專利名稱：用于制備伏立康唑的方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物(I)及其制備方法，和該化合物作為中間體制備伏立康唑的方法。
背景技術(shù)：
近十年來，侵襲性真菌感染發(fā)病率持續(xù)上升，并已成為導(dǎo)致全球感染性疾病相關(guān)死亡的主要原因之一。已有的抗真菌藥不僅數(shù)量有限，而且存在抗真菌活性譜較窄、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)較差、有安全性和藥物相互作用等問題，致使現(xiàn)今真菌感染治療藥物受到人們?nèi)找鎻V泛的重視。伏立康唑(化學(xué)名(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇)是Pfizer公司開發(fā)的新型廣譜三唑類抗真菌新藥，對(duì)急性侵入性曲霉菌、耐氟康唑的嚴(yán)重侵入性念珠菌(克魯斯念珠菌)、食道球菌、足分支霉菌屬和鐮孢菌屬有很好的抗菌活性。
歐洲專利申請89307920.2(EP0357241)描述了一類通式為(II)的三氮唑抗真菌化合物 其中，R是苯基，該苯基可任意地被1至3個(gè)各自獨(dú)立的選自鹵素或三氟甲基的取代基所取代；R1是C1-C4烷基；R2是氫或C1-C4烷基；
“Het”是芳雜環(huán)，該芳雜環(huán)選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三唑基，且可被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷酰胺基取代。
制備方法包括將通式為(III)的化合物 與通式為(IV)的化合物 在有機(jī)鋰、鈉、鉀存在下反應(yīng)制得，其中R、R1和R2如通式(II)中所定義；或者將通式為(V)或(VI)的化合物 與1H-1，2，4-三氮唑的堿鹽或1H-1，2，4-三氮唑在堿性條件下反應(yīng)制得，其中R、R1、R2如通式(II)中所定義，X指離去基團(tuán)。
該申請人于91年申請了中國專利CN91100706.7，在專利中描述了通式為(VII)化合物的制備方法
其中R是由1或2個(gè)鹵素取代的苯基；R1是C1-C4烷基；R2是氫；X是CH或N；Y是F或Cl通式為(VII)的化合物由通式為(VIII)的化合物 與通式(IV)化合物在有機(jī)鋰、鈉、鉀存在下反應(yīng)制得，其中R1、R2、X和Y同前面通式(VII)化合物的定義；或者將通式為(IX)或(X)的化合物 與1H-1，2，4-三氮唑的堿鹽或1H-1，2，4-三氮唑在堿性條件下反應(yīng)制得，其中R、R1、R2、X和Y同前面通式(VII)化合物的定義，Z是離去基團(tuán)。
CN91100706.7對(duì)EP0357241中的通式化合物作了限定，包括了伏立康唑及其合成方法。該方法如下(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇是通過4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的有機(jī)鋰衍生物對(duì)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮在-70℃～-50℃下進(jìn)行加成獲得的。該方法所得的兩組對(duì)映體(2R，3S/2S，3R)和(2R，3R/2S，3S)比例相當(dāng)，分離困難，需要用柱層析才能分離，而且所要的(2R，3S/2S，3R)對(duì)映體收率比較低，只有12％，不適合大規(guī)模經(jīng)濟(jì)地生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供結(jié)構(gòu)式如下的化合物(I)；本發(fā)明的另一目的在于提供化合物(I)的制備方法；本發(fā)明的又一目的在于提供一種以化合物(I)為中間體制備伏立康唑的方法。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案來達(dá)到的，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式如下的化合物(I)
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，在化合物(I)中，其特點(diǎn)是其中*標(biāo)記的碳原子為手性碳原子。
本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，在化合物(I)中，其特點(diǎn)是其中手性碳原子的構(gòu)型為(2R，3S/2S，3R)。
本發(fā)明的另一目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，本發(fā)明提供一種制備化合物(I)的方法，其特點(diǎn)包括以下步驟1)3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑與2’-氯-2，4-二氟苯乙酮反應(yīng)制備1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮2)4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的有機(jī)堿鹽與1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮反應(yīng)制備(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇。
本發(fā)明的另一目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，本發(fā)明提供一種制備化合物(I)的方法，其特點(diǎn)是在步驟2)中有機(jī)堿鹽為鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽本發(fā)明的另一目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，本發(fā)明提供一種制備化合物(I)的方法，其特點(diǎn)是步驟2)中分離(2R，3S/2S，3R)的方法為柱層析分離或與酸成鹽分離。
本發(fā)明的又一目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，本發(fā)明提供一種制備伏立康唑的方法，其特征包括以下步驟
1)將化合物(I)氫化生成(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇2)將(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇與手性酸成鹽，拆分得到伏立康唑本發(fā)明的又一目的是由以下技術(shù)方案進(jìn)一步達(dá)到的，本發(fā)明提供一種制備伏立康唑的方法，其特點(diǎn)是在步驟1)中氫化方法為采用鈀碳作為催化劑，通過氫解進(jìn)行還原反應(yīng)。
本發(fā)明涉及的這種新的伏立康唑合成方法，即4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的有機(jī)鋰衍生物對(duì)1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮加成，生成(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇，再通過脫鹵素，拆分，得到伏立康唑。該中間體的柱分離收率達(dá)到21.0％，與CN91100706.7相比有很大提高；而且我們將反應(yīng)所得的溶液經(jīng)處理后用適量的鹽酸/異丙醇處理，直接得到純的(2R，3S/2S，3R)對(duì)映體，收率達(dá)12.5％。
具體實(shí)施例方式
為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明，給出下述制備實(shí)例。但本發(fā)明的范圍并非限定于此。
實(shí)施例一1.1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮的合成在500ml三頸瓶中，加入2’-氯-2，4-二氟苯乙酮(27.3g，0.14mol)、3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑(34.0g，0.15mol)、碳酸鉀(27.6g，0.2mol)、四丁基溴化銨(2.0g)和二氯甲烷(300ml)，回流攪拌8h。冷卻，過濾，濾餅用CH2Cl2洗滌，合并有機(jī)層，水洗，干燥，濃縮至干，用石油醚/乙酸乙酯(1/1，200ml)重結(jié)晶，得淺黃色固體35.0g，收率65.6％。
2.(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇的合成氮?dú)庀聦?.5M正丁基鋰的己烷溶液(80ml，0.2mol)加入到三頸瓶中，冰水浴下滴加二異丙基胺(20.0g，0.2mol)的四氫呋喃(100ml)溶液，攪拌30min，冷至-78℃，滴加4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶(32.1g，0.2mol)的四氫呋喃(300ml)，該溫度下攪拌3h。加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮(76.2g，0.2mol)的四氫呋喃(500ml)溶液，-78℃攪拌2h，緩慢升溫至-20℃，繼續(xù)攪拌2h，冷至-50℃，加入冰乙酸(12.0g)的水(100ml)溶液使反應(yīng)驟停，升溫至室溫，分出有機(jī)層，用乙酸乙酯(50ml×2)提取水層，合并有機(jī)層，干燥，濃縮，硅膠柱層析純化，收集異構(gòu)體A(2R，3S/2S，3R，22.7g)，收率21.0％，熔點(diǎn)166～8℃。繼續(xù)洗脫，收集異構(gòu)體B(2R，3R/2S，3S，7.5g)，收率6.9％，熔點(diǎn)196～8℃。
3.(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇的合成將異構(gòu)體A(22.7g，0.042mol)溶于乙醇(250ml)，加入碳酸鉀(17.4g，0.126mol)、10％Pd/C(2.3g)，40℃通氫反應(yīng)至完全，過濾，用乙醇(50ml)洗濾餅，濃縮至干，加入CH2Cl2(150ml)、水(150ml)用40％NaOH調(diào)PH＝11，分層，水層用CH2Cl2(50ml×2)提取，合并有機(jī)層，水洗(50ml×2)，干燥，濃縮，加入異丙醇(20ml)，加熱使其溶解，攪拌冷卻，0℃攪拌2h，過濾，用少量異丙醇洗，干燥，得白色固體(11.4g，0.033mol)，收率78.1％。
4.(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的合成將上步所得固體(42.0g，0.12mol)溶于丙酮(900ml)，加入R-(-)-10-樟腦磺酸(28.3g，0.12mol)的甲醇(300ml)，混合物回流至全部溶解，攪拌冷至20℃，過夜?；?，得白色固體30.4g。熔點(diǎn)176～177℃(文獻(xiàn)176℃)，[α]D＝-53°(C＝1，甲醇)，文獻(xiàn)值[α]D＝-49.5°(C＝1，甲醇)。將固體溶于CH2Cl2(300ml)，水(300ml)，用40％NaOH調(diào)PH＝11，分層，水層用CH2Cl2(100ml×2)提取，合并有機(jī)層，用稀NaOH液(200ml)、水(200ml×2)洗，有機(jī)層干燥，濃縮，得固體，加入異丙醇(15ml)，加熱使其溶解，攪拌冷卻，析出白色固體。過濾，用異丙醇(5ml)洗，干燥，得固體(伏立康唑)17.0g，收率40.5％。熔點(diǎn)127℃(文獻(xiàn)127℃)，[α]D＝-62°(C＝1，甲醇)。文獻(xiàn)值[α]D＝-62°(C＝1，甲醇)。
實(shí)施例二1.(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇的制備氮?dú)庀聦?.5M正丁基鋰的己烷溶液(80ml，0.2mol)加入到三頸瓶中，冰水浴下滴加二異丙基胺(20.0g，0.2mol)的四氫呋喃(100ml)溶液，攪拌30min，冷至-78℃，滴加4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶(32.1g，0.2mol)的四氫呋喃(300ml)，該溫度下攪拌3h。加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮(76.2g，0.2mol)的四氫呋喃(500ml)溶液，-78℃攪拌2h，緩慢升溫至-20℃，繼續(xù)攪拌2h，冷至-50℃，加入冰乙酸(12.0g)的水(100ml)溶液使反應(yīng)驟停，升溫至室溫，分出有機(jī)層，用乙酸乙酯(50ml×2)提取水層，合并有機(jī)層，干燥，濃縮蒸除部分溶劑，加入異丙醇/濃鹽酸1/1，10ml)，攪拌30min(20℃)，0℃攪拌2h，析出固體，過濾，用石油醚/乙酸乙酯(1/1，10ml)洗滌，得鹽酸鹽固體14.6g。
將固體懸浮于CH2Cl2(50ml)、水(40ml)中加40％NaOH調(diào)節(jié)PH＝11，分液，水層用CH2Cl2(30ml×2)提取，合并有機(jī)層，水洗，干燥，回收CH2Cl2，得游離的產(chǎn)物(13.5g)，收率12.5％2.(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇的合成操作方法同實(shí)施例一中步驟3。
3.(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的合成操作方法同實(shí)施例一中步驟4。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式如下式的化合物(I)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中*標(biāo)記的碳原子為手性碳原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于其中手性碳原子的構(gòu)型為(2R，3S/2S，3R)。
4.一種制備化合物(I)的方法，其特征包括以下步驟1)3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑與2’-氯-2，4-二氟苯乙酮反應(yīng)制備1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮2)4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的有機(jī)堿鹽與1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮反應(yīng)制備(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其特征在于在步驟2)中有機(jī)堿鹽為鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其特征在于在步驟2)中分離(2R，3S/2S，3R)的方法為柱層析分離或與酸成鹽分離。
7.一種制備伏立康唑的方法，其特征包括以下步驟1)將化合物(I)氫化生成(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇2)將(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇與手性酸成鹽，拆分得到伏立康唑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其特征在于在步驟1)中氫化方法為采用鈀碳作為催化劑，通過氫解進(jìn)行還原反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作制備伏立康唑的中間體3－(4－氯－5－氟嘧啶－6－基)－2－(2，4－二氟苯基)－1－(3，5－二溴－1H－[1，2，4]－三唑－1－基)?。?－醇；本發(fā)明還涉及制備3－(4－氯－5－氟嘧啶－6－基)－2－(2，4－二氟苯基)－1－(3，5－二溴－1H－[1，2，4]－三唑－1－基)丁－2－醇的方法以及用它制備伏立康唑的方法。
文檔編號(hào)C07D249/10GK1810806SQ20051003826
公開日2006年8月2日 申請日期2005年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月28日
發(fā)明者岑均達(dá) 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司