3- 二氫苯并呋喃_5_基)~3~嗎啉基-丙胺、VI-44N, N- 二甲基-4-(3，4- 二氯苯)基-4-嗎啉基-丁胺、VI-45N, N- 二甲基-4- (3,4- 二氯苯)基 _4_ (哌嗪-1-基)-丁胺、VI-46N, N- 二甲基-4-(苯并噻吩-3-基)基-4-嗎啉基-丁胺、VI-47N, N- 二甲基-4-(苯并噻吩-3-基)基-4-(哌嗪-1-基)-丁胺、VI-48N, N- 二甲基-3-(2，4- 二氟苯)基-3-嗎啉基-丙胺、VI-49N-甲基-N-芐基-3-(2，4- 二氟苯)基-3-嗎啉基-丙胺、VI-50N-甲基-3-(2，4-二氟苯)基-3-嗎啉基-丙胺、VI-51N, N-二甲基-3-(3，4-二氯苯)基-3-(4-芐基哌嗪)基-丙胺、￥1-52隊(duì)^二甲基-3-(3，4-二氯苯)基-3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪)基-丙胺、VI-53N-甲基-N-芐基-3-(1，2-亞甲二氧基苯-4-基)_3_哌啶基-丙胺、 VI-54N-甲基-3-(1，2-亞甲二氧基苯-4-基)_3_哌啶基-丙胺、 VI-55N, N- 二甲基-3-(3，4- 二甲氧基苯)基-3-嗎啉基-丙胺、 VI-56N-甲基-N-芐基-3-(3，4-二甲氧基苯)基-3-嗎啉基-丙胺、 VI-57N-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯)基-3-嗎啉基-丙胺、 VI-58N, N- 二甲基-3- (3,4- 二甲氧基苯)基-3-哌啶基-丙胺、 VI-59N-甲基-N-芐基-3-(3，4-二甲氧基苯)基_3_哌啶基-丙胺、 VI-60N-甲基-3-(3，4-二甲氧基苯)基-3-哌啶基-丙胺、 VI-61N, N- 二甲基-3-(噻吩-2-基)-3-嗎啉基-丙胺、 VI-62N-甲基-N-芐基-3-(噻吩-2-基)-3-嗎啉基-丙胺、 VI-63N-甲基-3-(噻吩-2-基)-3-嗎啉基-丙胺或其可藥用的鹽。
7.用于治療抑郁癥的組合物，所述組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽和醫(yī)學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述芳烷二胺類(lèi)衍生物在制備治療制備抗抑郁癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種芳烷二胺類(lèi)衍生物及其作為抗抑郁癥藥物的應(yīng)用，本發(fā)明涉及所述芳烷二胺類(lèi)衍生物對(duì)5-HT、NA及DA具有三重再攝取抑制作用，其抗抑郁作用比目前臨床上使用的單一作用靶點(diǎn)的抗抑郁藥，如地西帕明、氟西汀及雙重作用靶點(diǎn)的抗抑郁藥，如文拉法辛、度洛西汀可能具有更廣的適應(yīng)癥及較小的神經(jīng)毒副反應(yīng)。該衍生物可以組合物的形式通過(guò)口服、注射等方式施用于需要這種治療的患者。該衍生物為具有以下結(jié)構(gòu)通式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
文檔編號(hào)C07D295/13GK102241664SQ20101017474
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2010年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月13日
發(fā)明者廖云鳳, 李亞莉, 李建其, 鄭永勇 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院